血液透析的抗凝方法

血液透析的抗凝方法甲磺酸萘莫司他主要副作用高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险如何合理选择抗凝剂？合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常选择LMWH作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和/或骨代谢的异常合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，选择甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物合理选择抗凝药物临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。

如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题血液透析时肝素的应用肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量初始量20～30mg（2500～3750IU）维持剂量5～10mg（625～1250IU）/小时该剂量合理吗肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。

Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。

PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。

PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004结论对于60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量24～34mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。

Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素有效剂量的研究15例维持性血液透析患者，每周三次血液透析。

周一或周二进行研究。

分组大剂量组（50mg）：首剂45IU/kg（25mg），追加16IU/kg（8mg）小剂量组（35mg）：首剂35IU/kg（20mg），追击10U/kg（5mg）小剂量+普通肝素预冲组：小剂量组基础上，4%普通肝素管路和滤器预灌注20分钟，500ml生理盐水冲洗在透析结束前1h，停止追加肝素透析前、透析2小时动脉端和静脉端、透析后采血，Sonoclot凝血仪即时检测05101520253035透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内血液凝结率大剂量组小剂量组小剂量+预冲组050100150200250300350400450透析前体内透析2h体内透析2h滤器透析后体内ACT（秒）不同方式肝素对血块凝结率和ACT 的影响大剂量的肝素抗凝效果充分，但透析过程中和透析结束后均有出血风险；小剂量肝素也具有充分抗凝，透析过程中有出血风险，但透析结束后无出血而风险；肝素预冲无影响普通肝素合理剂量一般而言，普通肝素首剂35IU/kg（20mg），追击10U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。

该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。

肝素作为抗凝剂的问题由于普通肝素可增强抗凝血酶Ⅲ对凝血酶的直接抑制作用，明显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。

因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在，先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险低分子肝素有效剂量？法安明7.5~10IU/kg/hr（60kg患者透析4小时法安明总量1800~2400IU）使用时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004小结仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题凝血、纤溶的生理过程↓ⅫⅪⅩⅨⅦaⅫaⅪaⅨa+ⅤaⅩa+Ⅷa↓↓↓凝血酶原炎性细胞浸润组织损伤胶原、激肽TF←+TFPI （-）↓凝血酶PF1+2PCAPCPSⅤa,Ⅷa（-）TMTATATIII纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白XI IIXIIIa↓FPAPAI-1tPA、uPA（-）↓纤溶酶原纤溶酶?2PIPICFDPD-dimer 凝血、纤溶的分子指标凝血系统纤溶系统启动因子：TF、Ⅶa、Ⅻa 启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI 启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT 纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA 纤溶酶活性：FDPD-dimer D-dimer凝血抑制因子：ATⅢ、PC 纤溶抑制因子：?2PIPS内皮细胞损伤TM、vW因子目前临床上广泛使用的APTT、PT 反映的是否具有出血倾向血小板功能检测全血血小板计数血小板释放功能β2血小板球蛋白(β2TG)血小板4因子(PF4)血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量——最客观、直接、特异血小板功能检测血小板集聚功能诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映体内凝血状态静脉针管端反映体外循环凝血状态选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D -dimer血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。

血液透析前需要检测的指标血小板数量，有条件应检测血小板功能→了解血小板功能血浆抗凝血酶Ⅲ活性→决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量→了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度→决定是选择肝素，还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A→精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题选择抗凝方案前需要考虑的问题出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓选择抗凝方案前需要考虑的问题凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜常用血液透析的抗凝技术无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析）主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。

无肝素透析安全吗无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟60分钟90分钟P ICTATPF4APTT无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。

Kaizu,etal.NipponRinsho2004无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。

Romao,etal.NDT1997Ambuhl,etal.NDT2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险血液透析常用的抗凝药物增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等肝素普通肝素（heparin）为分子量5000～20000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。

肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强AT Ⅲ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成。

因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。

普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶Ⅲ的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。

肝素药理作用特点肝素药理作用的研究进展抗凝、抗栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢肝素药理作用特点肝素的副作用出血倾向肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险肝素药理作用特点肝素诱发的血小板减少症（HIT）因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象肝素PF4抗原抗肝素-PF4抗体（HIT）复合物血小板FcγRIIa血小板活化血栓形成++应用肝素治疗的患者1%~5%在心脏外科HIT抗体阳性率20%~50%，但HIT发病小于2%普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0 %~1.2%（在日本约4%）HIT的流行病学Lindhoff-last,etal.BrJHaematol2002BoonDM,etal.ThrombHaematol1996肝素药理作用特点应用肝素治疗后5~10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素5~7日后，血小板数可恢复至正常H IT的诊断肝素药理作用特点停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。