毒理基因组学
毒理
49.物质蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，可用化学分析方法在体内检测出物质的原型或其代谢产物。
50.功能蓄积：机体反复多毒性作用，是机体多次接触化学毒物引起损失效应累积的结果。与物质蓄积难以严格区分。
51.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒性动力学等。
52.畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，可分严重畸形和轻微畸形，前者对外观，生理功能和寿命有明显影响，后者则只有轻微影响或没有影响。
53.致畸作用：环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常的作用，有化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。
9..危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。
10.致畸带：从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
11.母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒性对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性实验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。
11.化学致癌物的分类：组1：对人类是致癌物。组2：对人类是很可能或可能致癌物（组2A：对人类很可能是致癌物指对人类致癌性证据有限多试验动物是爱心证据充分。组2B对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。）组3：现有的证据不能对类致癌性进行分类。组4：人类可能非致癌物。
药物代谢和毒性评价的基因组学方法
药物代谢和毒性评价的基因组学方法药物代谢和毒性评价是新药研发领域中十分重要的环节，其在保证药品安全性方面发挥着不可替代的作用。
然而，传统的药物代谢和毒性评价方法对于药物的作用机制缺乏深入的了解，因此过去往往需要进行大量的试错性的实验。
为了更加高效地进行药物研发和毒性评价，近年来，基因组学方法逐渐成为了药物代谢和毒性评价领域中的热点研究方向。
一、基因组学方法的发展基因组学是近年来兴起的一个新兴研究领域，其旨在研究个体基因组的结构、组成、调节及变异等方面。
与传统的基因研究不同，基因组学的研究对象不再是单个基因，而是对整个基因组进行研究。
随着技术的不断发展，基因组学逐渐成为生命科学领域中的一个重要研究方向，其在疾病诊断、治疗、药物代谢和毒性评价等多个领域都有广泛的应用。
二、药物代谢基因组学方法的研究药物代谢是药物在体内的转化和排泄过程，其能够影响药物的药代动力学参数，从而影响药物在体内的疗效和毒性。
药物代谢基因组学方法是一种应用基因组学技术来研究药物代谢和药物反应性的新型方法。
这种方法通过分析参与药物代谢的基因型表达、遗传多态性、酶活性等信息，探索不同个体之间的药物代谢差异，并评估其对药物治疗和毒性的影响。
目前，药物代谢基因组学方法主要包括基因组数据挖掘、单一核苷酸多态性(SNP)分析、基因表达谱分析以及蛋白质组学等方法。
其中，基因组数据挖掘是一种通过分析大量生物信息数据获取新的生物学知识的方法，在药物代谢基因组学中被广泛应用。
SNP分析则主要用于分析基因型间的差异，揭示不同个体之间的基因表达和酶活性差异，从而评估潜在的药物代谢风险。
基因表达谱分析则在药物代谢领域中也有着广泛的应用，其通过分析基因表达谱的差异，探讨不同基因在药物代谢中的作用。
蛋白质组学则用于分析不同蛋白质的表达差异及其在药物代谢中发挥的作用。
三、药物毒性评价基因组学方法的研究药物毒性评价是评估新药是否具备可靠的药效性和安全性的必要步骤。
毒理基因组学与系统毒理学
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（二）基因表达序列分析技术
(serialanalysisofgeneexpression ,SAGE
• 来自cDNA3’特定位置的一段9-11bp长的序列能 够区别基因组中95%的基因。这段基因特异的序 列被称为标签（SAGE tag)
• 目的：获得基因在特定组织中的表达及基因表达 丰度
• 进行鉴定双向凝胶电泳和质谱技术是目前 蛋白质组学研究的核心技术
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三、代谢组学技术平台
• （一）磁共振 • （二）色谱-质谱联用技术
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四、生物信息学 (bioinformatics)
National Center for toxicogenomics， NCT 的主要任务
• 促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的 应用；
• 促进人类环境暴露和疾病易感性关系的 研究；
• 确定暴露和毒效应的生物标志； • 推进暴露与生物学反应关系的计算和处
理方法； • 建立毒理基因组学的公用数据库。
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第二节 毒理基因组学研究的技术平台
• 高通量筛选系统 计算机数据处理
获取大规模生物学数据， 对大量信息进行
包括基因组、转录组、 及时而合理的处理
蛋白质组和代谢组
基因表达数据
表达数据
经典毒理学试验资料
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一、基因组学与转录组学技术平台
（一）差异显示反转录PCR技术（DDRT-PCR）
• 缺点
成本较高 需要特殊的信号检测分析系统，玻片 上的微阵列不能重复使用
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（四）RNA干涉（RNA interference, RNAi)技术
毒理基因组学
毒理基因组学随着现代科技的发展和深入，人们对基因学的研究也在不断深入和扩大。
其中，毒理基因组学是人们研究基因和人体毒理学相结合的一门新的科学。
在本文中，将会从以下几个方面来探讨什么是毒理基因组学，以及它的意义。
一、什么是毒理基因组学毒理基因组学是通过使用先进的分子技术工具，对基因组数据的分析，以了解基因对毒性的贡献及其机制的科学。
研究人员利用高通量技术系统，如芯片等，探究生物体的基因表达和基因多态性，分析基因活动以及它们如何影响生物体的毒性反应。
这种研究方法可用于测试药物和环境毒理性，以及检测潜在的毒性物质。
二、毒理基因组学的作用和意义1.提高药物的安全性毒理基因组学能在早期阶段评估药物的毒理性，帮助寻找并预测与药物相关的不良反应。
这种方法可以从基因级别上识别新的不良反应。
2.发现环境污染毒理基因组学还可以检测与环境有关的污染物，这对于水、土壤和空气的性质改变等问题具有重要意义。
这种方法可以揭示对人类健康和生态健康产生潜在影响的环境因素。
3.开发与毒理学相关的治疗方法毒理基因组学可以帮助研究人员了解生物体对毒性物质的反应机制，从而发展出新的治疗和预防方法，以应对毒性物质对人体和环境的影响。
4.促进精准医疗毒理基因组学可以根据个体的基因信息获取药物及其剂量的有效性和安全性。
这种方法可以为精准医疗做出贡献。
三、毒理基因组学在实践中的应用毒理基因组学已广泛应用于药物安全性、环境介质污染、基因治疗、食品安全和化学品安全等领域。
其中，药物安全性和环境污染领域是毒理基因组学应用最广泛的应用领域。
通过应用毒理基因组学，研究人员可以了解药物和化学物质对个体产生的影响、寻找新的药物和治疗策略以及制定新的化学品和环境污染监测标准。
综上所述，毒理基因组学是一门新生的科学，它在发现人体机制、识别潜在危险物质和保护生态健康方面发挥着越来越重要的作用。
随着技术的不断发展，毒理基因组学将对人类和环境健康保护做出更大的贡献。
毒理蛋白质组学
毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是毒理学领域中的一个新兴分支，主要研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，进而揭示毒性作用的分子机制。
本文将介绍毒理蛋白质组学的主要研究内容和方法，并探讨其在毒理学研究中的应用前景。
1.毒理基因组学毒理基因组学是研究外源性物质对生物体基因表达谱的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
基因表达谱的研究主要采用反转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基因芯片等技术。
2.毒理转录组学毒理转录组学是研究外源性物质对生物体转录本的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
转录本是指基因表达过程中生成的RNA序列。
目前，该领域的研究主要采用高通量测序技术，如RNA-seq等。
3.毒理蛋白质组学毒理蛋白质组学是研究外源性物质对生物体蛋白质表达模式的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
蛋白质组学的研究主要采用双向凝胶电泳（2-DE）、质谱（MS）等技术。
4.毒理代谢组学毒理代谢组学是研究外源性物质对生物体代谢过程的影响，从而揭示毒性作用的分子机制。
代谢组学的研究主要采用核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术。
5.毒理生物信息学毒理生物信息学是利用计算机科学和信息学的方法，对毒理学数据进行分析、整合和预测，从而揭示毒性作用的分子机制。
该领域的研究主要包括数据挖掘、模型建立和预测等。
6.毒理细胞生物学毒理细胞生物学是研究外源性物质对生物体细胞结构和功能的影响，从而揭示毒性作用的细胞学基础。
该领域的研究主要包括细胞培养、细胞凋亡、细胞信号转导等方面的研究。
7.毒理药理学毒理药理学是研究药物对生物体的药理作用和毒性作用，从而为新药研发提供理论依据。
该领域的研究主要包括药物动力学、药物效应动力学、药物安全性评价等方面的研究。
总之，毒理蛋白质组学在毒理学研究中具有重要的作用，能够从多个层面揭示毒性作用的分子机制，为新药研发提供更为深入的理论依据。
毒理学的基本原理和环境医学
毒理学是研究化学物质对生物体毒性作用的科学 毒理学包括毒性试验、剂量-反应关系、毒性机制等方面的研究 毒理学在环境保护、食品安全、药物安全等领域具有重要意义 毒理学研究方法包括体外实验、动物实验和人体实验等
毒物分类：根据毒物的化学结构和性质，分为有机毒物、无机毒物、生物毒物等。
毒性分级：根据毒物的毒性大小，分为剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒等。 毒性作用机制：毒物通过不同的作用机制，如抑制酶活性、干扰细胞代谢、破坏细胞结构等， 对人体产生毒性作用。 毒性检测方法：通过动物实验、细胞培养、分子生物学等技术，对毒物的毒性进行检测和评价。
毒物进入人体后，通过血液循环到 达各个器官和组织
动物实验：通过动物实验 来研究毒物的毒性和物对细胞的影响
和作用机制
生物化学分析：通过生物 化学分析来研究毒物的代
谢和毒性机制
毒理基因组学：通过毒理 基因组学来研究毒物对基 因表达的影响和作用机制
流行病学研究方法：通过调查和分析人群的健康状况和疾病分布，了解环境 因素对健康的影响。
毒性作用机制：生物转化、生物累 积、生物放大等
环境医学是研究环境因素对人体健康影响的科学 环境因素包括物理、化学、生物、社会和心理因素 环境医学研究环境因素对人体健康的影响机制、预防和控制措施 环境医学与毒理学、公共卫生学、生态学等学科密切相关
空气污染物： 包括颗粒物、 气体和生物污
染物
水污染物：包 括重金属、有 机物和微生物
毒理学可以帮助我们了解环境污染 物的毒性机制，从而制定相应的预 防和控制措施。
毒理学在环境医学中的应用主要体 现在研究环境污染物对人体健康的 影响，如空气污染、水污染、土壤 污染等。
毒理学在环境医学中的应用还可以 帮助我们评估环境污染对生态系统 的影响，从而制定相应的环境保护 政策。
毒理学,名词解释,简答题
1、化学致癌三个阶段特点：引发阶段：不可逆；所引发的“干细胞”在形态学上无法识别；需要通过细胞分裂“固定突变”；剂量-反应关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的最大反应；存在自发启动的引发作用(内源性)；对外源性化学物质和其他化学因素敏感；引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。
促长阶段：可逆(基因表达、细胞水平)；促长剂的有效性仅出现在引发作用之后；促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在；内源性促长剂可起“自发”促长作用；剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应；对饮食和激素等因素敏感；以能否有效的扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度。
进展阶段：不可逆；核型不稳性性导致细胞基因组结构的形态学改变；有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变；进展的早期阶段，已改变的细胞对环境因素敏感；可见良性和/或恶性肿瘤；促进展剂可使已促长的细胞进入该阶段；可以发生自发的进展作用。
2、影响外源化学物质活性化学物因素：化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
非交互作用：相加作用、独立作用；交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用3、影响外源化学物毒性因素：化学物因素：化学结构，理化性质，不纯物和外源化学物的稳定性机体因素：物种个体遗传学差异，宿主其它因素对于毒作用敏感影响环境因素：气象条件，季节和昼夜节律动物笼养方式，外源化合物的接触特征和赋形剂化合物联合作用：4、影响外源化学物生物转化的因素化学因素：化学结构影响:取代基不同毒性不同，异构体和立体构型的影响，同系物的碳原子数和结构的影响，理化性质：脂水分配系数，分子量大小，挥发性，气态物质血气非配系数比重，电离度和荷电性、不纯物和外源化学物的稳定性二是机体因素5、安全性评价的四个阶段的试验项目：第一阶段：包括急性毒性试验和局部毒性试验。
分子遗传学和毒理学的研究
分子遗传学和毒理学的研究近年来，分子遗传学和毒理学的研究越来越受到人们的关注。
它们是两个相关但又不同的学科，分别从基因和环境影响两个方面来研究生物体的发育、繁殖和健康。
本文旨在探讨这两个学科的研究内容和意义。
一、分子遗传学的研究分子遗传学是研究基因结构、功能以及遗传信息传递机制的学科。
它主要研究基因的组织、表达和调控，包括基因突变和基因治疗等方面。
最近几年，人类基因组计划的实施使分子遗传学得到了很大的发展。
1、基因组学基因组学是研究生物个体的全部基因组结构和功能的学科。
人类基因组计划是基因组学领域中最大的研究计划之一，旨在解析人类基因组的组成和功能，揭示基因和人体健康疾病之间的联系。
该计划的启动标志着基因组学技术已经从传统的酶切位点映射逐渐向全基因组的法则过渡，从而为基于基因组的研究提供了数据和技术支持。
2、遗传变异与疾病基因在碳水化合物代谢、脂质代谢、蛋白质代谢、信号传导、细胞凋亡、免疫调节和药物代谢等生物过程中发挥重要作用。
基因的变异会导致基因或蛋白质表达量的改变或功能的改变，从而影响细胞、组织和器官的正常功能以及机体的代谢过程。
这些遗传变异还会导致许多遗传性疾病的发生，如骨骼肌萎缩侧索硬化症、遗传性失聪、蒙池氏综合征等。
3、基因编辑技术基因编辑技术是研究人工干预基因结构和功能的一项技术，可以通过敲除、插入或修复基因序列来实现特定基因的表达或功能的改变。
通过基因编辑技术，科学家可以研究基因和疾病之间的联系，探索治疗遗传性疾病的新途径。
二、毒理学的研究毒理学是研究环境物质对人体和动物身体功能、代谢、结构和发育等方面的影响，并评估环境物质引起的有害反应、中毒和病理效应的学科。
它可以通过实验室研究、流行病学调查和临床研究等方法来评估环境污染物的危害性和安全性。
1、环境污染物环境污染物是指自然环境或人工活动中释放的化学物质、放射性物质、微生物等物质，这些物质对人类健康和生态环境造成影响。
环境污染物的种类非常多，如有机污染物、无机污染物、放射性污染物等。
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毒理基因组学与
1 概述 2 毒理基因组学研究的技术平台 3 毒理基因组学研究内容及其应用 4 从毒理基因组学到系统毒理学
2
第一节 概 述
毒理基因组学（toxicogenomics） 研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的 交互作用及其方式的一门新兴学科。 基因组： 一套染色体中的完整DNA序列。体细胞含两套染 色体，其中一套DNA序列就是一个基因组。包括 基因和非编码DNA。 环境有害因素： 化学、物理、生物 毒物基因组学
1999年11月10日，1%计划被列入中国国家项目， 由北京华大基因研究中心负责，国家基因组南方 中心、北方中心共同参与，承担1％测序工作。
3号染色体短臂上一个约30Mb区域
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6国人类基因组中心研究比例
❖ 美国：WASH＆MIT等7家研究中心，54％ ❖ 英国：SANGER一家研究中心，33％ ❖ 日本：RIKEN等两家研究中心，7％ ❖ 法国：GENOSCOPE研究中心，2.8％ ❖ 德国：IMB等3家研究中心，2.2％ ❖ 中国：北京华大研究中心、国家南北方基
因研究中心等三家，1％。
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二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成
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个人基因图谱
Watson 在人 类历 史 上第一个拥有个人 基因图谱。
1953年,英国克里克 1962年诺贝尔奖 HGP 发 起 人 及 首 席 负 责人
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炎黄一号 2007年，全球20亿黄种人的第一个个人基因序列 图，首个完整的中国人基因组图谱。
生命密码： 个性、欲望、
疾病、精神状况。 遗传缺陷将影响 就业、交友、婚 姻等诸多方面。
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I like your genes
Genetic and educational assortative mating among US adults. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 May 19
Smaller than the strength of educational assortative mating in the same sample
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HGP意义 1、带动一场医学革命
•用基因图谱看病 •基因检测预防隐患
•基因药物治病 •基因治疗疾病
2、操纵生命 •优生优育 •延长寿命 •选择最佳生活环境
制的图谱。是转录序列、调节序列和 功能未知序列的综合。
遗传图谱：确定基因在染色体上的排列，标明基 因之间相对位置。
物理图谱：构成基因组的全部基因的排列和间距 的信息
转录图谱：基因精确位置和功能，不同时间不同
基因表达，不同组织基因表达，正
常与非正常情况下基因表达
7
1999年6月26日，中科院遗传所人类基因组中心 向美国HGP递交加入申请，成为继美、英、日、 德、法后第六个加入该组织的国家。
People also are more likely to pick mates who have similar DNA.
13
Examined the genomes of 825 non-Hispanic white American couples, specifically 1.7 million single-nucleotide polymorphisms.
4
HGP与曼哈顿原子弹计划、阿波罗计划并称为三 大科学计划。
阿波罗登月计划 人类基因组计划 曼哈顿原子计划
5
HGP目的
解码生命，了解生命 的起源、生命体生长 发育的规律，认识种 属之间和个体之间存 在差异的起因，认识 疾病产生的机制，以 及长寿与衰老等生命 现象，为疾病的诊治 提供科学依据。
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HGP任务 序列图谱：以某一染色体上所含全部碱基顺序绘
Found that there were fewer differences in the DNA between married people than between two randomly selected individuals.
Whether people also choose genetically similar friends?
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细菌讨厌噬菌体，却在基因 组里留下各种噬菌体的序列 信息
3、进行精确的个体鉴定
•基因身份证
•生物考古
4、巨大商机 •生物制药
•器官培植
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基因治疗疾病
单基因遗传病： 霍金 渐冻人 林肯 马凡综合征 维多利亚 血友病 梵高 遗传代谢病
基因编辑
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改造生命的“魔剪”：CRISPR 成 簇 规 律 间 隔 短 回 文 重 复 序 列 ： Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
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人类基因组计划（human genome project） 美国1985年提出，1990年正式启动。美、英、法、 德 、 日 、 中 共 同 参 与 了 这 一 价 值 达 30 亿 美 元 的 HGP。 旨在测定人类染色体所包含的30多亿个碱基对的 序列，发现所有人类基因，并明确其在染色体上 的位置，破译人类全部遗传信息。
浅蓝色线段：串联重复的DNA序列 深蓝色线段：千变万化的非重复序列
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1980s末，日本科学家
20世纪末，大规模基因组测序技术，生物信息学 2000年，西班牙科学家，20多种细菌和古细菌 都带有结构组成相当类似的CRISPR序列
？CRISPR序列应该是有生物学功能的 2005年，搜集了60多种细菌4500段CRISPR序列， 88段在不同物种重复出现，其中47个序列和噬 菌体基因组序列高度一致！
Individuals are more genetically similar to their spouses than they are to randomly selected individuals from the same population.
Similar characteristics, including religion, age, race, income, body type and education.