发现毒理学的研究进展
环境毒理学的研究新进展
环境毒理学的研究新进展随着社会经济的不断发展，人们越来越关注环境污染对健康的影响。
环境毒理学作为一门研究环境污染对生物个体、群体及生态系统的综合影响的学科，对于保护人类健康和生态环境发挥着重要的作用。
在环境保护领域，近年来环境毒理学的研究取得了很多新进展。
1.环境毒性检测技术的改进环境污染物种类繁多，检测方法的优化和改进是环境毒理学研究的重要方向之一。
传统的环境毒性检测方法往往耗时、费力、费用高，具有一定的局限性。
近年来，随着分子生物学、基因组学等技术的不断进步，现代环境毒性检测技术越来越多地应用到环境毒理学研究中。
例如，通过基因芯片技术和实时荧光定量PCR技术等对特定毒物的进行定量测定和全面检测，大大提高了环境毒性检测的准确性和效率。
2.环境污染与代谢疾病关系的探究近年来，环境污染与代谢疾病之间的关系引起了学者们的极大兴趣。
环境污染中包含了很多致病物质，例如重金属、农药等，这些物质与许多人类疾病如2型糖尿病、心血管疾病等存在着密切的联系。
研究发现环境污染物对身体的影响不仅是直接的生物毒性作用，还会影响人体内部的代谢过程，从而导致代谢疾病的产生。
在环境毒理学研究中，热得卡斯特症等代谢疾病已成为重要的研究方向。
3.环境污染对生物多样性的影响环境污染对生态环境的影响，会导致生物多样性的遭受破坏。
环境毒理学研究发现，一些环境污染物对于野生动物和植物的生长繁衍及生态平衡等问题会产生很大的影响。
例如，垃圾废品的、工业废气排放对于大自然的影响已经很严重，并且一个生态系统中存在一些生物物种是必不可少的，而一旦某些生物种的数量减少或消失，生态系统的平衡就会被打乱。
4.低剂量环境污染对健康影响的研究目前环境毒理学对于“剂量效应”尚处在初级阶段的研究中。
环境污染对人们健康的影响一般被认为是剂量相关的，并且传统毒理学研究的方法也是针对一定浓度的污染物的。
但实际上环境污染物很难界定其边界，而且绝大多数情况下，人们应该受到的实际接触量很小，这使得复杂的低剂量污染如何对人体健康产生影响尚未得到充分探究，这也是一个有待发展的研究方向。
纳米材料的毒理学研究进展及其应用前景分析
纳米材料的毒理学研究进展及其应用前景分析纳米材料是指其中至少一种尺寸小于100纳米的固体物质，这些小尺寸特性使得纳米材料在许多领域有着独特的应用和潜在的应用前景，如医学、能源、环境、电子等。
但纳米材料也存在着潜在的毒性，这些毒性在前期的研究中就已经被证实。
因此，进行纳米材料毒理学研究是非常必要的。
本文将介绍纳米材料毒理学研究的进展及其应用前景分析。
一、纳米材料毒理学研究进展1.毒性机制研究表明，纳米材料的毒性机制主要包括：（1）氧化应激；（2）炎症反应；（3）细胞死亡；（4）肝脏、肾脏等重要器官的损伤。
2.研究对象在纳米材料的毒理学研究中，常用的研究对象包括：（1）小鼠和大鼠；（2）猴子；（3）人类细胞系；（4）鱼类和其他无脊椎动物等。
其中，小鼠和大鼠是最常用的实验动物。
3.评价方法为了评价纳米材料的毒性，目前主要采用以下几种方法：（1）细胞生存能力测定；（2）动物生存率和体重变化；（3）荧光显微镜观察；（4）电镜观察；（5）生化指标测定等。
4.毒性分析研究表明，纳米材料的毒性与其形态、大小和表面化学性质等因素有关，其中纳米材料的大小是最关键的因素。
同时，纳米材料对于不同种类的细胞和动物也存在特异性毒性。
二、纳米材料的应用前景1.医学领域纳米材料在医学领域的应用前景非常广泛，例如：（1）纳米材料在生物成像方面的应用：包括磁共振成像、X射线成像、CT等；（2）纳米材料在治疗方面的应用：包括药物输送、光动力疗法、热疗法等。
2.环境领域纳米材料在环境领域的应用前景也非常广泛，例如：（1）纳米材料在水处理方面的应用：包括吸附、光催化等；（2）纳米材料在空气治理方面的应用：包括过滤、氧化等。
3.电子领域随着电子领域的发展，纳米材料在该领域也有着巨大的应用前景，例如：（1）纳米材料在电池和太阳能电池方面的应用；（2）纳米材料在储存和传输信息方面的应用等。
三、结论纳米材料作为一种具有广泛应用潜力的新兴材料，其毒理学研究非常必要。
环境生态毒理学研究进展与未来发展方向
环境生态毒理学研究进展与未来发展方向近年来，环境污染问题越来越受到人们的关注，特别是在生态毒理学领域，越来越多的研究表明，环境污染与人类健康息息相关。
本文将介绍环境生态毒理学的研究进展及未来的发展方向。
一、环境生态毒理学的定义及研究内容环境生态毒理学是一门集生态学、毒理学和环境科学于一体的跨学科领域，主要研究污染物以及其他环境因素对生态系统和生物的毒性效应，并探究其发生机理和影响因素。
环境生态毒理学的研究内容包括以下几个方面：1. 毒性评价：对污染物的毒性进行评价，包括急性和慢性毒性、致癌和致突变性等。
2. 毒性机理：探究污染物产生毒性的机理，包括基因毒性、免疫系统毒性、内分泌系统毒性等。
3. 生态效应：研究污染物对生态系统的影响，包括种群的生长、生物圈的功能、生态系统稳定性等。
二、环境生态毒理学的研究进展环境生态毒理学近几年来取得了不少进展，以下是其中几个方面：1. 污染物的规律性研究：研究人们采取的治理措施对于环境的影响。
有些措施在治理一方面取得基础性成果的同时，可能对另一个方面造成负面影响。
这时候，环境生态毒理学就要迅速介入，进一步科学研究，找到更加符合当时实际情况的处理方法。
2. 毒性机理的深入研究：环境污染物的产生和散发有多种渠道和途径，包括地下水入侵、大雾降临时吸附于树叶上的污染物带蒸发到空气中、通过集成整流、水化反应等方式在人体内的代谢中加速分解。
针对这些情况，环境生态毒理学开展研究的方向就需要做到深入。
3. 生态效应的评估和预测：生态系统的效应不仅仅对人体有害，更对环境自身产生的影响。
因此，目前环境生态毒理学前沿性的研究方向也包括对未来生态系统的评估和预测。
三、未来环境生态毒理学的发展方向未来环境生态毒理学的发展方向可以从以下几个方面来考虑：1. 研究生物降解物：生物降解物是一种环保材料，可以降解污染物，对环境具有很大的改善作用，因此在未来环境生态毒理学的研究中会越来越多地涉及这一方面的研究。
毒理学研究进展汇报
毒理学研究进展汇报毒理学作为一门研究外源性化学物质对生物体产生有害作用的科学，在保障人类健康、保护环境以及推动医学和生物学发展等方面发挥着至关重要的作用。
近年来，随着科学技术的不断进步，毒理学研究取得了许多令人瞩目的进展。
一、研究方法的创新传统的毒理学研究方法主要依赖于动物实验，但随着技术的发展，新的研究方法不断涌现。
体外细胞培养技术的改进，使得研究人员能够更高效地模拟体内环境，研究化学物质对细胞的毒性作用。
例如，利用三维细胞培养模型，可以更好地反映细胞在组织中的真实状态，提高了毒性评估的准确性。
此外，组学技术（如基因组学、蛋白质组学和代谢组学）的应用为毒理学研究带来了全新的视角。
通过对生物体在接触毒物后的基因表达、蛋白质变化和代谢产物的综合分析，能够更全面地了解毒物的作用机制和毒性效应。
计算毒理学的发展也不容忽视。
基于大数据和机器学习算法，建立毒性预测模型，能够在实验之前对化学物质的潜在毒性进行初步评估，大大减少了实验的盲目性和成本。
二、在环境毒理学领域的进展环境中的污染物对生态系统和人类健康构成了严重威胁，因此环境毒理学的研究备受关注。
在大气污染方面，研究人员深入探讨了细颗粒物（PM25）和各种有害气体（如二氧化硫、氮氧化物等）的毒性机制。
发现 PM25 不仅能够引起呼吸系统疾病，还可能通过炎症反应、氧化应激等途径影响心血管系统和免疫系统的功能。
对于水污染，新型污染物（如药物残留、内分泌干扰物等）的毒性研究成为热点。
研究表明，这些污染物即使在低浓度下也可能对水生生物和人类健康产生长期的潜在影响。
土壤污染中的重金属和有机污染物的联合毒性作用机制也逐渐被揭示。
了解这些污染物在土壤中的迁移转化规律以及对生态系统的综合影响，对于制定有效的土壤修复策略具有重要意义。
三、在药物毒理学方面的突破药物研发过程中，毒理学研究是确保药物安全性的关键环节。
对于新开发的药物，毒理学研究更加注重早期的毒性筛选和风险评估。
环境毒理学的研究进展与热点
环境毒理学的研究进展与热点
环境毒理学是研究环境因素及接触物对生物体的潜在毒性的科学领域。
近年来，随着环境污染问题的加剧和环境品质的恶化，环境毒理学更加受到重视，对我们研究和防护环境及人类健康非常重要。
最近几年，环境毒理学研究取得几项进展，有几个研究热点。
首先，现代环境毒理学受到混合污染的更多重视，混合污染分为二型污染、点源污染和非点源污染。
虽然二型污染已得到充分认识，但对于点源污染和非点源污染的影响研究仍偏弱，这两个研究热点非常值得关注。
其次，重金属污染一直是环境毒理学领域研究的重点。
近年来，研究重点从单素重金属污染领域转向铜铁元素的耦合污染，以及重金属对药物代谢和肝脏毒性的双重影响，以及重金属的环境毒性等新问题。
此外，抗药性菌污染也成为环境毒理学研究的重点。
研究发现，抗药性菌可以随着食物、水和空气流动。
但是，其来源和发展趋势仍然不清楚，未来应继续关注，以确定抗药性菌对环境和人类健康的潜在影响。
最后，微塑料污染也成为环境毒理学的一个研究重点，微塑料分为纳米塑料、超微塑料和小型塑料，可以进入生物体内、干扰生物代谢和影响致病机制，对人体健康有害。
因此，未来应研究微塑料污染的积累、挥发、迁移规律，以确定微塑料对生物的潜在危害。
综上，近年来，环境毒理学研究取得了许多进展，有一些研究热点，如混合污染、重金属污染、抗药性菌污染、微塑料污染等。
这些重点研究可以帮助我们更好地理解环境因素和污染物对生物体的影响，为控制环境污染和保护生态环境提供理论支持。
生物学意义下毒理学研究的新进展
生物学意义下毒理学研究的新进展毒理学，是研究毒物对生物体的危害及其机制的学科。
它是综合性学科，涉及化学、生物学、医学等多个领域。
在毒理学研究中，人们不仅需要了解毒物的组成和特性，还需要深入研究毒物对生物体的危害机理、毒性表现、途径等方面的内容。
过去，人们主要依靠动物实验进行毒理学研究，如今，随着现代技术的进步，毒理学研究也迎来了新的发展。
一、基因组学在毒理学研究中的应用在人类基因组计划启动之后，高通量测序技术的快速发展，为毒理学研究提供了新的手段和工具，比如可以通过基因芯片来研究毒物与基因表达的关系。
比如，美国国家环境健康科学研究所的研究人员通过使用小鼠基因芯片，分析了多氯联苯(PBBs)、3,3',4,4',5-五氯二苯醚(PCB 126)、苯并[a]芘(BaP)、苯并[a]芘-7,8-二酚(BaP-7,8-DH)等苯并[a]芘衍生物对小鼠肝脏基因表达的影响，发现这些化学物质可以导致细胞凋亡、细胞周期阻滞等变化。
二、毒理学研究进入高通量时代高通量技术的发展，加速了毒理学研究的发展。
比如利用“细胞芯片”技术，可以对毒物和药物的毒性进行快速高效的评估。
这种方法的优点是大幅度减少动物实验的数量，同时对大量样品进行快速检测。
比如，荷兰莱顿大学的研究人员通过使用细胞芯片，对多种有毒或可能有毒的化学物质的毒性进行了评估，发现大部分化合物都会对人类细胞产生不同程度的影响。
三、毒理学研究与人类健康的关系毒理学研究对保护人类健康和环境具有重要意义。
一方面，它可以为制定环境安全和健康法规提供科学依据；另一方面，它可以为诊断和治疗毒物引起的疾病提供基础数据和技术支持。
比如研究巨噬细胞的作用对毒物诱导的肝脏细胞死亡产生的后续影响，可以为毒性肝病的预防和治疗提供新的思路和方向。
四、人工智能在毒理学研究中的应用随着计算机技术的飞速发展，人工智能在毒理学研究中也越来越受到重视。
比如，研究人员可以通过模拟分子的三维结构、互作方式等来预测化学物质的毒性。
2024年食品毒理学总结
2024年食品毒理学总结2024年，随着科技的迅速发展和人们生活水平的提高，食品毒理学领域也取得了显著的进展。
在这一年里，食品毒理学研究致力于保障人们食品安全，预防食品中的有害物质对人体健康的危害。
本文将对2024年食品毒理学的重要成果进行总结。
首先，2024年食品毒理学研究在食品检测技术方面取得了重要突破。
随着技术的进步，食品中的有害物质检测变得更加精确和快速。
利用先进的仪器设备和分析方法，可以轻松检测到微量的有害物质，如农药残留、重金属等。
这些检测技术的发展，使得食品安全监管部门能够更好地掌握食品中有害物质的情况，及时采取相应的措施，确保人们食品的安全。
其次，2024年食品毒理学研究在食品添加剂的毒理学评估和安全使用方面也取得了重要进展。
食品添加剂广泛应用于食品加工中，但对人体健康的影响一直备受关注。
在过去的几年里，食品毒理学研究致力于对食品添加剂的毒性评估和安全使用进行研究。
2024年，国际组织和各国食品安全监管部门共同制定了一系列更加严格的食品添加剂使用标准和安全评估流程。
这些标准和流程不仅在食品生产中起到了指导作用，也增加了人们对食品安全的信心。
此外，对食品中潜在致癌物质和致畸物质的研究也是2024年食品毒理学的重要课题。
随着人们对健康的重视程度的提高，对食品中的潜在致癌物质和致畸物质产生了更大的关注。
许多研究致力于筛查并评估食品中这些有害物质的存在与危害程度。
通过对这些物质的深入研究，食品安全监管部门可以更加准确地制定相应的政策和标准，确保人们的食品安全。
另外，2024年食品毒理学也着重研究了食品中微塑料的毒性及其对人体健康的潜在危害。
近年来，随着塑料污染问题的凸显，人们越来越关注食品中微塑料对健康的影响。
2024年，食品毒理学研究加强了对食品中微塑料的监测和评估工作，并进行了相关的健康风险评估。
研究结果表明，长期摄入食品中的微塑料可能对人体健康产生潜在的危害。
这一重大发现引起了国际社会的广泛关注，并促使各国采取行动减少塑料污染和保障食品安全。
生态毒理学研究的新进展
生态毒理学研究的新进展生态毒理学是环境科学中的一个重要领域，主要研究环境污染对生态系统及生物体的影响，包括污染物的生物毒性、生物累积、生物转化和突变等内容。
自20世纪以来，随着环境问题的加重，生态毒理学一直受到广泛的关注和研究。
近年来，随着科技水平的提高，生态毒理学研究获得了新的进展，受到了越来越多的关注和重视。
一、基于OMICS技术的生态毒理学研究OMICS技术是一种高通量、高灵敏度的综合分析技术，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等。
基于OMICS技术的生态毒理学研究可以全面、深入地了解污染物与生物体彼此之间的相互作用机制。
例如，通过基因组学研究发现，某些污染物会影响鱼类的性腺发育和生殖能力，蛋白质组学研究发现，某些污染物可以影响肝脏和肾脏的代谢过程。
OMICS技术的发展为生态毒理学研究提供了更加全面和深入的研究方法。
二、新型污染物的生态毒理学研究近年来，一些新型污染物，如纳米材料、微塑料、微银等，不断出现并加剧了环境的污染程度。
这些新型污染物对生态系统和生物体的毒性和行为影响尚未完全了解。
因此，对这些新型污染物的生态毒理学研究具有重要意义。
例如，某些研究表明，微塑料会对生物体的生长、繁殖和行为产生负面影响。
新型污染物的生态毒理学研究，将有助于防止和减缓其对环境和生态系统的不良影响。
三、环境因素对污染物毒性的影响环境因素在影响污染物毒性方面起着至关重要的作用，例如，气候条件、水质状况、生境和季节变化等。
相同的污染物，在不同的环境条件下，其毒性表现不同。
因此，研究环境因素对污染物毒性的影响，对预测和评估环境污染的不同情况及其对生态系统和生物体的影响具有重要意义。
例如，针对富集的污染物物种和形态进行研究，有助于更好地预测和评估生态系统中的化学和生物效应，以及对人类健康的潜在健康风险。
四、多重暴露对生态毒理学的影响生物体可能同时暴露于多种污染物，如化学物质、重金属、放射性物质等，这些暴露可能具有协同作用，从而产生更大的毒性作用。
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*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774)综 述发现毒理学的研究进展*王全军,吴纯启,廖明阳(军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850)[摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。
发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。
笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。
[关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选[中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04Progresses of discovery toxicology researchW ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang(Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too.[Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。
在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。
在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。
多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。
在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。
这些新技术的成功运用大大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。
传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。
而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。
笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。
1 定义、产生背景和产生的必要性伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将958以分子毒理学为主线,呈现出以下5种发展趋势: 由被动毒理学向主动毒理学转变。
由高剂量测试向低剂量测试转变。
由单一型动物模型向特征性模型转变。
由低通量测试向高通量测试转变。
由单一用途向多用途、多领域转变。
发现毒理学正是体现这5大趋势而应运而生的。
发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelop mental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,即对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,或者是有针对性地设计一些试验研究,解决某些重要化合物的特异性毒性问题,指导化合物合成,帮助选择先导化合物。
发现毒理学的基本要求是要快速、灵活,化合物样本量消耗少,并且根据实际情况不断地调整和完善研究。
特点是既包括按GLP原则进行的毒性试验评价,也包括不受GLP规范约束的毒性筛选和评价,特别是在产品研发早期。
为了提高新药早期毒性的科学预测性,20世纪90年代初西方各大制药公司将过去的临床前和临床安全性评价的药物毒理学早期研究模式转变为在新药发现阶段即对NCEs进行毒理学与药理学、药效学、药动学相结合的筛选和优化的发现毒理学研究模式,通过综合分析药效学、药代学及毒理学的各项指标,评价系列NCEs的研发前景,从中筛选出毒性小的选出候选新药进行后续研究。
其研究的思路是将药物毒理学研究贯穿于新药发现、临床前安全性评价、临床试验和上市后监督与跟踪的整个过程中[1~3]。
这就是发现毒理学研究的产生背景。
在药物开发的过程中,通过毒性筛选技术发现新化合物有明显的毒性作用时,则会终止做进一步的研发。
但这时,毒理学的主要任务是要了解终止开发的原因,探讨毒作用机制,避免重复开发有类似毒性的产品。
此时,有必要采用发现毒理学技术(组学技术、转基因技术等)对化合物进行快速、全面、系统的毒理机制预测研究。
建立以作用机制为基础的模型,来检测和预测类似的毒性效应。
研究确定化合物毒性效应的生物学机制,有助于建立识别潜在人类毒性的临床指标,更好地评估人类危险度;而探明化合物的化学作用机制,则有助于在产品开发过程中淘汰有潜在毒性的化合物,或者是删除化合物中有潜在毒性的功能基团。
2 主要研究内容和技术手段按出现的先后顺序分类,发现毒理学的主要研究内容和技术手段大致包括以下4个方面。
2 1 建立药物毒性的早期优化和筛选系统 通过各种评价NCEs细胞毒性或特殊毒性的先导化合物优化技术(Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)如细胞毒性筛选技术、一般毒性筛选技术、特殊毒性筛选技术等[4,5]在药物发现阶段对根据先导化合物结构合成的同系化合物进行短期毒性的优化和筛选。
应用PLOTs进行药物毒性研究最突出的优点是: 能同时进行系列化合物的毒性比较。
快速、周期短、样品消耗量小、成本低。
毒性筛选的结果通过定量结构活性分析可指导系列化合物的结构改造。
PLOTs实验的最终目的是找出系列NCEs中最适宜成为新药的NCEs,其观察的实验终点与新药审批机构规定的临床前新药安全性评价实验终点基本一致,该系统的有效性和可靠性已在国外的研究中获得证实[6,7]。
2 2 利用现代组学( omics)技术研究药物的毒性机制 近年来随着人类及多种模式生物基因组测序的完成,新药发现和研发逐步进入后基因组时代;基因组学[8]、蛋白质组学和代谢物组学[9]等 组学 技术已逐步应用于药物发现毒理学研究。
对于经过PLOTs系统筛选出的候选新药,利用基因组学技术和代谢物组学技术进行毒理机制和生物标志物的研究。
从而形成 反向毒理学 (Reverse Toxicology)的药物毒作用机制研究的新型模式[10]。
反向毒理学属于发现毒理学研究的重要内容之一,其伴随着反向遗传学(Reverse Genetics)研究而产生的,又称之为预测毒理学或演绎型毒理学,其最终目标为单纯分析转录组谱、蛋白质组谱或代谢物图谱即可推知中毒表型。
反向毒理学的基本假设为:除快速坏死之外,任何体内外的毒性相关终点都涉及基因或蛋白质的差异表达或代谢产物的差异。
其基本工作原理包括:建立基因表达参照数据库,即分析作用机制已知的模式毒物的基因差异表达谱(指纹),找出不同作用模式的毒物所引起的独特性基因表达模式;建立毒理基因组学的标准实验条件和稳定的数据分析软件;比较未知毒物和模式毒物诱发的基因差异表达谱,确定未知毒物的中毒表型。
肝脏因独特的生理功能和接触大量外源性化学物,是一种重要的毒性靶器官,目前有数个肝毒性的毒理基因组学数据库正在构建之中。
商用毒理基因组学数据库供应商包括Genelogic,Curagen,Ic onix和Phase1。
此外,多家大型制药公司也拥有内部的数据库。
公用数据库中最常用的则是NIE HS国家毒理基因组学中心数959据库和国际生命科学研究所数据库。
运用组学技术对候选新药进行机制研究的优势在于: 在NCEs处理细胞(人或动物的细胞)或动物前后分析基因表达和代谢成分的差异,可以在临床前安全性评价之前就能预测出该候选新药的毒性作用机制和潜在的毒作用靶器官;弥补物种间的差异,更好地预测药物在人体上的毒性作用和作用机制。
基于毒理机制设计相应的实验系统,可在临床前研究中选择更为合适的动物模型、设立理想的观察指标。
代谢物组学技术可以弥补体外实验的不足,在对机体无任何创伤的情况下(测定尿液)进行毒理机制的研究[11,12]。
研究候选新药的毒理机制可以对新NCEs的合成、临床前和临床研究指标及实验模型的选择具有重要指导意义。
2 3 利用转基因和 基因敲除 动物模型评价候选新药的慢性毒性、致癌性及其毒性作用机制[9] 药物毒性作用机制异常复杂,尤其是慢性毒性药物,找出药物毒性作用的靶点尤为困难。