新药毒理学研究现状和展望——毒理学论文

新药毒理学研究现状和展望

吴远洪

随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。

药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。

表一、2008-2009年中国上市新药分类统计

表二、历史上FDA的撤药事件

一、毒理学在药物研发的必要性

众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。1.1毒理学的经济效价

通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。

新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%，可节

省科研投入2.21亿美元，总的研发时间及药品审评时间也可缩短25%，相应节省经费1.29亿美元，二者共可节约3.5亿美元。[2]

1.2毒理学的社会价值

药物的开发最终目的就是为了抵抗人类的疾病，让人类从痛苦的疾病之中解脱出来。然而药物带给人的痛苦也一样是一个严重而泛滥的问题。每年因为药物不良反应而遭受折磨的人已经占了相当大的比重。据有关文献显示，各国住院病人发生药品不良反应的比率大约在10％到20％。

WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR 而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。

中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。其中中国每年就有八万人死于抗生素滥用。

药物不良反应造成的社会影响往往是深远的，代价是惨重的，如反应停事件造成了世界上数万名海豹畸形儿。因此建立一个完善的临床毒性研究机制不仅仅是一个迫切希望解决的问题，也是一个非常有价值的科学创收，因为其不只是在经济效益上是可观的，而且其拯救的更是芸芸众生。

二、毒理学的试验研究方法

毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展，尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明，引进新的概念、新的理论、新的方法和技术，会导致心的边缘学科的形成，出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术，就有可能开创一个新的领域，获得一批创新和领先的科研成果[3]。通常，毒理学的相关毒性研究机制有体外研究、体内研究、分子机制研究和高容量分析等，特别是高容量分析，随着一系列“组学”的诞生让毒理学在高通量分析上有了更好的方向发展，相应地衍生出了系统毒理学。

2.1 体外研究方法

体外研究方法有很多种，其本质就是分离人体某一组织或器官的细胞，来建立人体某一部分模型进行毒性实验，测出需要的毒性数据，并以此来做出评价，如用人肝细胞评价新药的肝脏毒性，用人近曲小管细胞评价新药的肾脏毒性。这类方法所得出的结果与人本身机能的相关效应较为相似。

肝脏是药物主要的和重要的代谢器官，是药物生物转化的主要场所，大多数药物的Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢都是在肝脏中的肝药酶系统的参与下进行的，因此药物的体外代谢模型主要是以肝脏为基础的[5]。体内毒性的产生可能是药物本身就具有毒性、或者存在明显蓄积毒性，也有可能是通过肝脏代谢后产生毒性，以体外肝代谢模型为基础做肝毒性试验是研究新药毒性机制和毒理学评价的一种简洁而方便的方法，特别是在研究毒性种族差异上有着重要作用。

2.2 体内研究方法

在新药早起研发阶段不但应在体外而且应在动物体内进行新药毒理学评价并进行机制研究，预测新药临床前研究可能会导致的动物毒性，还应尽可能用与人相关性最好的动物进行研究。

当然最为简单的就是应用老鼠来代替人体机能来进行毒性测试，如LD50的测定和慢性毒性的测试等。其中用于测试的实验方法也有很多，国外较为新的方法有急性毒性分级法，固定剂量试验法和固定浓度试验法。急性毒性分级法动物用量少，但耗时长，其每次实验只选用3个设定剂量（25,200,2000mg/kg）之一，单性别3只动物进行试验，根据上一个步骤有无死亡以及死亡的动物数，决定下一步试验，根据预先设计好的判别表格进行毒性分级；固定剂量试验法使用一组固定的剂量（5,50,500或2000mg/kg）,分预试验与主实验两个阶段进行，预试验采用单性别1只动物循序进行，主实验根据预试验结果，一般只需要一个剂量，雄雌动物各5只，观察出现“明显毒性”，实验终止，若不出现中毒表现，则提高一档剂量试验，若出现死亡，则需降低一档剂量试验；固定浓度试验法与固定剂量试验法相似，采用观察试验和主试验[4]。

2.3 分子机制研究

这个机制是基于之前研究结果的，如果一个新药一旦被发现存在有毒性，那么就还应从药物对细胞功能的影响、修复和修复失调、药物对分子的作用等方面深入探讨毒性作用机制。如药物引起的的基因表达失控导致细胞癌变，药物引起细胞内钙离子浓度急剧升高导致细胞稳态破坏，还有就是许多药物会使得生物大分子结构畸变而得不到修复，最终导致组织坏死和癌变，此类方式成为药物引起的细胞功能障碍。除了细胞功能障碍，药物还会