非线性药物动力学课件
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非线性药物动力学
用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。
2. 用Hanes-Woolf方程计算
Cm Km Cm C Vm Vm
t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。
符合一级动力学过程。
3、药时曲线下面积
dC VmC dt Km C
VmCdt (Km C)dC
Cdt Km C dC Vm
AUC0
Cdt
0
0 Km CdC
C0
Vm
0 Km dC
0C dC
V C0
m
V C0 m
Km
新药I期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动 力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
dC VmC dt Km C
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
R1
Vm Km
Css1 Css1
解联立方程组，得：
R2
Vm Km
Css2 Css2
求出Km后，再代入任一方程求出Vm。
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的 稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达 到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服 用多大剂量？
2. 用Hanes-Woolf方程计算
Cm Km Cm C Vm Vm
t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。
符合一级动力学过程。
3、药时曲线下面积
dC VmC dt Km C
VmCdt (Km C)dC
Cdt Km C dC Vm
AUC0
Cdt
0
0 Km CdC
C0
Vm
0 Km dC
0C dC
V C0
m
V C0 m
Km
新药I期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动 力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
dC VmC dt Km C
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
R1
Vm Km
Css1 Css1
解联立方程组，得：
R2
Vm Km
Css2 Css2
求出Km后，再代入任一方程求出Vm。
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的 稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达 到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服 用多大剂量？
非线性药物动力学
(五）、Css稳态血药/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
Km 1 1 C VmCm Vm t
（11-10）
以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。
2. 用Hanes-Woolf方程计算
行耐受性试验和药代动力学试验，均需进
行高、中、低三个不同剂量单次给药和连
续给药试验，则可用药代动力学试验所得
的参数判断被试验药物是否具有非线性动
力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
VmC dC dt K m C
-dC/dt Vm 2 1 O k m C
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
如临床上用水杨酸盐:
剂量: Css
:
0.5g/8h→1.0g/8h 1倍 → 6倍 →7 天
达稳态所需时间: 2天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
C0 Km ln(C 0 / C0 )
P267页例2：
药代动力学8第五章非线性药物动力学
药代动力学8 第五章非线性药物动力学第五章非线性药物动力学在目前临床使用的药物中,绝大多数药物在体内的动力学过程属于线性药物动力学(linear pharmacokinetics) 。
这类药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性(dose independent) ,表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。
但临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸,甲氧萘丙酸等);还有一些药物以非线性的方式从体内消除,过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。
这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性,其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性,所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性(dose dependent),此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数,AUC、C 等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学(nonlinear pharmacokinetics) 。
非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物(如苯妥英等) 来说意义非常重大,了解它们的药动学特征,有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。
目前新药的药动学研究中规定,必须对药动学性质进行研究, 即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化,有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。
本章着重讨论药物的非线性消除问题,采用 Michaelis-Menten 方程分析血药浓度对药物半衰期和药-时曲线下面积的影响,并介绍常用的米氏常数的计算方法和非线性药动学的临床应用。
此外对药物的非线性吸收及非线性药动学近年的研究进展作简单的介绍。
第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化,肾小管主动分泌及胆汁的分泌,通常需要酶或载体系统参与,这些系统相对于底物有较高的专属性,且能力有一定的限度,即具有饱- 120 - 和性,通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征dC V Cm (5-1)dt K + CC指血药浓度;V 为酶促反应的最大速率,其单位为浓度/时间;K 为米氏速率m m常数,其单位为浓度,其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。
11非线性药物动力学
两边取倒数得 对
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
Km 1 作图得直线，其斜率为 V C中 m
1 ，截距为 ，即 Vm
1 C / t
可求得Km和Vm
• Hanes-Woolf 方程
C中 K m C中 C Vm V m t
• 以
C中 ΔC/Δt
对C中作图或回归，直线的斜率
1 Km 为 ，截距为 。 Vm Vm
思考题解析
• 解：(1)静脉注射给药10mg/kg, 则 C0=X0/V=10/20=0.5mg/L, 此时C0远小于Km，因此， -dC/dt=Vm/Km*C, 相当于一级动力学消除过程，消 除速度常数k= Vm/Km=20/50=0.4h-1 • (2)上述情况下，消除掉50%的药物所需的时间即消 除半衰期为t1/2=0.693/k=0.693/0.4=1.73h • (3) 静脉注射给药100mg/kg, 则 C0=X0/V=100/20=5mg/L, 该药物的消除动力学为非 线性过程，符合M-M方程， -dC/dt = Vm*C/Km+C 。
二、药物Michaelis-Menten动力学过程的特征
米曼方程描述的非线性药物动力学过程
可以用方程分段表示即：
dC Vm ·C dt K m
血药浓度很低时 (C<<Km) 血药浓度介于两者之间时 血药浓度很高时 (C>>Km)
dC Vm ·C dt K m C
dC Vm dt
口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内 动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。
问题：
1．给药剂量增加 半衰期延长，是 否符合线性动力 学规律？ 2．发生这一现象 的原因？如何描 述苯妥英钠的体 内动力学过程？
非线性药物动力学
非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
12 第七章 非线性药物动力学
非线性动力学的原因?
药物在吸收、分布、生物转化过程中， 有些过程与酶或载体传递系统有关
吸收过程主动转运系统的饱和 分布过程中药物与血浆蛋白结合部位
的饱和 排泄过程中肾小管重吸收的饱和 病理变化而呈现出非线性动力学，如
氨基糖甙类药物
药物呈现剂量依赖动力学的吸收原因举例
原因 肠壁的可饱和转运
药物浓度，单位为浓度。
dC dt
1 2
Vm
1 2 Vm
VmC km C
km =C
当C<<km时， dC VmC dt km
令 Vm =k km
dC kC dt
在低浓度或小剂量时，由米氏方程可用一级动力学过程来描述
当C>>km时，
dC dt
Vm
消除速度与药物浓度无关，即属零级过程
药浓度对消除速度和速度常数的影响
原因 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 可饱和的血浆蛋白结合 较高剂量时的肾中毒 利尿作用
药物 青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
药物呈现剂量依赖动力学的肾外消除原因举例
原因 容量—限制代谢，酶 饱和或协同因素的限制 可饱和的胆汁排泄
酶诱导 较高剂量时的肝中毒 可饱和的血浆蛋白结合
的影响。
100
血
浆
A
水
平
10
B
1 时间
显示非线性过程（静脉注射）血药浓度-时间曲线 A：高剂量呈非线性过程 B：低剂量呈线性过程
三、非线性药物动力学方程（米氏方程）
米氏方程（Michaelis-Menten）
dC VmC dt km C
式中Vm为该过程的最大速度，单位为浓度时间-1; km为米氏常数，相当于该过程最大速度一半时的
非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt
C0 100.8475 1019
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度
Css计算km,Vm
（1）
R Vm' Css Km Css
Css
Vm' Css R
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
1 Vm
1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。
回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
Css计算km,Vm
（2）直接计算：
R1
VmCss1 Km Css1
R2
VmCss2 Km Css2
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
R1和R2分别为给药速度
Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度
非线性药物动力学教学课件
。
药物疗效的预测
总结词
非线性药物动力学模型能够预测不同个 体内的药物浓度和疗效，有助于优化治 疗方案。
VS
详细描述
通过建立非线性药物动力学模型，可以模 拟不同个体内的药物浓度变化，预测药物 的疗效和不良反应，从而为制定个性化的 治疗方案提供依据。
药物副作用的评估
总结词
非线性药物动力学模型能够评估药物的副作 用，有助于发现潜在的药物相互作用和不良 反应。
差分方程模型
总结词
离散时间下的药物动力学行为。
详细描述
差分方程模型是非线性药物动力学的另一种数学模型，用于描述在离散时间点上的药物动力学行为。 差分方程模型通常用于模拟实验数据，通过离散的时间点和浓度值来逼近真实的药物动力学过程。
统计模型
总结词
基于大量数据对药物动力学规律进行统计分析。
详细描述
统计模型是非线性药物动力学中用于分析大量数据和寻找药物动力学规律的数 学模型。统计模型通常基于统计学原理，通过分析实验数据来推断药物的动力 学参数和行为，例如药物的消除速率常数、半衰期等。
系统生物学在非线性药物动力学中的应用
系统生物学在非线性药物动力学中具有重要应用价值。系统生物学方法可以综合考虑生物系统的各个方面，包括基因、蛋白 质、代谢物等，从而更全面地揭示药物的代谢和作用机制。
系统生物学方法还可以用于预测药物在不同个体内的效果和安全性。通过对生物系统的全面分析，可以预测药物在不同个体 内的效果和安全性，有助于实现个体化精准医疗。同时，系统生物学方法还可以用于研究药物之间的相互作用，为临床用药 提供科学依据。
03
非线性药物动力学的应 用
药物剂量的确定
总结词
药物剂量的确定是药物研发和临床治疗中的重要环节，非线性药物动力学为这一过程提 供了重要的理论支持。
药物疗效的预测
总结词
非线性药物动力学模型能够预测不同个 体内的药物浓度和疗效，有助于优化治 疗方案。
VS
详细描述
通过建立非线性药物动力学模型，可以模 拟不同个体内的药物浓度变化，预测药物 的疗效和不良反应，从而为制定个性化的 治疗方案提供依据。
药物副作用的评估
总结词
非线性药物动力学模型能够评估药物的副作 用，有助于发现潜在的药物相互作用和不良 反应。
差分方程模型
总结词
离散时间下的药物动力学行为。
详细描述
差分方程模型是非线性药物动力学的另一种数学模型，用于描述在离散时间点上的药物动力学行为。 差分方程模型通常用于模拟实验数据，通过离散的时间点和浓度值来逼近真实的药物动力学过程。
统计模型
总结词
基于大量数据对药物动力学规律进行统计分析。
详细描述
统计模型是非线性药物动力学中用于分析大量数据和寻找药物动力学规律的数 学模型。统计模型通常基于统计学原理，通过分析实验数据来推断药物的动力 学参数和行为，例如药物的消除速率常数、半衰期等。
系统生物学在非线性药物动力学中的应用
系统生物学在非线性药物动力学中具有重要应用价值。系统生物学方法可以综合考虑生物系统的各个方面，包括基因、蛋白 质、代谢物等，从而更全面地揭示药物的代谢和作用机制。
系统生物学方法还可以用于预测药物在不同个体内的效果和安全性。通过对生物系统的全面分析，可以预测药物在不同个体 内的效果和安全性，有助于实现个体化精准医疗。同时，系统生物学方法还可以用于研究药物之间的相互作用，为临床用药 提供科学依据。
03
非线性药物动力学的应 用
药物剂量的确定
总结词
药物剂量的确定是药物研发和临床治疗中的重要环节，非线性药物动力学为这一过程提 供了重要的理论支持。
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非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下
是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化
时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征 1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dC Vm C dt K m C
Vm C KC Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
Vm dC Vm C C dt K m C C
酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。
如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）。
X0 t1/2
150mg 10h
286mg 18h
600mg 32h
如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起）
二、非线性药物动力学的特点
动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
Vm
（恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（熟悉）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
整理取对数得
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
此为非线性药动学lnC－t关系式。
二、计算药动学参数Km和Vm
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
VmV Cl Km
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
VmV Cl Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂
量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线 性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本 相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显 著增大。
第十一章
非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
案例11-1
口服苯妥英钠 2.3mg/kg时，t1/2为24h 4.7mg/kg时，t1/2为52.9h 为什么？
第一节
非线性药物动力学简介 (掌握）
一、非线性药物动力学现象及含义
一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物 在体内的动力学过程属于线性过程。 线性药物动力学中的三个基本假设：
3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）
给药速率
R
消除速率
VmCss dC dt K m Css
达稳态后给药速率等于消除速率
VmCss R K m Css
两种给药速率下（R1和R2)分别对应两种血药浓度（Css1和Css2)
VmCss1 R1 K m Css1 VmCss 2 R2 K m Css 2
解联立方程求出Km和Vm。
2、Cl
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt C
VmV Cl Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
VmV Cl Km C
（2）
Km 1 1 C中 C中 K m C VmC中 Vm C V V m m t t
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Km，Vm。 t
（3）
Km 1 1 C C ／t ＝Vm－（ ）K m C VmC中 Vm t C中 t
dX a ka X a 吸收速度为一级或零级速率过程。 dt
药物分布速度较快。
dX 药物消除为一级速率过程。 kX dt
1.线性药物动力学药动学参数的特点
t1／2、k、Cl与剂量无关。 t
1/ 2
0.693/ k
血药浓度与剂量成正比。C X / V AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
1.采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和 Vm，主要有以下几种方法。
（ 1）
VmC dC dt K m C
Km 1 1 dC VmC Vm dt
Km 1 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任 一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。
又称为容量限制动力学。
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载 体系统的饱和性，主要表现： 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制。
动力学过程。
药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学在临床中的意义
药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程 被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的 临床效应和毒副作用。 如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药 浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。
四、非线性药物动力学的识别要素
C ／t C 以 对 t C中
作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Km，Vm。
2.分段回归法
(1)当低浓度时（C << Km),将11-2式积分整理得
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
(2)当高浓度时（C >> Km),将11-3式积分整理得
C C0 Vmt
X0 AUC KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（MichaelVmC dC dt K m C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。
是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化
时，会发生变化。
二、米氏方程的动力学特征 1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：
dC Vm C dt K m C
Vm C KC Km
（线性动力学）
2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：
Vm dC Vm C C dt K m C C
酶诱导及代谢产物抑制产生非线性现象。
如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长 （代谢产物抑制代谢酶引起）。
X0 t1/2
150mg 10h
286mg 18h
600mg 32h
如：青蒿素连续给药7天后，清除率提高了5倍。 （诱导自身代谢酶引起）
二、非线性药物动力学的特点
动力学方程服从米氏方程。 AUC、血药浓度与剂量不成正比。 消除半衰期随剂量增加而延长。 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
Vm
（恒速）
第三节 血药时关系式及各参数的计算（熟悉）
一、血药浓度与时间关系式
对米氏方程积分、整理得：
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C
整理取对数得
C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km
此为非线性药动学lnC－t关系式。
二、计算药动学参数Km和Vm
讨论：
（1）当血药浓度较低时，Km>>C，则
VmV Cl Km
这与线性动力学药物总清除率相同，即 与血药浓度无关。
VmV Cl Km C
（2）当血药浓度较高时， C >> Km ，则
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂
量在各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci） 数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线 性， 不等属非线性。
2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本 相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显 著增大。
第十一章
非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
案例11-1
口服苯妥英钠 2.3mg/kg时，t1/2为24h 4.7mg/kg时，t1/2为52.9h 为什么？
第一节
非线性药物动力学简介 (掌握）
一、非线性药物动力学现象及含义
一般来说，在常规治疗剂量范围内，大部分药物 在体内的动力学过程属于线性过程。 线性药物动力学中的三个基本假设：
3.根据给药速率R和稳态血药浓度关系式计算（直接计算法）
给药速率
R
消除速率
VmCss dC dt K m Css
达稳态后给药速率等于消除速率
VmCss R K m Css
两种给药速率下（R1和R2)分别对应两种血药浓度（Css1和Css2)
VmCss1 R1 K m Css1 VmCss 2 R2 K m Css 2
解联立方程求出Km和Vm。
2、Cl
非线性动力学过程清除率定义为：
dX dC V dt dt
VmC V Km C
dX Cl dt C
VmV Cl Km C
所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药 浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。
VmV Cl Km C
（2）
Km 1 1 C中 C中 K m C VmC中 Vm C V V m m t t
C中 以 C 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Km，Vm。 t
（3）
Km 1 1 C C ／t ＝Vm－（ ）K m C VmC中 Vm t C中 t
dX a ka X a 吸收速度为一级或零级速率过程。 dt
药物分布速度较快。
dX 药物消除为一级速率过程。 kX dt
1.线性药物动力学药动学参数的特点
t1／2、k、Cl与剂量无关。 t
1/ 2
0.693/ k
血药浓度与剂量成正比。C X / V AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
1.采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和 Vm，主要有以下几种方法。
（ 1）
VmC dC dt K m C
Km 1 1 dC VmC Vm dt
Km 1 1 C VmC中 Vm t
以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Km，Vm。
三、产生非线性药物动力学的原因
有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任 一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药 物动力学。
又称为容量限制动力学。
主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
引起非线性药物动力学的原因
产生非线性药物动力学原因来自于代谢酶和载 体系统的饱和性，主要表现： 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 酶诱导及代谢产物抑制。
动力学过程。
药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学在临床中的意义
药物在体内的ADME四个过程当中，任何过程 被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的 临床效应和毒副作用。 如：由于消除过程被饱和，清除率降低，血药 浓度升高，半衰期延长，易出现中毒。
四、非线性药物动力学的识别要素
C ／t C 以 对 t C中
作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Km，Vm。
2.分段回归法
(1)当低浓度时（C << Km),将11-2式积分整理得
C0 Vm ln C ln C0 t Km Km
(2)当高浓度时（C >> Km),将11-3式积分整理得
C C0 Vmt
X0 AUC KV
第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）
一、米氏方程（MichaelVmC dC dt K m C
Vm：为药物消除的理论最大速度。 Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。
该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。