非线性药物动力学非线性动力学参数的估算
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非线性药物动力学.
Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
药物动力学常见参数及计算方法PK
非线性 lnC-T图上 曲线为主,低段趋直线
13
直线为主,低段趋曲线
15:31:49
线性或非线性动力学的比较
线性 非线性
AUC
T1/2 Cmax 模型 动力学
C-T图 lnC-T图 药物
15:31:49
与剂量呈直线关系 与剂量呈正比 基本不变 与剂量基本呈正比 房室模型 一级动力学 曲线 直线 多数药物
15:31:49 21 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”
常见参数-生物半衰期
生物半衰期（biological half-life, t1/2）：这个 参数只是由测定血浆或血清浓度（表观血浆 或血清）的衰变来求出。 t1/2=0.693/Ke
15:31:49
22
C-T 曲线
4
房室模型
ka Vd ka ke V1 k12 k21 V2
k10
一室模型
二室模型
ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积
15:31:49 5
房室模型 C-T 曲线
一室 二室
lnC-T 曲线
一室(少见)
二室(多数药物)
三室(与内源物相近者)
决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ 现主张统一用t1/2z 终末半衰期
15:31:49 23
常见参数-体内总清除率
体内总清除率 （total body clearance, TBCL, Cl）：等于代 谢清除率加肾清除率。
15:31:49
25
常见参数-平均稳态药浓度
非线性药物动力学
例题
给患者静脉注射某药物400 mg（体内为非线 性消除过程），是10 mg·L-1，为5 mg·L-1·h-1， V=40 L。问：
1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？ 若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解 释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。
2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时， t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量 与低剂量t1/2变化趋势。
CL Vm V Km C
从此式可看出具非线性消除的药物，其总 体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的 增高总体清除率将变慢。
高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度成反比
C
低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度无关
具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dC C(CKm)Vmdt dCKCmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
C K m lC n V m t i
V m斜率 K m
例题
某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后， 在各时间的血药浓度如下：
t(h) 0 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90
C(μg/ ml)
400
396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12
t(h) 90.5 110 110.5 118 122 126 130
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
药物代谢动力学非线性(第五章)
第五节 非线性药动学的研究进展
• 一、最近发现的一些非线性消除的药物 • 近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报 • 静注0.2 mg/kg, 0.4 mg/kg and 0.8 mg/kg 三种 剂量的半衰期分别为0.61, 0.72 and 1.07 h，其 AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随 剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药 voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine, (fluvastatin), 抗癌药表皮生长因子抗体C225、 DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转 录酶药Efavirnz等。
图5-3 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系
• 四、t1/2和AUC与C0间的关系 • 对于单室系统，按单纯饱和过程消除的药物静注后， 血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分形式来 表征：
第二节 米氏参数的估算方法
• 一、对米数方程两端取倒数，
（5－14）
• 以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距– 1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。
• 多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入 和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0， 则
上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度 给药速率函数
当给药速率R很小, CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线 性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。
• 2、利用R和R/Css的关系式：
• 第五章 非线性药物动力学 • 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏 血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的 方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和 乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有 可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具 有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常 数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent）， 此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数 如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、 Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况 在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinear pharmacokinetics）。
第十一章 非线性动力学
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
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本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第十一章 非线性药物动力学
作C-t图，如各曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
线性动力学和非线性动力学。
该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率
1
和截距即可求出 V和m
Km
的数值V。m
km Vm
将（9）式两边同时乘以Cm，即得到HanesWoolf公式：
Cm C
t
1 Vm
Cm
km Vm
（10）
以
Cm C
Cm 作图，可以得到一条斜率为
t
1 Vm
截距为 km 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。
Vm
例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。
级动力学过程。见图 2.
图2
第三节
血药浓度与时间关系 及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过MichaelisMenten方程的积分式来表达。
将(1)式移项，可得：
dC C
(C
K
m
)
Vm
dt
（4）
上式积分后得 ：
C Km ln C Vm.t i （5）
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
注意
具有非线性消除过程的药物在体内系统中 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数， 但由于药物体内分布或其他因素受到影响 而变化时，这些参数亦会随之变化。
二、米氏过程的药物动力学特征
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第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
0 级速度过程
速度式
dC k dt
1 级速度过程
dC kC dt
C-t关系 C = -kt + C0 logC =kt/2.303+logC0
半衰期
t1/2 = C0 / 2K
t1/2 = 0.693 / K
代谢物的组成和比例受剂量的影响
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
三、非线性药物动力学的识别
静脉注射(高、中、低三个剂量), 得到不同剂量在各个取 样点的血药浓度-时间对应数据。
(1) 血药浓度-时间曲线, 三条曲线相互平行表明在该剂量范围内 为线性过程；反之为非线性过程。 (2) 每个血药浓度值除以相应的剂量, 将这个比值对t作图, 若所 得的曲线明显不重叠 存在某种非线性。 (3) AUC 分别除以相应的剂量, 如果所得各个比值明显不同, 则可 认为存在非线性过程。 (4) 将每个浓度-时间数据按线性模型处理, 计算各个动力学参数。 若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变, 则可 认为存在非线性过程。
t
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
AUC
t1/2
k
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
二、非线性药物动力学的特点
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度
时，半衰期急剧增大
AUC和C与剂量不成正比
其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能 会受到合并用药的影响
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
C
Km时，
dC dt
Vm
为零级速率过程
-dC/dt
dC Vm.C dt Km C
零级动力学 一级动力学
Km
C时，
dC dt
Vm Km
C
为一级速率过程
Km
C
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 非线性消除过程血药浓度与时间的关系
及参数计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
线性药物动力学基本特征：
血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。
线性药物动力学的基本假设
(1) 吸收速度: 零级或一级速率过程; (2) 药物分布相：很快完成(与消除相相比); (3) 药物体内消除：属一级速率过程。
第十一章 非线性药物动力学
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。
dC Vm.C dt Km C
Vm：药物在体内消除过程中 理论上的最大速率； Km：药物在体内的消除速度 为Vm一半时的血药浓度。
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
第二节 非线性动力学方程
一、Michaelis-Menten方程
非线性动力学过程 药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。 特定的酶或载体参与, 专属性强, 参与的酶或载 体数量有限。 反应物量增加到一定程度时, 形成反应能力饱和。 药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参 与。
C
lg C
Vm
C0
-k
lg C0
-k/2.303
t
t
Km
血药浓度(mg/ml)
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关
非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
非线性速度过程 (M-M 方 程)
dC Vm.C dt Km C
lg
C
C0 C 2.303Km
lg
C0
Vm 2.303Km
t
t1/ 2
C0
1.386K m 2Vm
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
药物转运的速度过程
消除速度常数（-dC/dt）
积分
dC
Km C
.dC
Vm .dt
C Km ln C Vm.t i理 常用对数
t C0 C Km ln C0 Vm Vm C
lg C
C0 C 2.303K m
lg C0
Vm 2.303K m
第二节 非线性动力学方程
二、Michaelis-Menten方程的动力学特征
设：Km = 10 mg/ml, Vm = 2 mg/ml.h
dC dt
Vm
dC Vm .C dt Km
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间关系
dC Vm.C dt Km C