非线性药物动力学.

 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；

 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；
 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；  酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。

药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例 原因
吸 收 主动吸收 难溶药物 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 对胃肠运动的影响 可饱和的胃分解或胃肠分解 分 布 可饱和的血浆蛋白结合 可饱和的组织结合 出入组织的可饱和转运 肾消除 主动分泌 主动重吸收 尿pH的变化 较高剂量时的肾中毒 利尿作用 核黄素 灰黄霉素 普萘洛尔，水杨酰胺 甲氧氯普胺，氯喹 部分青霉素

其中，R为剂量/天或给药速度

5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
Vm  Css1 R1  K m  Css1
R2  Vm  Css2 K m  Css2
Km  R 2  R1 R1 R2  Css1 Css2

(4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。

四、非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量

1、t1/2判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本 一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂 量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断 可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大 3、Css判断 线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大

Km 1 1   C VmCm Vm  t

（11-10）

以平均速度（C/ t）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度C中代替C， C中为时间t内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用1/(-C/ t)对1/Cm作图，斜率为Km/Vm，截 距为1/Vm。

2. 用Hanes-Woolf方程计算

-dC/dt :药物在体内的消除速度 Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一 半时的药物浓度 Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的 血药浓度值。

具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征
(1) 当km>>C时， km  C  km



dC dt



Vm C km C



Vm km

C

因此在低浓度或小剂量时，药物体内

消除呈现一级动力学特征。
消除速率常数 k  Vm / km

(2) 当C>>km时，

km  C  C



dC dt



Vm C km C



Vm C C

 Vm

在此情况下消除速度与药物浓度无

关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零

Km C0 C0  C ln t Vm C Vm ln C0 V C C  m t 0 C Km Km

C0  C K m C0 t  ln Vm Vm C C0  C Vm ln C   ln C0  t Km Km C0  C Vm lg C   ln C0  t 2.303K m 2.303K m (11  9)

药物

保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇

三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。

(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；

4、血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相 同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
O

高 中

低

高 中 低

t

O

t

线性三条线基本重合

非线性三条线不重合

新药I期临床实验要在健康志愿者中进
1 、单纯非线性消除过程的药物 （1）Cl X
dc   dt d V   dX  VmC dt Vdt K m  C

dX  VmV VmV dt     Cl C (Km  C ) Km  C
当Km>>C时，
VmV Cl  Km

VmV 当Km<<C时， Cl  C

（2）t1/2
行耐受性试验和药代动力学试验，均需进

行高、中、低三个不同剂量单次给药和连
续给药试验，则可用药代动力学试验所得

的参数判断被试验药物是否具有非线性动
力学性质。

Michaelis-Menten Equation

第二节 非线性药物动力学方程
VmC dC   dt K m  C
-dC/dt Vm 2 1 O k m C

t 1 2 3 4 8 12 16 20 24

C Δt -ΔC -ΔC/Δt -1/ΔC/Δt 111 103 1 8.0 8.0 0.125 94 1 9.0 9.0 0.111 85 1 9.0 9.0 0.111 50 4 35.0 8.75 0.114 16.4 4 33.6 8.4 0.119 4.9 4 11.5 2.875 0.348 1.5 4 3.4 0.85 1.176 0.45 4 1.05 0.263 3.802
将米氏方程重排：

VmC dc   dt K m  C dC  (C  K m )  Vm dt C C t dC 0  C (C  K m )  0 Vm dt

dC t C0 (dC )  C0 C K m Vm t 0
C C

C  C0  K m  ln C C  Vmt

3、药时曲线下面积
VmC dC   dt K m  C VmCdt  ( K m  C )dC Km  C Cdt   dC Vm AUC0  
 0

Km  C Cdt    dC C0 Vm
0

0 C Km   dC   dC C0 C0 V Vm m 0
Байду номын сангаас
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0  C Vm lnC   lnC 0  t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：

其中， lnC  为截距。  0 C0  C C0 所以，  ln

Vm lnC  lnC  t Km
 0

Km

C0

C0＞＞C，简化得:



0

C0 C0 Cdt= ( K m  ) Vm 2
Km C0 C0  C0   Vm Vm K Km
2 2

当Km>>C0/2时，AUC与X0成正比

AUC0
当Km<<C0/2时，

C0 X0 AUC0   2 2Vm 2VmV
非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而 线性动力学AUC0→∝ 与剂量的一次方成正比。
C
0

C0 C0  C  K m ln  Vmt C C0 C0  C  K m ln C t Vm

当t=t1/2时，则

当用药量小时，即C0<<Km，则

t1/ 2

0.693K m  Vm

符合线性规律。

当用药量大时，即C0>>Km，t1/2依赖于浓度，随 剂量的增加而延长。 如阿斯匹林：剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂 量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是 符合一级动力学过程。

解联立方程组，得：

求出Km后，再代入任一方程求出Vm。

患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的
稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药

300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。
求该患者苯妥英钠的km和Vm值。如欲达

到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服
用多大剂量？

四、药物动力学参数的计算

(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）

（二）、Km和Vm的计算
1 用Lineweaver-Burk方程计算

Vm C Km dc 1 1      dc VmC Vm dt Km  C  dt Km 1 1    ( p 255,11  10) C Vm Cm Vm  t Cm K m Cm    ( p 256,11  11) C V V m m  t

Km 1 C  0  C C0   Vm Vm  1  1   C0
11

0

Km Km C0 2 0  0 C0   Vm Vm 2Vm 2Vm Km C0  C0  Vm 2Vm 即：
2





0

C0 C0 Cdt= (Km  ) Vm 2

（11-26）



苯妥英钠治疗癫痫。
苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 20-30ug/ml 30-40ug/ml >40ug/ml 治疗所需浓度

出现眼球震颤 出现运动失调 出现共济失调和精神症状

当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。
苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%

二、引起非线性药物动力学的原因

C中

1/C中

C中/ΔC/Δt

107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975

0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256

13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
级过程。

（3）当C介于以上两种情况之间的时候，

药物的消除速度随着剂量的增加而减小， 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增 加。

第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
静脉注射：
 Vm  C dc  dt Km  C Km dC  Vm dt C Km    dC  dC    Vm dt  C   C  K m ln C  Vm  t  i  dC  t  0, C  C0 i  C0  K m ln C0 C  K m ln C  Vm  t  C0  K m ln C0

力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。

如临床上用水杨酸盐:
剂量: Css
:

0.5g/8h→1.0g/8h 1倍 → 6倍 →7天

达稳态所需时间: 2天

临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。

Cm K m Cm   C Vm Vm  t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm

一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(μg/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45

C0 Km  ln(C  0 / C0 )

P267页例2：

5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达 到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除 速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即：

Vm  Css R K m  Css
非线性药物动力学

(nonlinear pharmacokinetics)

第一节 概述
一、药物体内过程的线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的 动力学过程可用线性微分方程组来描述。

非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能