肾小管重吸收白蛋白的分子机制及病理意义_鲍浩

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肾小管的重吸收与分泌

肾小管的重吸收与分泌

肾小管的重吸收与分泌肾小管是肾脏中的一个重要结构,承担着重吸收和分泌物质的功能。

本文将探讨肾小管重吸收与分泌的机制以及其在维持水电解质平衡和排泄废物物质中的作用。

一、肾小管的结构与功能肾小管是肾单位的组成部分,由近曲小管、远曲小管和集合管组成。

肾小管具有重吸收和分泌两种功能,通过调节尿液的成分来维持体内的水电解质平衡。

1. 重吸收功能肾小管的重吸收功能指的是将滤过液中的有用物质重新吸收回体内,并将其返回到血液中。

这样可以避免过多的水和有益物质的流失。

肾小管重吸收主要发生在近曲小管和远曲小管中。

近曲小管主要负责重吸收尿液中的葡萄糖、氨基酸、电解质等物质。

这些物质通过肾小球滤过后进入近曲小管,通过细胞内的转运蛋白将其重新吸收回血液中。

远曲小管主要负责重吸收尿液中的钠、钾、氯等电解质物质。

这些物质在近曲小管中的滤过率较低,需要通过肾小管细胞内的离子通道和转运蛋白进行重吸收作用。

2. 分泌功能肾小管的分泌功能指的是将体内过多的废物物质和药物等有害物质从血液分泌到尿液中,以加速其排泄。

肾小管的分泌主要发生在远曲小管和集合管中。

远曲小管分泌的物质主要包括酸性物质和尿素。

酸性物质是体内代谢产生的有害物质,通过转运蛋白和离子通道进入远曲小管细胞内,然后分泌到尿液中。

尿素是蛋白质代谢产物,其分泌过程受到抗利尿激素的调节。

集合管是肾小管中最后一段,也参与了分泌废物物质的作用。

集合管中的分泌物质主要是药物和其他有害物质,通过转运蛋白和离子通道将其分泌到尿液中。

二、肾小管重吸收与分泌的调节机制肾小管的重吸收和分泌受到多种调节机制的控制,以保持体内水电解质平衡和排泄废物物质。

1. 肾小管自主调节肾小管细胞具有自主调节功能,通过细胞内的离子通道和转运蛋白对重吸收和分泌物质进行调节。

例如,在近曲小管中,葡萄糖的重吸收主要由葡萄糖转运蛋白(SGLT)介导,当血液中的葡萄糖浓度升高时,SGLT的活性增加,从而增加葡萄糖的重吸收。

白蛋白超负荷重吸收导致肾小管间质纤维化的机制研究

白蛋白超负荷重吸收导致肾小管间质纤维化的机制研究

对以往研究资料回顾调查以 及大量实验研究显示, 蛋白尿 不仅是肾 脏损伤的 标志, 而且作为一个独立的 致病因素参与肾 脏疾病的 进展1。Br n er 等研究发现肾小球血液动力学的改变, ] 1 e 导致白 蛋白 等大分子物质过度滤过是肾脏疾病进展为肾间质纤 维化及肾功能衰竭的重要刺激因素冈 早期对阿霉素肾病小鼠近 。 端小管上皮细胞的观察发现,白蛋白 在肾小管上皮细胞胞浆内 的沉积早于肾小管间质损害的发生P 。本文对白 8 蛋白 超负荷重 吸收与肾 脏疾病进展的相关机制做一简要综述。 肾小球滤过蛋白 大部分在近端肾 小管被重吸收。 研究证实阳,
蛋白一 b i i 复 Cu l n 合物;另 e咧i 分 胞内 含有 分子 外M n 子 区 信号 结 构 如N Y、X O、 域, P YX PxXP 和(5仍xv 基序, 基 X 这些 序可为 含 有SHZ、 和P B结构 接 SH3 T 域的 头蛋白 供识 和 合的 提 别 结 部位,
继之使靶蛋白 被酪氨酸激酶磷酸化,由 此激活细胞内 信号转导
(2)胞 外区由8 个EG 结 F样 构域及 后2 个CUB( lr l 、 其 7 c / s Ue薛 C bonem ho郎 o tein一 o甲 nicpr 1贴构 组成。 域 CUB样 构 责 配 结 域负 与 体结 然 其 受体M n 偶联经笼 蛋白 合, 后与 协同 e脚i 形 依赖途径 共
内观察实验发现1卜 , 1 1 这种刺激作用不仅具有浓度依赖性, 2 而且 主要在近端小管上皮细胞的基底侧释放增加, 充分说明了 分泌 具有方向性, 能够刺激肾脏间质细胞增殖, 趋化单核/ 巨噬细胞 和T淋巴细胞迁移至肾间质并聚集, 其中间质巨噬细胞是许多 血管活性物质、 促纤维化生长因子和细胞因子的来源;此外, 小 肾

肾小管的重吸收作用原理

肾小管的重吸收作用原理

肾小管的重吸收作用原理
肾小管是肾脏的一个重要组成部分,它负责将尿液中的有用物质重新吸收回体内,以维持机体内部环境的稳定。

肾小管的重吸收作用是指通过肾小管上皮细胞对尿液中有用物质的选择性吸收,从而使这些物质重新进入血液循环系统。

肾小管重吸收作用的原理主要包括三个方面:细胞膜通道、运输蛋白和能量供应。

首先,细胞膜通道是肾小管重吸收作用的基础。

肾小管上皮细胞具有多种不同类型的细胞膜通道,这些通道可以选择性地将特定分子或离子从尿液中转运回体内。

例如,钠离子、氯离子、葡萄糖等物质通过不同类型的通道被选择性地转运回体内。

这些通道可以通过多种方式调节其活性和数量,从而对重吸收作用产生影响。

其次,运输蛋白也是肾小管重吸收作用的关键因素之一。

在肾小管上皮细胞中存在着多种不同类型的运输蛋白,它们可以与特定的分子或离子结合,并将其从尿液中转运回体内。

例如,钠离子通过Na+/K+-ATPase转运回体内,葡萄糖则通过GLUT转运回体内。

这些运输蛋白的表达水平和活性也会受到多种因素的影响,从而调节肾小管重吸收作用的程度。

最后,能量供应是肾小管重吸收作用的必要条件之一。

肾小管上皮细
胞需要耗费大量的能量来完成对尿液中有用物质的选择性吸收和转运。

这些能量主要来自于细胞内的ATP水解反应和细胞外环境中钠离子梯度的利用。

因此,对肾小管重吸收作用进行调节时需要考虑到能量供
应是否充足。

总之,肾小管重吸收作用是一个复杂而精密的过程,它涉及到多种因素、多个环节的协同作用。

了解其原理和机制对于深入理解肾脏功能
及相关疾病具有重要意义。

肾小管的重吸收作用原理

肾小管的重吸收作用原理

肾小管的重吸收作用原理一、肾小管的结构和功能肾小管是肾单位的一部分,由近曲小管、远曲小管和集合管组成。

近曲小管主要负责重吸收,远曲小管参与调节酸碱平衡和水电解质的排泄,集合管则将尿液从肾单位排出。

肾小管的重吸收作用是指从肾小管内再次吸收尿液中的有用物质,如葡萄糖、氨基酸、钠离子等,将其重新吸收到血液中,以维持体内的稳态。

这一过程主要发生在近曲小管。

二、肾小管重吸收的机制肾小管重吸收的机制涉及多种离子通道、转运体和运输蛋白。

其中,钠离子的重吸收是肾小管重吸收的基础。

1. 钠离子的主动转运:钠离子通过基底侧膜上的钠钾泵进入肾小管上皮细胞内,然后通过顶部的钠离子通道进入肾小管腔。

这一过程受到醛固酮和抗利尿激素的调节。

2. 其他物质的被动转运:在钠离子的驱动下,葡萄糖、氨基酸等有用物质通过载体蛋白进入肾小管上皮细胞,然后通过基底侧膜上的运输蛋白进入血液。

3. 水的重吸收:水分子通过细胞间隙和细胞膜上的水通道进入肾小管上皮细胞,然后通过基底侧膜上的水通道进入血液。

这一过程主要受到抗利尿激素的调节。

三、肾小管重吸收的意义肾小管重吸收的意义在于保持体内水、电解质和酸碱平衡。

通过重吸收,肾小管可以将有用物质重新吸收到血液中,避免过多的损失和浪费。

同时,肾小管还可以调节尿液的浓缩和稀释,以适应不同的水分摄入量和环境条件。

肾小管重吸收的异常会导致各种疾病的发生。

例如,在糖尿病患者中,肾小管对葡萄糖的重吸收功能受损,导致尿液中出现大量的葡萄糖,进一步加重了糖尿病的病情。

另外,肾小管对钠离子和水的重吸收不足也会导致水肿和高血压等问题。

四、总结肾小管的重吸收作用是维持体内稳态的重要机制之一。

通过钠离子的主动转运和其他物质的被动转运,肾小管可以将有用物质重新吸收到血液中,保持体内水、电解质和酸碱平衡。

肾小管重吸收的异常会导致多种疾病的发生,因此对其机制的研究和调节具有重要的临床意义。

通过本文的介绍,相信读者对肾小管的重吸收作用原理有了更清晰的了解。

肾小管和集合管各段重吸收和分泌的特点

肾小管和集合管各段重吸收和分泌的特点

肾小管和集合管各段重吸收和分泌的特点嘿,大家好!今天我们要聊聊肾脏里的两个重要“居民”:肾小管和集合管。

别急着打瞌睡,这个话题其实超级有趣,我们用点儿轻松的方式,把它说清楚。

肾脏里那些神秘的过程,听上去复杂,但其实就像一个精密的工厂,在不停地处理“原料”,给我们身体提供必需的“产品”。

好啦,废话不多说,咱们直奔主题吧!1. 肾小管的重吸收与分泌首先,肾小管就像是一座高效的加工厂,它主要负责的是重吸收和分泌。

我们先聊聊重吸收。

肾小管的重吸收功能就像是厨房里的清洗工,尽量把还可以再用的“原材料”从尿液中“捞出来”。

举个简单的例子,咱们的身体需要大量的水分,肾小管就像是个精细的筛子,把大部分水分重新送回血液里。

就像你去饭店点了好多菜,结果吃不完,老板会把剩下的打包给你带走一样。

别看这过程简单,实际上它可是极其重要的。

因为如果没有重吸收,我们身体里很多必要的营养素和水分就会被浪费掉,咱们就得喝水又吃药,真的不划算呀!再说说分泌。

这就有点像工厂的废料处理了。

肾小管不仅仅要回收有用的“物资”,还要把一些不需要的“垃圾”排除出去。

比如一些毒素和代谢产物,肾小管会把这些“顽固分子”从血液中“请”到尿液里,再让它们“离开”咱们的身体。

就像是你家里清理出来的一些旧东西,不能再用的就得赶紧扔掉,免得占地方,对吧?2. 集合管的作用接下来,我们要看看集合管。

它的工作有点像个终点站,所有的小管子到这里都会汇聚在一起。

集合管不仅负责最后的尿液浓缩,还要进一步调节水和盐的平衡。

想象一下,集合管就像一个超级负责的清理工,不仅要最后确认所有的“产品”是否合格,还要确保水分和盐分的比例刚刚好。

就像调味品的量一样,既不能太多也不能太少,得正好适合口味。

集合管会根据身体的需要来调节尿液的浓度。

例如,当你喝了大量水分,集合管会把尿液搞得更稀;而如果你缺水,它会把尿液弄得更浓缩。

这样可以确保你的体液平衡得当,不会因为喝水少或者多而出现问题。

肾小管和集合管中物质的重吸收和分泌 [自动保存的]

肾小管和集合管中物质的重吸收和分泌 [自动保存的]

重吸收
二、肾小管和集合管对不同物质的重吸收率、重吸收部位和 机制是不同的 • 4)K +的重吸收:K+在近端小管和髓袢重吸收,远端小管除 重吸收外还能分泌K+ • 5)葡萄糖的重吸收:葡萄糖在近端小管顶端膜和基底侧膜 经不同的转运体被重吸收 • 6) Ca2+的重吸收: Ca2+通过不同的机制经跨细胞和细胞旁 途径重吸收 • 7)肾小管还能重吸收其他物质
重吸收
二、肾小管和集合管对不同物质的重吸收率、重吸收部位和 机制是不同的 • 3)HCO3-的重吸收: • 85%在近端小管重吸收,近端小管每分泌一个H+,可使1个 HCO3-和1个Na+被重吸收。 • 乙酰唑胺可抑制碳酸酐酶活性,减少Na+-H+交换,HCO3-排 出增加。
• 髓袢对HCO3-的重吸收主要发生在升支粗段,机制同近端小 管。
重吸收
二、肾小管和集合管对不同物质的重吸收率、重吸收部位和 机制是不同的 • 1)Na+和Cl-的重吸收: • 3. Na+和Cl-在远端小管(7%)和集合管(3%)的重吸收:
• 远端小管起始段,Na+和Cl-经同向转运机制(氢氯噻嗪作用 点)进入细胞,细胞内的Cl-经Cl-通道扩散到细胞外 • 远端小管后段和集合管:主细胞(阿米洛林作用点)和闰 细胞。
• 影响泌K+的因素: • 1.钾的摄入量
• 2.远端小管的流量,排钾利尿剂
• 3.小管液相对于主细胞内的负电位,阿米洛林作为保钾利尿 剂 • 4. 小管液内 Cl- 浓度: Cl- 浓度降低,可能刺激主细胞顶端膜 上K+-Cl-同向转运体而增加泌K+
• 5.醛固酮的作用
二肾小管和集合管对不同物质的重吸收率重吸收部位和机制是不同的在肾小管和集合管各段都被重吸收但各段参与的载体和通道的种类不同的形式重吸收hco二肾小管和集合管对不同物质的重吸收率重吸收部位和机制是不同的在近端小管和髓袢重吸收远端小管除重吸收外还能分泌k5葡萄糖的重吸收

白蛋白生理意义

白蛋白生理意义

目前白蛋白的价格已经纳入国家法定定价,它有国家发改委来进行制定最高的零售价格。

如国内生产的20G(冻干粉)/瓶人血白蛋白,统一最高零售价格为609元,白蛋白价格国内生产的10g:50ml/瓶人血白蛋白,统一最高零售价格为360元。

其他边远地区可根据当地情况作适当比例的调整。

作用白蛋白的生理作用(1)维持血浆胶体渗透压的恒定白蛋白是血浆中含量最多、分子最小、溶解度大、功能较多的一种蛋白质。

血浆胶体渗透压的维持主要依靠血浆中的白蛋白,胶体渗透压是使静脉端组织间液重返回血管内的主要动力。

当血浆白蛋白因病理条件引起下降时,血浆的胶体渗透压也随之下降,可导致血液中的水份过多进入组织液而出现水肿。

(2)血浆白蛋白的运输功能血浆白蛋白能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物,成为这些物质在血液循环中的运输形式。

由此可见白蛋白属于非专一性的运输蛋白,在生理上具有重要性,与人体的健康密切相关。

(3)血浆白蛋白的其它生理作用血浆中白蛋白的含量远比球蛋白多,亲水作用又比球蛋白大,这使血浆中的白蛋白对球蛋白起到一种胶体保护的稳定作用。

当肝脏功能障碍引起白蛋白合成不足时,可使血浆球蛋白失去胶体保护作用,稳定性下降。

血浆球蛋白的稳定性下降,将严重影响这些物质在体内的代谢、利用,引起相应的症状。

此外,白蛋白还是人体内一种重要的营养物质。

白蛋白在血浆中也不断地进行着代谢更新,血浆白蛋白分解产生的氨基酸,可用于合成组织蛋白,氧化分解以供应能量或转变成其它含氮物质。

具有活性的激素或药物当与白蛋白结合时,可以不表现其活性,而视为白蛋白其储存形式,由于这种结合的可逆性和处于动态平衡,因此在调节这些激素和药物的代谢上,具有重要意义。

白蛋白是具有黏性、胶质性的物质,在人体内遇到重金属离子时,会自动与重金属离子结合,由排泄系统排出体外,起到解毒的作用。

因此,食用含白蛋白丰富的食物,可避免重金属离子的吸收而中毒。

1.肾小管重吸收作用的机制(精)

1.肾小管重吸收作用的机制(精)

1.肾小管重吸收作用的机制重吸收主要发生在肾小管的近曲小管。

葡萄糖、氨基酸、维生素和大量氯化钠都被肾小管的上皮细胞吸收,并转移到附近的血管中去。

重吸收是逆浓度梯度进行的,所以是耗能的。

肾小管的上皮细胞中线粒体很多,可以保证ATP的供应。

实验证明,肾组织的耗氧量比心肌的耗氧量大。

可见,肾脏作功比心脏还要多。

若切断肾的供氧渠道,重吸收马上停止,但肾小球的滤过作用仍能进行。

这说明,原尿的形成过程是单纯的物理过程,而肾小球的重吸收则是耗氧的主动运输过程。

2.血尿尿液中混有细胞时称为血尿。

血尿可以呈鲜红色、洗肉水样或茶水样,用显微镜检查尿液,可以观察到血细胞的存在。

泌尿系统及其邻近器官发生病变或某些全身性疾病,都可以引起血尿。

泌尿系统病变引起血尿由于泌尿系统有炎症、结石、肿瘤、外伤等疾患,而使肾脏破裂或毛细血管壁通透性增加,造成血尿。

泌尿系统邻近器官病变引起血尿由于泌尿系统邻近器官(如精囊、子宫)的炎症、肿瘤等疾患波及到尿道,使尿道毛细血管通用通透性增加,造成血尿。

全身性疾病引起血尿由于感染、血液病、心血管等病患,使有关部位的血管受损或血管通透性增加,以及因血小板异常或凝血因子缺乏,造成血尿。

如果发现血尿,患者应该及时到医院检查,确定发生病变的部位,根据造成血尿的不同原因,有针对性地进行治疗。

3.蛋白尿在正常情况下,由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用,健康人尿中蛋白质(多指分子量较小的蛋白质)的含量很少(每日排出量小于150毫克),蛋白质定性检查时,呈阴性反应。

在病理情况下,如患有肾病时,滤过膜的滤过作用会发生改变。

原因之一是滤过膜的通透性增加,原来不能滤过的蛋白质被滤过;另一个原因是滤过膜表层覆盖着负电的唾液蛋白,按照同性相斥的原理,它能阻止血液中带负电的大分子蛋白质(如白蛋白)通过,因此当患有肾病时,滤过膜上的唾液蛋白减少,白蛋白滤出增多;另外,在病理情况下,还可能会造成肾小管的重吸收障碍,使原来滤过的少量蛋白质不能被肾小管重新吸收。

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M egalin /Cub ilin在肾小管上皮细胞重吸 收 A lb 过 程 中 的 作 用 Christensen 和 W illnow 通 过 对 M egalin基因敲除小鼠的研究 , 发现小鼠尿液中蛋白 质排泄量显著增加 , 近端小管上皮细胞表面质膜内 陷小窝和内吞泡减少 , 但水 、电解质 、葡萄糖 、氨基酸 等物质的排 泄量 未发 生变化 [ 11] 。 同 样在 D ent 病 (Dent’ s disease)患者也发现肾小管上皮细胞 M egalin表达量的减少和内吞障碍 。
M egalin胞 浆内尾巴 与细胞内 多个配体 结合 。
尿中 A lb等物质与 M egalin 结合后 , M egalin空间构 型发生改变 , 可以启动细胞内多条信号通路 , 包括剂 量依赖性上调肾小管上皮细胞 F as(CD95)和 F as相 关死 亡域 (FADD)的表达 , 增加半胱氨酸蛋白酶 8 (caspase 8)的活性 , 同时 NF-κB 的 DNA 结 合活性 也呈浓度依赖性增加 。 随之会诱导上皮细胞表达许 多促炎和促纤维化因子 , 包括 RANTES、单核细胞趋 化蛋白 1(MCP-1)、白介素 8(IL-8)、F racta lkine、肿 瘤坏死因子 α(TNF-α)、转化生长因子 β (TGF -β )、 胶原蛋白等 ;并导致上皮细胞表面整合素表达量改 变 , 诱导上皮细胞凋亡 , 促进上皮细胞向间充质细胞 转化 , 间质 发生慢性 纤维化 [ 18] 。 有研究 者还 发现 A lb尿诱发的 TGF -β 可反馈性促进肾小球 A lb的滤 过 , 最终导致尿 A lb排泄量进一步增加[ 19] 。
M egalin基因在人体中定位于 2q24-q31, 最早可 在受精后第 4日的胚泡中表达 。细胞内翻译后加工 过程依赖于受体相关性蛋白 (RAP )。 RAP 主要起
肾脏病与透析肾移植杂志 第 15卷 第 4期 2006年 8月
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分子伴侣作用 , 它有助于 M ega lin空 间折叠结构的 形成 , 并且可以防止 M egalin与胞内配体过早结合 。
M egalin是一种多功能的内吞受体 , 它可以和许 多不同结构的配体蛋白相结合 。 包括 :(1)维生素 结合 蛋 白 :内 因子 (IF )-B12 、维 生 素 D 结 合 蛋白 (DBP )、视黄醇结合蛋白 (RBP);(2)脂蛋白 :脂蛋 白 B、E、J、H ;(3)低分子量蛋白及激素 :甲状旁腺素 (PTH)、胰岛 素 、β2 微球蛋 白 (β2-MG )、免疫 球蛋 白 ;(4)药物 :氨基糖甙类 、多粘菌素 B等 ;(5)其它 : A lb、RA P、甲状腺球蛋白 (Tg)[ 8] 。 其中大多数配体 蛋白分子净电荷为负 。 而研究发现 M egalin 与大多 数配体蛋白之间的结合都存在钙离子依赖性和正电
基因突变类型和 Cub ilin分子功能受影响的程度有 关 。 此外 , 在 AMN 基因发生变异的实验狗体内 , 由 于 Cubilin定位异常 , 通过荧光示踪法同样可以发现 肾小管上皮细胞表面白蛋白内吞障碍 [ 14] 。
Cub ilin分子结构上缺少跨膜结构域 , 因此在和 配体分子 A lb结合后 , 需要在 M egalin的协同下才能 完成配体内吞 、信号转导过程 。 免疫胶体金技术可
肾小球 A lb的滤过
A lb占血浆总蛋白量的 60%, 分子量 69 kD, 半 径约 3.6 nm , 是一种带有负电荷的大分子蛋白质 。 正常情况下 , 由于肾小球滤过膜的孔径屏障和电荷 屏障 , A lb 很难通 过肾小 球滤过 膜 , 滤过系 数仅为 0.0002[ 3] 。 M aack通过 微穿 刺法 测定 小鼠原 尿中 A lb浓度仅为 1 ~ 50 μg /m l;M ogensen等则通过赖氨 酸阻断法测定人体 A lb 的排泄率约为 281 μg /m in。 此外最近有研究者通过放射标记和 高效液相色谱 法 , 发现尿液中含有许多 A lb的代谢片断 , 并且不能 被放射免疫测定 (RIA)等常规方法检测 。利用这种 新的方法 , Gudeh ith lu等测定正常小鼠肾脏 A lb的滤 过率约为 6.5 mg /100g h[ 4] 。
当 A lb和 M ega lin /Cub ilin受体结合后 , 质膜发 生内陷 , 然后分离形成内吞泡 。 小的内吞泡会相互 融合 , 或者与已经存在的大内吞泡融合 。由于内吞
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J N eph rol D ialy Transp lant V o.l 15 N o. 4 A ug. 2006
W oh lfarth等[ 17] 曾证实重吸收活性低的肾小管 上皮细 胞 , A lb 所 激 发 的 胶 原 合 成 水 平 也 较 低 。 Gbu rek则证实 M ega lin表达缺陷的细胞对血红蛋白 诱导的细胞坏死敏感性低 。提示 M ega lin /Cubilin所 介导的 A lb重吸收可能在小管间质慢性化病变中发 挥了作用 。
以清楚显示 Cub ilin和 M egalin在肾脏中的分布基本 一致 , 主要位于近端小管上皮细胞刷状缘 。 体外实 验也证实 , M egalin和 Cubilin能够高亲和力结合 , 结 合位点可能在 CUB1-2上 ;同时还发现抗 M ega lin抗 体和抗 M egalin 寡核苷酸片断 可以抑制转铁蛋 白 、 载脂 蛋 白 (Apo )A -I /HDL 等 Cubilin 配 体 的 重 吸 收[ 14] 。 当然也 有研 究 者通 过琼 脂 糖层 析 法发 现 M egalin可以和 A lb直接结合 , 所以不能排除 M egalin在体内单独发挥内吞作用 。
基酸构成的跨膜区以及 213个氨基酸构成的胞浆内 尾巴 (图 1)[ 6] 。胞膜外区又包括 4个由低密度脂蛋 白受体 A 样重复序列组成的配体结合结构域 、17个 表皮生 长因 子 (EGF )样 重复 序 列 以及 8 个 含 有 YWTD重复 序 列 的 间 隔 区 。 胞 浆 区则 包 含 2 个 NPXY 基序 、数 个 SH 3 结构域 和 1 个 SH 2 结构 域 等 。 NPXY 基序可以通过和相应的衔接蛋 白结合 , 介导受体 -配体复合物向由笼形蛋白包被的小窝区 聚集 , 并激活细胞内信号通路 。
Cub ilin在肾小管上皮细胞重吸收中的作用 , 最 初则是在 “ Im erlund – G rä sbeck 综合征 ”患者体内 发现 。这类患者由于 Cub ilin功能缺陷 , 在出现肠粘 膜上皮细胞 IF -B12吸收障碍 、巨幼 细胞性贫血的同 时 , 往往伴 有明 显的 蛋白 尿[ 12] 。 W ah lsted t-F roberg 等[ 13] 就报道两个芬兰家族 , 一个因 CU B8 处单个氨 基酸发生置换 , 临床可出现轻重不一的蛋白尿 ;另一 个因 CUB6处点突变产生新的剪切位点 , 临床则均 表现为大量蛋白尿 。所以临床蛋白尿的水平可能与
对 A lb的重吸收主要发生在近曲小管 , 只有少量在 亨利 袢和远 端小管 完成 。而 Cub ilin M/ ega lin-笼形 蛋白途径是 A lb重吸收的主要通道 [ 5] 。
M egalin结构和功能 M egalin属于低密度脂蛋 白受体家族成员 , 分子量 600 kD, 其结构分为三个 部分 , 包括 4 400个氨基酸构成的胞膜外区 、22个氨
配体的主要结合位点 。 Cub ilin和 A lb结合的 kd值 约为 0.6 μM 。 研究表明 IF -B12可以竞争性抑制 A lb 和 Cubilin的结合 , K i值约为 1.7mM ;两者的结合位
点都在 CUB 结构域和 EGF 样 结构域相 连接 处的 113个氨基酸残基中 , 但并不完全一致 。此外 IF-B12 还可与 CUB5-8相结合 。
荷依赖性 , 故配体分子空间电荷的分布在结合中起 着重要作用 。
Cubilin结构和功能 Cubilin分子量约 460 kD, 无跨膜区 , 主要通过氨基末端的 110 个氨基酸残基 锚定在质膜表面 , 故一般 需在 M ega lin 的协同下才 能完成配体内吞过程 。分子其它部分包括 8个 EGF 样结构域和 27个 CUB 结构 域 (C lr /C ls、Uegf、Bone m o rphogenic prote in-1)[ 9] 。
图 2 M egalin /Cub ilin介导的白蛋白重吸收过程 [ 22]
M egalin /Cubilin对 A lb 的重 吸 收具 有 低 亲和 力 、高容量的特点 , 重吸收速率主要取决于受体表达 量和受体循环速率 。 所以肾小管中液体流速和小管 长度对 A lb重吸收尤为重要 。研究证实 , 在小鼠和 实验兔体内 , 近端小管越短 , 流速越 快 , A lb重吸收 率就越低[ 16] 。 同样由于其高容量的特点 , 大量蛋白 尿时 , 由于 受体循 环加速 , A lb 重吸 收量会 显著增 加 , 可以在尿液中只检测出 A lb分子少量增加 。 A lb重吸收的病理意义
Cubilin基因在人体中定位于 10p12.33 – p13, 最早可以在受 精后第 6 日的原始内 胚层细胞中表 达 。该分子在细胞中的正常定位依赖于一种分子量 约 45kD 的跨膜蛋白 AMN。 AMN 通过和 Cubilin的 EGF 样重复序列相作用形成 Cubilin-AMN 复合物 , 在 Cubilin从内质网向质膜移位以及内吞过程中 , 发 挥了重要作用 。 Im erslund 等[ 10] 曾报道三个挪威家 族 , 由于 AMN 基因单个核苷酸缺失 , 导致 Cubilin定 位异常 、肾小管上皮细胞重吸收障碍 , 家族中多个成 员出现病理性蛋白尿 。
Cubilin体内的 分布范围明显较 M egalin 窄 , 主 要见于肾脏 、卵黄囊 、小肠 、胎盘滋养层等处的上皮 细胞表面 。 配体分子包括 :A lb、 IF-B12、RAP、免疫球 蛋白轻链 、血 红蛋白 、维 生素 D 结合 蛋白 、钙离子 (C a2+ )、M egalin等 。 分子结构中的 CUB 结A lb的滤过速率远远超过肝脏 A lb的合 成速率 , 所以肾小管对滤液中 A lb的重吸收 , 对于维 持机体蛋白质的平衡尤为重要 。 研究表明 , 肾小管
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