中药注射剂生产 安全性分析共36页
中药注射剂安全性问题的探讨及防范.doc
中药注射剂安全性问题的探讨及防范中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。
中药注射剂；安全现状；风险防范中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。
中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。
但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。
“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。
为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。
第一章中药注射剂安全性现状从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。
葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。
同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。
另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。
第二章产生中药注射剂安全性问题的因素2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。
中药注射剂安全性评价
过敏反应均表现为皮疹及皮肤瘙痒 ( 5 ）发生时间在用药后 60 分钟之内
如制成注射剂则可解决这些问题。
9( %1 ））、多②全发身性性和发损普害遍热（性占1，4. 以中度及高热为主，伴有或不伴有寒战 ③ 消化道反应：主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸、转氨酶 ⑥ 中枢神经系统反应：以头痛、头晕、眩晕、兴奋、烦躁等为主
中药注射剂的特点优势
( 5 ）能够较好地控制所用药物的质量
由于中药注射液必须达到安全、有效、可控和稳定的要求，所以其 生产工艺具有严格的技术控制条件和质量控制标准，临床用药能得到较 好的保证
( 6 ）适用于不宜口服给药的患者
在临床上常遇到神昏，抽搐、痉厥等状态的病人，或消化系统障碍的 患者均不能口服给药，采用注射剂则是有效的给药途径。如清开灵注射 剂用于流行性乙型脑炎，重症肺炎引起的高热，昏迷等，均有较好的疗 效
➢ 70 年代， 《 中国药典 》 收载的就有 23 个品种。此外，各地卫 生部门制订的“中草药制剂规范”中也收载了大量的中药注射剂据 统计，达 700 余种，多为医院自制制剂
➢ 80年代中期至90 年代，中药注射剂迎来又一轮开发热潮， 1 985 年 到 1998 年，共有 11 个中药注射剂作为中药新药批准上市
中药注射剂与西药的配伍研究发现清开灵注射液与阿米卡星及维生素 B6 配伍会产生沉淀，穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星配伍立即产生沉淀，这些沉淀 不易引起临床注意，使用后容易造成患者输注部位血管堵塞，局部组织发炎，引起过敏，或对患者的心、肝、肾等器官造成损害，引起药物不良反应
升高等 1、中药注射剂的定义和发展历史
中药注射剂安全性问题分析及对策
“虽甘草、人参，误用之害，皆毒药之类也” 徐灵胎.清代
用之不当，参术无异砒塷 王孟英.清代
中药注射剂不良反应占中药的比例
据综合文献检索数据反映：近年来不良
反应比例100有.00% 升高趋势
80.00%
77.20%
80%
60.00%
55.62%
40.00%
20.00% 6.30%
0.00%
1960~1993 1990~1999 2001~2003 2004~2007
、血栓通注射液 、黄芪注射液 、灯盏花素注射液 、咳特灵片（胶囊） 、刺五加注射液 、喜炎平注射液 、丹红注射液 、脉络宁注射液 、维银翘片（胶囊、颗粒） 、鼻炎康片
年药品不良反应病例报告中： 中成药排列前个品种中，注射剂品种有个
年严重药品不良反应病例报告中： 中成药排列前个品种中，注射剂品种有个
补益类：黄芪注射液、参麦注射液、生脉注射液 、补骨脂注射液
抗肿瘤类：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖 注射液、蟾酥注射液等
退黄护肝类：半边莲注射液、茵栀黄注射液、肝 炎灵注射液、田基黄注射液、苦参注射液等
祛风止痛类：祖师麻注射液、肿节风注射液、正 清风痛灵注射液等。
目前，全国有多家企业生产已有批准文号的 中药注射剂共种（包括种单味药及个多味药 ），年销售额超过亿元，年使用量超过亿人 次。
溶血反应
注射给药的血药浓度高，溶血性成分在局部 高浓度情况下，会产生不良后果。
如含有皂苷类溶血成分或吐温等表面活性剂 的注射剂，药物进入机体后，由于免疫等因素引 起红细胞大量破坏，临床上出现贫血、黄疸、酱 油色尿，甚至危及生命。
发热反应
中药注射剂中的热原属外源性热源，是原料中或 制备过程中引入的微生物的代谢产物，这些物质 能使体温明显升高，临床表现为发热、寒颤。 其他反应 胃肠道反应、神经精神症状等。
中药注射剂生产安全性分析
希望中药注射剂在坚持中药特色的情况下，早日走上安全、有效、可控之路。
谢谢！ 2008.4
制备过程中的污染：如洁净度差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原
污染热原的途径
生产管理—去除热原
1
高温法：250℃30分钟以上条件下破坏热原
2
酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏
5
反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原的方法
1990年，国家中医药管理局发布
1981年，中国药材公司下发
共十章 总则； 人员； 厂房； 设备； 原料和辅料； 包装材料、标签和说明书； 生产过程管理； 质量管理； 卫生； 成品的贮存与销售。 中成药生产设备管理办法 中成药生产工艺技术管理办法 中成药工业质量管理暂行办法
《药品生产质量管Байду номын сангаас规范》 (1998年修订)
国家药品监督管理局第9号令 1999年8月1日起施行 《规范》十四章、附录7部分 2003年1月,附录增加中药饮片
《药品生产质量管理规范》(1998年修订)
附录七 中药制剂,共19条
无针对中药注射剂的具体内容
《规范》
第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。
《中成药生产管理规范》（1986）
《中成药生产管理规范实施细则》
分则部分（十二章）
中药材前处理； ⑵中药提取； 大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸； 片剂； ⑹胶囊剂；⑺冲剂；⑻散剂； 注射剂；⑽口服液；⑾糖浆剂；⑿药酒。
通则部分（二章）
中成药生产洁净厂房 中成药生产现场管理
《药品生产质量管理规范》(1988年版)
浅谈中药注射剂的安全性
注射剂 的不 良反应 可 能 与其 辅 料 相 关 ， 因此应 加 强 辅
料 的安 全性 和辅料 与不 良反 应发 生相关 性 的研 究 。 ３ １４ 注重 上市前 安全 性 评价 中药 注 射 剂研 制 中 ．．
进入 机体 后 ， 可成 为抗原 或半 抗原 ， 刺激 机体 产生 相应
２ 中药注 射剂 不 良反应产 生 的原 因分 析 ２ １ 与患 者 的体 质 性 别 年 龄及 伴 发 疾 病有 关 中药 ．
人 们 对 中药注 射剂 的 临 床 使用 量 也 在 迅 速 增 长 ， 中药
注射 剂 已经成 为 临床疾 病治疗 的独特 手段 。 中药 在我 国的应 用 有着 几 千 年 的悠 久 历 史 ， 中药 注射 剂是 现代 中药 的 一 个新 剂 型 ， 的广 泛 应 用 促 进 它 了我 国中医药 事业 的发 展 。但 近 几年 中药 注射 剂 的质 量 安 全事 件频 发 ， 据显 示 ， 数 中药 注射 剂不 良反 应 的发
规 定进 行必 需 的药 理 学 、 性 毒 性 、 急 长期 毒 性 、 剂 安 制 全 性等 试验 研究 。除 此 之外 ， 应 根 据 中药 注射 剂 不 还 良反应 中过 敏反应 比例 高 的特 点 ， 行 全 身 主动 过 敏 进 试 验 和被动 皮肤过 敏 试 验 ， 并根 据具 体 药 物 的作 用 特 点 选择 适宜 的过敏 试验 方法 。
光 明中医２ １ ０ １年 １ Ｏ月 第 ２ ６卷 第 １ ０期
Ｃ Ｇ Ｍ Ｏ ｔ ｅ ０ １Ｖ ｌ ６ １ Ｊ ＭＣ ｃ ｂｒ １ ． ｏ ２ ．０ ｏ ２
・２ ２ １ ５・
浅谈 中药 注 射 剂 的安 全 性
马红 英‘ 刘亚 平。
摘要： 近些年， 中药注射剂产业的发展和应用促进了中医药的快速发展 ， 但其安全性也 Ｉ 起人们的极大关注。本文总结 了中药 注射剂常见的不良 反应及易发生不良反应的原因， 并对如何减少中药注射剂不 良 反应的发生， 提出了一些防治措施， 以保障中药注
中药注射剂安全性问题及对策
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
浅析中药注射剂的安全性
下垂 ， 损伤子 宫骶 骨韧带两侧副交感神经 ， 致使逼尿肌和膀胱
括约肌 功能失调 … 。
［ １ ］ 孙文玉 ， 孙磊 ． 产后尿潴 留 ２ Ｏ 例 治疗体会 ［ Ｊ ］ ．中华 医学研究 杂
志， ２ ０ ０ ５ ， ５ （ ５ ） ： １ ０ ７ — １ ０ ９ ．
３ ． ２ 诱 导排尿和卡前 列 甲酯栓对 产后尿潴 留的疗效 比较 在 临床 上用于 产后 尿潴 留的方 法较 多如 ： 诱 导排 尿 、 穴 位注 射、 导尿等 。如诱 导排 尿中的膀胱按压治疗法 ， 是把拳头放 于 产妇 的腹 部 ， 相 当于脐耻 之间 ， 嘱产妇 尽 可能地放 松 ， 操 作者
［ ２ 】 纪佩珩 ， 朱之爱 ． 护理 干预对肌 内注射酚妥拉 明缓 解产后 尿潴 留 的影 响［ Ｊ 】 ． 护理学杂志 ， ２ Ｏ ０ ６ ， ２ １ （ ６ ） ： ８ － ９ ．
［ ３ ］ 曹伟新 ， 李乐之 ． 外科护理学 ［ Ｍ］ ． 第 ３版 ． 北京： 人 民卫 生出版
社， ２ ０ ０ ４， ４ ７ ５ － ７ ８ ．
３ 讨论
３ ． １ 产后尿潴 留原因
排尿过程是脊髓排尿 中枢兴奋 ， 经 盆
度肥胖 （ １ ０ ０ ｋ ｇ ） 有关 。
神 经传出引起 膀 胱逼 尿肌 强有 力 地收 缩 ， 腹肌 收缩 ， 腹 压增 加， 同时膀胱 内压力增 强 ， 迫 使尿液 排出 】 。据报道 ， 产后尿 潴 留的发生率为 ６ ． ２ ％【 ４ Ｊ ， 我科发生 率约 ２ ． ５ ％ 。是常见 的产
黏膜迅速 吸收起效 ， 产妇乐于接受 ， 又可减轻护理工作 量。
产后尿潴 留增加患者 住院时 间 、 泌 尿道感 染及 产后 大 出
中药注射剂的安全性
中药注射剂的安全性与ADR据《药品不良反应信息通报》统计，注射剂是中药不良反应里比例最高、程度最严重的剂型。
问题到底出在哪？问题一：中药注射剂做工粗糙？中药注射剂存在很多问题，有的注射剂微粒大而多、制作工艺粗糙；有的会发生不良反应造成血小板减少；还有的会导致肺炎、过敏反应，这些都是临床上出现的真实情况。
如果缺乏安全和质量保障，医院不敢使用中药注射剂。
中药注射剂的良反应与中药注射剂的原料、添加剂、pH值、渗透压、微粒以及生产工艺等有直接关系，其关键要靠生产企业来把握。
问题二：成分太复杂处方不合理？中药注射剂一般为复方制剂，一个注射剂往往由几味药组成，成分很多、很复杂，难免存在有害物质。
如果处方不合理，其有效成分也可能成为有害成分。
中药成分复杂、处方不合理正是中药注射剂不良反应的主要因素。
问题三：注射剂质量标准难定？目前，学界对中药注射剂争议的另一个焦点是中药注射剂的质量标准该怎样定？有关专家称，全世界生产的注射剂没有一个像中药注射剂那样，直接将天然原料药经过简单工艺制成，并经国家有关部门批准上市；也没有一个像中药注射剂那样，有效物质含量不低于总固体物70％（静脉用不低于80％）就能被认可；更未像中药注射剂那样，往往有10多个由不同天然药制成、功能主治有别，而含量测定指标一样的。
但由于中药是我国的国粹，中药注射剂的发展一直得到鼓励和扶持。
问题四：使用缺乏中医理论指导？中药注射剂是改变了传统中药剂型的新剂型，是复杂的中药组合，在临床治疗中，要以中医药理论为指导。
综合性医院里西医也在应用中药注射剂，他们缺乏中医理论指导，还常常联合使用中西药。
一旦有药物不良反应，搞不清楚究竟问题出在何种药身上。
鱼腥草等中药注射剂的临床使用情况调查3.1 使用中存在症药不符现象中医临床讲究辨证论治，组方遣药讲究以法统方，对症下药才能起到应有的疗效，但研究中发现西医师使用8种中药注剂，占病例总数的89.3（见2.1），而西医师由于专业限制对中医症候的理解，对中药的适应指征和停药指征的掌握上可能存在一定的局限性，使用中存在症药不符的现象。
中药注射剂安全性问题分析及对策
年药品不良反应／事件报告中成药前名品种情况
、双黄连注射液 、清开灵注射液 、参麦注射液 、香丹注射液 、血塞通注射液 、舒血宁注射液 、丹参注射液 、红花注射液 、生脉注射液 、痰热清注射液
溶血反应
注射给药的血药浓度高，溶血性成分在局部 高浓度情况下，会产生不良后果。
如含有皂苷类溶血成分或吐温等表面活性剂 的注射剂，药物进入机体后，由于免疫等因素引 起红细胞大量破坏，临床上出现贫血、黄疸、酱 油色尿，甚至危及生命。
发热反应
中药注射剂中的热原属外源性热源，是原料中或 制备过程中引入的微生物的代谢产物，这些物质 能使体温明显升高，临床表现为发热、寒颤。 其他反应 胃肠道反应、神经精神症状等。
—《国家药品不良反应监测年度报告》
（年）
中药注射剂引起主要包括
因药品质量缺陷导致的损害（） 因合格药品使用不当导致的损害（） 合格药品按说明书正常使用情况下导致
的损害（）
中药注射剂不良反应的类型
过敏反应 溶血反应 发热反应 其他反应
过敏反应
过敏反应即变态反应，是外来性抗原物质（致敏 原）与体内抗体间所发生的一种非正常免疫反应。 致敏原： 有效成分和它的降解产物 蛋白质 鞣质、草酸盐 树脂 重金属、农药残留物 不溶性微粒
补益类：黄芪注射液、参麦注射液、生脉注射液 、补骨脂注射液
抗肿瘤类：康艾注射液、艾迪注射液、香菇多糖 注射液、蟾酥注射液等
退黄护肝类：半边莲注射液、茵栀黄注射液、肝 炎灵注射液、田基黄注射液、苦参注射液等
祛风止痛类：祖师麻注射液、肿节风注射液、正 清风痛灵注射液等。
中药注射剂质量与安全性问题的探讨材料简单ppt课件
1985
1个 （盐酸麻黄碱注射液）
采用理化鉴别，滴定法含量测定
1995
1个 (止喘灵注射液)
采用理化鉴别及薄层鉴别,有异常毒性检查及含量测定 (采用滴定法和薄层扫描法)
2000
2个 （止喘灵注射液和双黄连粉 针剂）
都采用薄层鉴别，除制剂通则要求的项目外，还有树脂， 鞣质、草酸盐、蛋白质、热源等有关物质检查项、炽灼 残渣、不溶性微粒、重金属与砷盐、蛋白质、溶血、钾 离子、异常毒性、高效液相或分光光度法测定（一个含 量测定项）
（1）不同厂家生产的同一品种的质量分析
中药注射剂质量控制与安全性问题 探讨
中药注射液是指以中医药理论为指导， 采用现代科学技术和方法，从中药或天然药 物中提取出有效成份或物质制成的供注入人 体内的无菌制剂。
中药注射液具有生物利用度高，作用迅 速等特点，能较好地发挥中药治疗急病重症 的作用。灯盏细辛注射液、丹参注射液、脉 络宁注射液等，被广泛运用于临床并显示出 很好的，甚至化学药无法达到的治疗效果， 中药注射液的发展，在某种程度上代表了中 药现代化的水平，对于我国中医药事业的发 展有着重要的意义。
中国药典中药注射液制剂通则的变化反映了中药注射液 质量控制水平的提高，也反映了对安全性问题的重视。
装澄 无 热 炽 不 重 蛋 鞣 树 草 钾 可
检
量明 菌 原 灼 溶 金 白 质 脂 酸 离 见
查
药 典
项 目
检度 查检
检 查
残性 属 质 渣微 与
盐子异 物
版
查
粒砷
本
盐
1977
++ + — — — — — — — — — —
一、中药注射剂质量控制方法的发展