中药注射剂安全性再评价质量控制要点
中药注射剂再评价
1）2007年12月17日国家食品药品监督管理局印发中药、天然药物注射剂基本技术要求（国食药监注[2007]743号）/WS01/CL0055/27058.html….. 注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。
…..……………有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80％，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。
处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
……….（2）2009年01月14日吴浈副局长布置2009年药品安全监管工作重点/WS01/CL0050/35304.html……..要开展高风险类药品的再评价，现有的部分注射剂品种，尤其是一些地标升国标的品种，存在一定安全隐患，因此，计划陆续对注射剂类药品开展上市后的再评价。
……（3）2009年02月17日全国药品安全监管工作会议在广州市召开强化全过程监管对高风险类药品进行再评价/WS01/CL0050/35918.html…….2009年药品安全监管工作的重点主要有以下几个方面：……对高风险类药品开展再评价工作，消除产品安全隐患，此项工作将从注射剂类药品开始着手。
…….（4）2009年02月27日福建省出台《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》/WS01/CL0005/36158.html（5） 2009年06月22日国家食品药品监督管理局召开中药注射剂监督管理工作座谈会听取“两会”代表委员意见/WS01/CL0050/39153.html……中药注射剂安全性再评价工作从两方面同时展开：突出“全面控制”和“质量安全”，全面排查、最大限度的控制中药注射剂的安全性风险，对正在生产的中药注射剂品种和企业提出风险控制的要求和措施；对所有中药注射剂品种，要求企业修改完善药品说明书，增加安全性信息，主动召回有安全隐患的药品。
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则中药注射剂再评价指导原则引言:中药注射剂作为中药领域的重要代表之一，在临床应用中发挥着重要的作用。
然而，过去对于中药注射剂再评价指导原则的相关研究相对较少，导致临床上对于其应用的规范性和安全性存在一定的争议。
为了推动中药注射剂再评价工作的顺利进行，本文将围绕中药注射剂再评价的概念、目的、方法和意义展开深入探讨。
1. 中药注射剂再评价的概念中药注射剂再评价是指对已上市中药注射剂进行全面系统的再评估和再评价的工作。
它对于提高中药注射剂的质量和疗效，以及保障患者用药安全起到至关重要的作用。
2. 中药注射剂再评价的目的中药注射剂再评价的目的在于继续深入了解其药理学、药代动力学、药效学等方面的特点，全面掌握其临床应用的风险和效益，并为临床合理应用中药注射剂提供科学依据。
3. 中药注射剂再评价的方法中药注射剂再评价的方法包括体外实验研究、动物实验研究和临床实验研究。
在体外实验研究方面，可以通过药物化学分析、质量标准研究等方法对中药注射剂进行深入研究。
在动物实验研究方面，可以通过动物药理学实验、动物药代动力学实验等方法对中药注射剂的作用机制和药代动力学特点进行研究。
在临床实验研究方面，可以通过对患者进行临床观察和疗效评价等方法来评估中药注射剂的临床疗效和安全性。
4. 中药注射剂再评价的意义中药注射剂再评价的意义在于提高中药注射剂的临床应用水平，优化中药注射剂的配方和制剂工艺，提高中药注射剂的质量和安全性。
通过中药注射剂再评价的研究，可以对中药注射剂的疗效和安全性进行全面评估，为中医药的发展和临床应用提供科学依据。
个人观点和理解:中药注射剂再评价是推动中药注射剂发展的必要步骤之一。
在现代科技条件下，采用全面系统的方法对中药注射剂进行再评价，可以更好地了解其药理学特点、作用机制、疗效和安全性，进而促进其在临床应用中的规范化和科学化。
中药注射剂再评价也对于中医药的国际化发展具有重要意义，可以提高其在国际上的影响力和竞争力。
中药注射剂药品生产及质量控制要点
中药注射剂药品生产及质量控制要点附件:中药注射剂药品生产及质量控制要点本控制要点结合国家局《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》相关质量控制要点及基本技术要求～对上市中药注射剂再评价～特别是生产、质量重点控制环节的研究～提出基本要求。
中药注射剂生产企业应以提高中药注射剂的安全性、质量可控性及稳定性为目的～参考本要点～对上市中药注射剂进行再研究、再评价。
一、信息建档1.企业应按要求进行建立档案～做好信息上传工作。
2.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准或国家批准的一致。
3.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。
否则应提供相关的批准证明文件。
4.若生产工艺与“注射剂处方和工艺核查”意见不一致～应说明原因。
二、生产研究,一,原料1.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
无法定药品标准的原料应建立其质量标准～并附于制剂质量标准后～仅供制备该制剂用。
中药注射剂使用的中药材应为净药材。
如果标准中明确为饮片、提取物等～则其内控质量标准应包括含量、有害有毒物质、专属性鉴别等中药材相关质量要求。
2.应采取有效措施保证中药材质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等～建立相对稳定的1药材基地～并加强药材生产全过程的质量控制～尽可能采用规范化种植,GAP,的药材。
药材标准中包含多种基原的～应通过研究或比对方法～固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的～应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地的～应提供充分的研究资料～并保证药材质量稳定。
需要产地加工的～应固定或控制药材产地加工方法,清洗、加工及干燥等,,控制产地加工质量。
同时～应避免硫黄熏蒸等行为。
净药材处理:应通过验证研究～制订合理净药材处理、炮制方法,中药注射剂一般不应购进饮片投料。
确需要购进饮片投料～应有控制中药饮片生产企业质量保证措施～包括药材来源、饮片炮制方法及质量标准及要求等(药材要求同上)。
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则(试行)
附件6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）为科学、规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。
一、进入风险效益评价的基本要求风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果以及临床使用中发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综合权衡，做出评价结论。
中药注射剂应满足以下两个条件，方能进行风险效益评价。
（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。
（二）应完成以下几方面的研究内容：1．非临床安全性研究（1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安全性试验、可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。
（2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。
2．临床研究（1）临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，主要研究不良反应情况（如不良反应类型、不良反应的严重程度、不良反应影响因素等）及对特殊人群的影响。
以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和使用研究。
在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，需开展的干预性临床试验。
（2）中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。
上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。
未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。
二、风险效益评价重点（一）临床安全性评价重点主要对各相关研究内容和研究方法的科学性、结论的科学性进行评价。
中药注射剂质量控制包含内容
中药注射剂质量控制包含内容
中药注射剂质量控制包含以下内容：
1. 药材质量控制：对所使用的药材进行严格的质量控制，包括药材的来源、采集时间、采集部位、外观质量、性状特征、化学成分等。
2. 药材炮制工艺控制：针对不同的药材，制定相应的炮制工艺流程和参数，确保炮制过程中的温度、时间、湿度等条件控制合理。
3. 配方质量控制：中药注射剂的配方是根据药材的性能和功效确定的，要确保配方的准确性和合理性，避免使用错误或不合适的药材。
4. 生产工艺控制：中药注射剂的生产过程包括药材提取、过滤、浓缩、调制、灭菌等环节，各个环节需要进行严格的工艺控制，确保产品质量稳定。
5. 质量标准制定：制定中药注射剂的质量标准，包括理化指标、微生物检验、有害物质检测等，确保产品符合国家相关药典和标准的要求。
6. 质量检测：对中药注射剂进行全面的质量检测，包括外观检查、理化指标测定、微生物检验、药效评价等，确保产品的质量符合要求。
7. 质量控制记录：对中药注射剂的生产过程进行记录和归档，包括原材料采购记录、生产过程记录、质量检测记录等，以便进行追溯和质量管理。
8. 不良反应监测和评估：对中药注射剂的使用过程进行监测，及时掌握不良反应情况，并进行评估和分析，以改进和提高产品的安全性和有效性。
以上是中药注射剂质量控制的主要内容，通过对这些内容的严格控制和管理，可以确保中药注射剂的质量稳定和安全有效。
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
附件2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。
中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。
中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。
本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。
在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
二、质量标准研究评价应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
中药注射剂安全性问题及对策
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
中药注射剂的质量控制
(5)含量限度表示法：含量测定均以标示量的上下 限作为合格范围。 毒性药物：必须制定该药有毒成分的限量。 化学药品：单独测定含量，由总固体中扣除。 净药材及半成品：其含量均应控制一定范围，与 成品的含量相适应。必要时三者均需订出指标。 以保证处方的准确性及成品的质量稳定。
二、中药注射剂的质量问题讨论 中药注射剂是一种较好的速效制剂，但 常存在以下问题。 (一)澄明度问题 现象：灭菌后、贮藏中产生浑浊、沉淀或 乳光等。 原因及解决办法如下：
3．热处理冷藏：高分子胶体杂质加热灭菌或放置 中，胶粒凝结而浑浊或沉淀。 4．选用增溶剂、助溶剂与助滤剂：有效成分水溶 解度小，经灭菌放置可能部分析出。 加增溶剂或助溶剂等改善。 助滤剂(活性炭、滑行粉、滤纸浆等)消除乳光。 5．采用超滤技术：除去药液中大分子杂质，有效 成分较其他精制方法损失少。
第七节 输液剂与血浆代用液
一．输液剂的特点与种类 1.定义：输液剂系指由静脉滴注方式输入体内的大 剂量注射液。 2.作用与特点： 作用：全静脉营养、抢救危重和急症病人。 用于纠正体内水和电解质代谢紊乱；恢复和维持 血容量以防治休克；用以扩充血容量、稀释毒素、 促使毒物排泄；调节体液酸碱平衡；补充营养、 热量和水分。 特点：起效迅速，血药浓度稳定，避免高浓度药 液静推对血管刺激
3）胶体类输液 也称血浆代用液。系指与血浆等渗及有近似粘 度的胶体溶液；分子较大，不易透过血管壁，在 血中较长时间维持血压和增加血容量，以防休克。 但不能代替全血应用.（见“六”）
二．质量要求 (1)适宜的PH：一般控制在4—9之间。过高碱中毒， 过低酸中毒。 (2)适宜的渗透压。等渗或偏高渗，除个别特殊病 例外不得配成低渗溶液。 (3)澄明、无菌、无热原反应、 (4)应无毒性、不引起血象异常变化，不得溶血、 过敏和损害肝肾功能等 (5)不得添加任何抑菌剂。
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附件1：
中药注射剂安全性再评价质量控制要点
(征求意见稿)
按照《中药注射剂安全性再评价工作方案》及《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》的有关要求，为控制已上市中药注射剂的安全风险，确保公众用药安全有效，制订本要点。
中药注射剂的生产应符合药品GMP关于无菌制剂的有关规定，应具备相应的人员、厂房、设备、设施及各项管理制度并严格实施，应加强原料、辅料及包装材料、生产工艺等各环节的质量管理，进行有效的全过程质量控制和检测，保证中药注射剂质量的稳定均一。
一、原料
1．中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
2．应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
如确需固定多个基原或产地
的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。
处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。
处方中含有批准文号管理原料的，应固定合法来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求。
3．应根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用原料质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量稳定。
二、辅料及包装材料
1．中药注射剂所用辅料的种类及用量应与国家标准一致。
包装材料应与批准的一致。
2．注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计。
3．注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。
应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。
必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。
4．注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。
三、生产工艺
1．中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】
相违背。
否则应提供相关的批准证明文件。
2．中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。
关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。
3．生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂、澄清剂等应固定来源，并符合药用要求，用于配液的还应符合注射用要求，必要时应进行精制，并制订相应的标准。
4．法定标准中明确规定使用吐温－80作为增溶剂的，应规定使用剂量范围，并进行相应研究和质量控制。
5．生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。
应明确规定除热原(或细菌内毒素)的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成分的影响。
6．如采用超滤等方法去除注射剂中的大分子杂质（包括聚合物等），应不影响药品有效成分，并明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。
可在不影响药品有效成分的前提下，去除无效的已知毒性成分，并进行相应研究。
7．注射剂的整个生产过程中均应严格执行GMP，关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统等必须符合要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。
应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10－3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10－6），并提供充分的灭菌工艺验证资料。
四、质量检测
应根据注射剂质量控制的需要，结合质量及基础研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
1．质控项目的设置应充分考虑注射给药以及药品自身的特点，并尽可能全面反映药品的质量状况。
2．检测方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学验证，符合相应要求。
3．检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。
此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。
对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未
检出的大类成份，应建立排除性检查方法。
挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。
必要时，应建立大分子量物质检查项。
4．应建立中药注射剂的指纹图谱，并根据与制剂指纹图谱的相关性建立原料、中间体的指纹图谱。
指纹图谱应尽可能全面反映注射剂所含成份的信息。
注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检出不同大类成份的要求。
5．多成份注射剂应根据情况建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。
含有多种大类成分的，一般应采用具专属性的方法分别测定各大类成分中至少一种代表性成份的含量。
含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。
6．以药材或饮片投料的，应制订中间体的质量标准，质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。
五、稳定性考察
应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。
应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。