仿制药一致性评价-仿制药一致性评价的盐酸氨溴索片74页PPT
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一致性评价PPT课件
否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择
C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
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4
一致性评价
BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
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10
生物等效性试验（BE)备案流程
申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点精品PPT课件
（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 , 即针对广大患者的有效性）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
盐酸氨溴索片一致性评价
盐酸氨溴索片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定（草案） 【盐酸氨溴索】中文名：盐酸氨溴索 英文名：Ambroxol Hydrochloride 分子式：C 13H 18Br 2N 2O ·HCl 分子量：414.57结构式：解离常数（25℃）：pKa 1 = -0.69a（针对对羟基苯环上的氨基、采用吸光度法）pKa 2 = 8.03a （针对仲氨基、采用滴定法）、8.17（采用吸光度法）0.1mol/L HCl ：17.5mg/ml pH4.5：35.1mg/ml在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH6.8：32.1mg/ml水：34.5mg/ml0.1mol/L HCl ：4小时内稳定pH 4.5：4小时内稳定pH 6.8：4小时内稳定 水：4小时内稳定 在各溶出介质中的稳定性（37℃）：光：未测定《标准溶出曲线》<30mg 规格 片剂>a 数据来自文献报道。
溶出曲线测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法），分别以规定的四种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20和30分钟时，取溶液适量（5～10ml），过滤，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含33µg的溶液，作为对照品溶液。
取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），用0.5cm石英池进行测定，在244nm的波长处测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。
以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。
四种溶出介质配制方法：(1) 0.1mol/L HCl溶出介质的配制：取9ml盐酸，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
(2) pH 4.5溶出介质的配制：取醋酸钠2.99g，2mol/L醋酸溶液（取120.0g （114ml）冰醋酸用水稀释至1000ml，即得）14.0ml，加水稀释至1000ml，摇匀，即得。
一致性评价(课堂PPT)
目标
2020/4/8
最终使仿制产品质量达到和原研制剂一致
18
评价中心业务范围
❖ 原研制剂来源筛选和质量剖析，包括晶型、粒径、溶出曲线、杂质谱分析、异构 体、包材分析等；
❖ 原料合成工艺优化、精制方法研究等； ❖ 针对关键指标筛选原料供应商，为制剂生产商提供原料分析报告，判断质量优劣； ❖ 制剂一致性评价，提出制剂提升产品质量的合理化建议； ❖ 制剂工艺优化、处方修改、辅料来源及型号规格筛选，使产品达到原研制剂的质
进行试验
12
BE试验----受试者选择
1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；
不能全部为年轻小伙！！！
2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
3）如果药物拟用于两种性别，一般情况下，研究入选的单一性别受
试者例数不低于总例数的1/3；
4）如果药物主要适用于老年人群，应尽可能多地入选老年受试者
（60岁及以上的人）；
2020/4/8
17
江苏省药物研究所 药品质量一致性评价研究中心
目的
为了响应国家关于推动我国药品整体提高 质量的政策，适应药品研究新形势，为国内制 药企业提供有力的技术保障。
手段
依托研究所的人才、技术、设备优势，瞄准基本目录药物、重特大品 种药物、有重大技术难度的药物（尤其是控缓释制剂），全方位的开展研 究，探索质量控制的关键生产技术，力求形成完整的质量控制方案。
试验完成或终止一年内，在平台提交总结报告或情况说明。
未备案而开展的 BE试验，不受理
注册申请。
完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。
2020/4/8
5
还有多长时间可等待？
药物一致性评价介绍PPT课件
▪ 原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效
性数据作为上市依据的药品
▪ 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂
地位的仿制药。
9|
选择原则
▪ 参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与
其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一 致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
固体制剂。292个品种，17897个批准文号，1883个药品生产企业，应在 2018年底前完成一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情 形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注 册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过 一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致 性评价；逾期未完成的，不予再注册。
全面系统， 人力财力耗费大
13 |
各国对于生物等效性的评价标准不同主要国家/地区 对于药代动力学参数的规定
▪ 国家/地区 90% CI
▪
AUC0-t % Cmax%
▪ 加拿大 90-112
▪ 美国
80-125
▪ 欧盟
90-111
▪ 澳大利亚 80-125
▪ 日本
80-125
▪ 中国
80-125
80-125 80-125 90-111 80-125 80-125 70-143
▪ 药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价 ▪ 生物等效性定义如下：
在相似的试验条件下单次或多次 给予相同剂量的试验药物后，受 试制剂中药物的吸收速度和吸收 程度与参比制剂的差异在可接受 范围内。生物等效性研究方法按 照研究方法评价效力，其优先顺 序为药代动力学研究、药效动力 学研究、临床研究和体外研究。
性数据作为上市依据的药品
▪ 国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂
地位的仿制药。
9|
选择原则
▪ 参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与
其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一 致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
固体制剂。292个品种，17897个批准文号，1883个药品生产企业，应在 2018年底前完成一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情 形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注 册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过 一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致 性评价；逾期未完成的，不予再注册。
全面系统， 人力财力耗费大
13 |
各国对于生物等效性的评价标准不同主要国家/地区 对于药代动力学参数的规定
▪ 国家/地区 90% CI
▪
AUC0-t % Cmax%
▪ 加拿大 90-112
▪ 美国
80-125
▪ 欧盟
90-111
▪ 澳大利亚 80-125
▪ 日本
80-125
▪ 中国
80-125
80-125 80-125 90-111 80-125 80-125 70-143
▪ 药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价 ▪ 生物等效性定义如下：
在相似的试验条件下单次或多次 给予相同剂量的试验药物后，受 试制剂中药物的吸收速度和吸收 程度与参比制剂的差异在可接受 范围内。生物等效性研究方法按 照研究方法评价效力，其优先顺 序为药代动力学研究、药效动力 学研究、临床研究和体外研究。
仿制药一致性评价与药品注册共46页PPT资料课件
2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动 力学研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症的，每个主要适应症的病例数 不少于60对。避孕药应当进行人体药代动 力学研究和至少500例12个月经周期的开 放试验。
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
仿制药一致性评价课件
1
生物等效性试验（BE）
2
临床有效性试验
现在学习的是第21页，共75页
一致性评价方法
24
药学研究
药学研究 （CMC）
01 制剂处方工艺
02 质量研究（杂质及溶出 曲线等）
03 稳定性考察
现在学习的是第22页，共75页
一致性评价方法
生物等效性实验
生物等效性（BE）：
在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试 验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度 与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研 究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代 动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研 究。
类指导意见)中所述程序，证明原研国内地产化产品与原研药品质 量和疗效一致的，经专家委员会审核确定和食品药品监管总局发 布后，可选择为参比制剂。
现在学习的是第12页，共75页
参比制剂的选择原则
13
（三）原研企业在中国境内生产上市的品种
2
原研国内地产化产品与原研产品处方工艺等均未发生改变的，由 原研企业提供确证资料，按照品种分类指导意见中所述程序，证 明原研国内地产化产品与原研药品质量和疗效一致的，经专家委 员会审核确定和食品药品监管总局发布后，可选择为参比制剂。
现在学习的是第29页，共75页
32
一致性评价方法
生物等效性试验
生物等效性的基本要求
5
稳态研究
若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药 达稳态后进行生物等效性研究。
现在学习的是第30页，共75页
一致性评价方法
33
生物等效性试验
生物等效性的基本要求
6
餐后生物等效 性研究
仿制药一致性评价操作指南PPT课件
在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。