仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。
生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。
一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。
2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。
二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。
2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。
三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。
2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。
四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。
2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。
五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。
2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。
3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。
六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。
2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。
综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价是指在原创药产品的专利保护期过期后，其他公司可以申请仿制该药物的生产和销售，其仿制药要求具有与原创药物相同的质量、安全性和有效性。
为了确保仿制药的一致性和可替代性，需要进行一致性评价。
一致性评价的目的是通过对比仿制药与原创药的药物质量、药剂学性质、生物等效性和临床疗效等方面进行全面评估，确认仿制药与原创药的一致性，以确保患者在服用仿制药后能够获得与原创药相同的疗效和安全性。
一致性评价包括药品质量一致性评价和仿制药生物等效性评价两个方面。
药品质量一致性评价主要采用物理化学性质的测定和对生物药性质进行研究，通过对比分析原创药和仿制药的质量特征参数和化学结构特征参数是否一致来评价。
例如，通过测定药物的溶解度、纯度、稳定性和含量等参数的一致性，来确认仿制药的质量。
仿制药生物等效性评价是仿制药和原创药在生物利用度、药物分布、药动学和药效学等方面进行比较和评估。
生物等效性评价常采用体外和体内实验方法结合的方式进行，包括体外药物释放、溶出和体内血药浓度测定等。
通过比较仿制药和原创药在药物浓度时间曲线、峰值、曲线下面积等方面的差异，评估仿制药是否与原创药的生物利用度和药效具有一致性。
一致性评价的基本要求是基于科学原则，数据可比性和客观性。
评价结果应该可以量化地证明仿制药与原创药的一致性，以便医药监管部门作出准确的决策，确保患者的用药安全。
需要注意的是，尽管仿制药与原创药在化学结构上不完全相同，但其在未成为仿制药之前，经过了严格的质量控制和临床试验，并被证明具有一致的生物等效性。
因此，仿制药的一致性评价并不是要求仿制药与原创药在所有方面都完全相同，而是要求其在关键的效果和安全性方面与原创药具有一致性。
最后，为了确保仿制药的质量和一致性，医药监管部门需要建立完善的监管制度和标准，对仿制药上市前和上市后进行严格的监督和检验，从而保障患者的用药安全和疗效。
总而言之，仿制药一致性评价是一项重要的药物评价工作，旨在确保仿制药具有与原创药相同的质量、安全性和有效性，以保障患者的用药安全和疗效。
中检院—仿制药质量一致性评价工作介绍
国发﹝2012﹞5号 2012年01月20日 发布
2、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 国发﹝2015﹞44号 2015年08月18日 发布
工作目标
仿制药特点：
1.仿制药是与原研药具有相同成分、剂型和治疗作用 的替代产品。 2.与原研药相比供应充足，价格低廉，在保障药品可 及性的同时，可替代原研产品，降低医药支出，为
工 作 分 工
药品生产企业
1.按照公布品种目录确定自身开展评价品种 2.鼓励开展目录外品种的评价研究 3.主动选择参比制剂，开展对比研究 4.按期完成研究工作，递交申报资料
5.积极配合药监部门开展的检查、检验工作
6.通过评价的品种，严格按核准的处方、工艺生产
国家食品药品监督管理总局
建立工作机构、制定规划、发布信息
4. 人社部优先纳入医保报销目录； 5. 工信部对企业的技术改造给予支持。
激励政策
1. 对至 2018 年，国家基本药物目录中化学药品仿 制药口服固体制剂品种未通过评价的，不得上市。 2. 其他品种，自首家品种通过评价后，其他同品 种在3年内未通过评价的，不得上市。 3. 药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，
省级药品监督管理部门
1
加强对辖区内参评企业的鼓励指导
2
加强对评价过程中产品的监督检查
3
加强对通过评价后产品的监督抽验
药品检验机构
一致性评价体外评价方法研究
开展参比制剂的研究
一致性评价样品的检验复核
第三方机构
行业协会 学会
工 作 路 径
总局发布指导原则
1.《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》
强 调 企 业 主 体 责 任
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药 一致性评价
2012
2016.2
2017.8
2018.3
2015.8
国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见 （国发44号） 已经批准仿制药，按与原研药品质量和 疗效一致的原则，分期分批进行评价
2016.5
关于落实《国务院办公厅关于 开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见》有关事项的公告 （总局106号）
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
o 政策背景
目
录
o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
Content
2
• 政策背景
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种 首家通过，其他企业相同品种原则上 应在3年内完成；逾期不予再注册 国务院办公厅关于开展仿制 关于仿制药质量和疗效一致 药质量和疗效一致性评价的 性评价工作有关事项的公告 意见（国办发8号） （总局100号） 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价工作。 国务院办公厅关于改革完善 仿制药供应保障及使用政策 的意见（国办发20号）
2016.6
总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效 2016.8 一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号） …… 2017.8 总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的 公告（2017年第100号）
仿制药质量和疗效一致性评价核查指导原则
附件3仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。
二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。
（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审- 1 -过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。
（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。
三、程序（一）国内仿制药品1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。
一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。
2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。
核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。
3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。
4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。
仿制药质量和疗效一致性评价工作介绍
阿托伐他汀钙片 阿莫西林胶囊
苯磺酸氨氯地平片 蒙脱石散
阿法骨化醇片 阿奇霉素片 奥氮平片
厄贝沙坦氢氯噻嗪片 恩替卡韦分散片
富马酸替诺福韦二吡呋酯片 卡托普利片 赖诺普利片
硫酸氢氯吡格雷片 氯沙坦钾片
马来酸依那普利片 恩替卡韦胶囊 福辛普利钠片
富马酸比索洛尔片 格列美脲片 吉非替尼片
BE 试验
受理 立卷审查
基于审 评需要 检查
技术 审评
基于审 评需要 检验
综合 审评
纳入 橙皮书
研究
审评
信息公开
工作程序1——药学研究
工作程序2——BE试验
伦理审查
BE试验合同
BE试验备案
信息登记
开展BE试验
719家药物 临床试验 机构
工作程序3-受理
2016年第105号公告
2017年第100号公告
17
《关于阿莫西林胶囊等7个品种规格
通过仿制药质量和疗效一致性评价的 7
公告（第三批）》（2018年第6号）
《关于蒙脱石散等16个品种通过仿制
药质量和疗效一致性评价的公告（第 五批）》（2018年第49号）
16
《关于瑞舒伐他汀钙片等5个品种通过仿制
5 药质量和疗效一致性评价的公告（第二
批）》（2018年第20号）
关于仿制药质量和疗效一 致性评价工作有关事项的 公告（2017年第100号）
关于规范使用“通过一致 性评价”标识的通知
关于阿托伐他汀钙片等12 个品种规格通过仿制药质 量和疗效一致性评价的公 告（第四批）（2018年第 24号） 附件2关于“通过一致性评 价”标识使用有关事宜的 说明
工作成效——推动供给侧结构性改革
仿制药质量一致性评价工作介绍
仿制药质量一致性评价的范围包括仿制药注册申请、已有仿制药的变更以及仿制药的生产许可申请等环节。
根据不同的评价标准，仿制药质量一致性评价可以分为不同的类别，如生物等效性试验、体外溶出度试验、体内药代动力学参数比较等。
评价范围和分类
02
评价方法和流程
1. 确定参比制剂
选择被评价仿制药的参比制剂，通常为原研药品或国际公认的通用仿制药。
国际仿制药质量一致性评价的借鉴意义
学习国际先进的仿制药质量一致性评价经验和方法，建立符合我国国情的仿制药质量一致性评价体系。
加强与国际药品监管机构的合作和交流，推动我国仿制药行业的发展与进步。
通过学习国际经验，提高我国仿制药的质量和安全性，保障人民群众的健康权益。
05
未来发展
03
拓展应用领域
仿制药质量一致性评价不仅应用于药品生产领域，未来还可能拓展到医疗器械、化妆品等领域。
国际仿制药质量一致性评价的发展现状
与国际仿制药质量一致性评价的差异和原因
国内仿制药企业技术水平参差不齐，部分企业的生产工艺和质量控制能力相对较弱，影响了仿制药质量一致性评价的结果。
我国药品监管体系尚不完善，对于仿制药的评价和管理仍存在一定的问题。
我国仿制药质量一致性评价工作起步较晚，评价标准和方法与国际水平存在一定差距。
实践中的问题和挑战
实践中的改进措施和经验总结
04
与国际仿制药质量一致性评价的对比
国际仿制药行业快速发展，仿制药质量一致性评价已经成为国际药品监管的重要环节。
美国、欧洲等发达国家和地区已经建立了完善的仿制药质量一致性评价体系，通过评价确保仿制药的质量、安全和有效。
国际仿制药质量一致性评价对于推动仿制药行业的健康发展起到了积极的作用。
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心随着仿制药的发展和市场竞争的加剧，仿制药一致性评价生物等效性试验技术对于保障仿制药的质量和疗效具有重要的意义。
为了确保仿制药的生物等效性，监管机构需要对新药和仿制药进行科学、权威的审评。
以下是仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评的一些核心要点。
首先，评估试验设计的合理性和科学性。
仿制药一致性评价试验的设计应当合理，能够准确地比较原始药和仿制药之间的生物等效性。
评估试验的科学性涉及到样本量的估算、试验组和对照组的选择、试验对象的特点等方面的问题。
只有科学的试验设计，才能提供准确可靠的试验数据，为后续的审评提供有效的依据。
其次，对试验方法和数据分析进行审查。
试验方法和数据分析是评估生物等效性的关键环节。
对于评价生物等效性的常用试验方法，应该包括血药浓度-时间曲线的构建、主要药代动力学参数的计算等。
同时，数据分析也应当采用科学、客观的方法，结合统计学的原理进行。
监管机构需要审查试验的方法学和分析方案，确保其合理可行，能够得出准确的结论。
此外，还需要对试验过程中的质控措施进行审查。
质控措施涉及到试验的过程控制、样品保存和分析、设备校准等方面，对于保证试验结果的准确性和可靠性非常重要。
监管机构需要审查试验过程中是否存在任何可能对试验结果产生干扰的因素，并要求试验单位采取相应的质控措施，确保试验结果的可信度。
最后，还需要对试验结果进行评价。
仿制药的生物等效性评价试验是为了比较原始药和仿制药之间的疗效差异。
因此，监管机构需要全面、客观地评估试验结果。
评估的重点应当是比较试验组和对照组在生物等效性指标上的差异，确定是否达到了生物等效性的要求。
此外，还需要评估试验结果的置信度，了解试验结果的可靠程度。
总之，仿制药一致性评价生物等效性试验技术的审评核心主要包括评估试验设计的合理性和科学性、审查试验方法和数据分析、审查试验过程中的质控措施以及评价试验结果的可信度等方面。
这些核心要点的落实，有助于确保仿制药的质量和疗效，保护患者的用药安全，促进仿制药市场的健康发展。
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第100号公告发布
2017年8月25日，总局关于仿制药质量 和疗效一致性评价工作有关事项的公告
总局一致办机构调整
2017年8月17日，一致性评价专题工作会
明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心
7
“转段期”整体工作调整
中检院 一致办 药典委 参比制剂遴选， 橙皮书目录建立 全部移交
2017.9~10
药品 审评 中心
推进一致性评价在全面评价、审评阶段顺利进行 逢山开路！遇水搭桥！ 工作不断！队伍不散！秩序不乱！
8
原工作程序（105号公告）
总局关于发布仿制药质量 和疗效一致性评价工作程 序的公告 （2016年第105号）
总局发布评价品种目录 企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案 总局一致性评价办公室组织审核 企业获取参比制剂 开展自评价研究 一致性评价申请 国产仿制药省局接收，研制现场 核查和生产现场检查，临床数据 核查，抽取3批样品 省局汇总初审 总局核查中心抽查结果 企业申报 为开展一致性评价而变更处方、 工艺等的补充申请
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
o 政策背景
目
录
o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
Content
2
政策背景
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种 首家通过，其他企业相同品种原则上 应在3年内完成；逾期不予再注册 国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药 一致性评价 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价工作。
25
仿制药的开端
• Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份 有生物等效性评价的已批准药品名 录——橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，Orange Book）。 • 药品监管历史中重要的里程碑事件， 仿制药的简化申请从此正式开始。
后续流程与现有技术 审评一致
其他补充申请
随一致性评价申请一同提交的可合并申报
19
审评流程
审评时限界定
以往省局、总局受理并行， 存在“抢跑”等问题
为保证公平公正
总局集中受理 • • 无处方工艺变更，受理成功 即开始计时审评时限； 有处方工艺变更，缴费成功 即开始计时审评时限 • • 省局受理 9月8日前移交CDE品种于9月 8日开始计时审评时限； 9月8日后省局受理并移交CDE 品种以CDE收到之日起计时
缴费！ 不缴费！
一致性 评价申 请
免于一 致性评 价申请
处方工艺 未变更
补充申请（特别事项：
一致性评价申请，处方 工艺未变更）
补充申请（特别事项：
免于参加一致性评价）
集 中 受 理
2017年9月5日第148号公告： 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种） 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）
国务院办公厅关于开展仿制 药质量和疗效一致性评价的 意见（国办发8号）
关于仿制药质量和疗效一致 性评价工作有关事项的公告 （总局100号）
国务院办公厅关于改革完善 仿制药供应保障及使用政策 的意见（国办发20号）
2012 2015.8
2016.2 2016.5
2017.8 2017.10
2018.3
26
基本概念
27
仿制药的评价体系
相似试验条件，相同剂量， 药物吸收速度和吸收程度 的差异在可接受范围内。
药学 等同
相同的活性成分、剂型、 规格、给药途径
生物 等效
治疗 等效
可认为具有相同的临床 有效性和安全性。
仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的规格、 相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。 “5个相同”和“2个等效”。
中 国 上 市 药 品 目 录 集
21
工作流程
60个工作日
45个工作日
22
共线产品
23
基本概念 试验设计
BE试验技术 审评要点
方法学验证
未知样品分析
参数计算&统计分析
24
仿制药的开端
• 美国于1984年颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）》（亦称HatchWaxman法案）对联邦《食品药品和化妆品法》进行了修订和补充， 鼓励仿制药与原研药的行业竞争。 • 创立了简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）， 允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂， Reference Listed Drug，RLD）的等效药品。 • 生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验， 不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。
不缴费！
受理
14
受理—政策衔接
2017年9月8日 实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心
省局已受 理的国产 一致性评 价品种
集中受理正式实施前
申请人
CDE
（106号公告）
集中受理正式实施后
申请人
√
CDE集中 受理所有 一致性评 价品种
×
省局受理 的一致性 （100号公告） 评价品种
4
已发布工作文件&指导原则
日期 2016.5 2016.5 2016.6 工作文件 日期 指导原则
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗 效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）
总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的 公告（2016年第105号） 总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知 （食药监药化管（2016）77号）
3
目标与时限
化学药品新注册分类实施（2016年3月）前批准上市的仿制药： 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价 2007年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂
共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业
其余口服固体制剂
化学药品新注册分类实施（2016年3月）后的新申报仿制药： 按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批
2017.2
2017.2 2017.4
临床有效性试验一般考虑的通告
改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评 价一般考虑（3个技术指南） 仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见 仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产 现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则 （4个） 已发布参比制剂有关事宜说明 一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行） ……
国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见 （国发44号） 已经批准仿制药，按与原研药品质量和 疗效一致的原则，分期分批进行评价
关于落实《国务院办公厅关于 开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见》有关事项的公告 （总局106号）
中办、国办关于深化审评审 批制度改革鼓励药品医疗器 械创新的意见（厅字42号） 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价。
立卷审查文件
2017年9月22日，一致办于CDE网站发布《仿制药质量和 疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》
17
检查/检验流程
2016年第105号 /106号公告:
省局受理
省局组织
研制现场检查
生产现场检查 复核检验 （现场抽样送检） 报送一致办
CDE设立合规办公室
时间截点：2017年9月8日
5
2017.5
2017.9 2017.8 2017.9
工作程序调整
一致性评价 工作程序
申报 受理
立卷审查
有因检查/检验 审评流程
6
工作调整（2017年8月）
“转段期”的需要
一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段， 推进至评价、审评的深入阶段 前期实践遇到重重困境难以突破 相应工作程序须进行调整以适应各种挑战
药检所复核检验
进口仿制药总局受理中心接收， 通知企业将3批样品送药检所
总局受理中心汇总初审
药检所复核检验
总局一致性评价办公室 组织技术评审 总局药品审评中心仿制药部
总局核查中心药品境内 核查、境外研制现场和 境外生产现场进行抽查
中检院仿制药质量研究中心
企业补充资料
专家委员会审议 总局批准上网公告
9
仿制药工作流程
100号公告:
企业自行检验/送检/第三方检验 药审中心立卷审查
筹划/建立 相关制度/程序
总局视情况抽检进行复核检验 审评中提出有因检查
18
审评流程
项目管理人
合规处
立卷审查组
统计与临床药理学部
化药药学二部
其它审评部门
检查/检验
主审报告部
不通过结论
申诉
申请人之窗公示
审评流程已明晰
明确工作流程和责任部门 一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队 全力保障审评时限按时完成
受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。
15
立卷审查流程
申报资料总体要求 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要 求（试行）的通告（2016年第120号）
不 符 合 要 求
药审中心 技术评审
立卷审查 45个工作日
不予批准 并通知申 请人
检查检验
立卷
-16
2016.3
2016.3 2016.3 2016.5
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人 体生物等效性研究技术指导原则 人体生物等效性试验豁免指导原则