自微乳释药系统提高药物生物利用度的机理与应用

·综述·自微乳释药系统提高药物生物利用度的机理与应用张楠，周宏兵，全东琴全球大概有 40% ~ 70% 的新的化学实体由于水溶性差而导致生物利用度低[1]。

对于这些化学实体而言, 吸收的限速步骤是在胃肠道内的溶出。

20 世纪 70 年代，科研工作者们应用自微乳释药系统，以提高难溶性药物的溶出速率和生物利用度。

自微乳化药物传递系统（self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS）是由表面活性剂、油相、助表面活性剂有时还含有促过饱和物质等形成的固体或液体释药体系。

该系统可以在胃肠道内或轻微搅拌（37 ℃）下自发形成水包油型微乳（粒径≤ 100 nm）。

自微乳属于Pouton 提出的脂质制剂分类系统（LFCS）中的 III 类。

III 类中有 IIIA 和 IIIB 两种，其中 IIIB 类处方的水溶性是主导[2] 。

自微乳将难溶性药物包裹于 o/w 型微乳中，增加药物的溶解性，提高溶出速率，增强药物的吸收。

目前，许多研究者关注自微乳在药剂学中的具体应用，但是机理方面研究关注甚少。

本文将从自微乳释药系统的概述、提高药物生物利用度的机理及应用方面作一综述。

1 自微乳体系1.1 自微乳体系的形成理论自微乳是在微乳的基础上发展起来的，形成机理目前还没有完全阐明。

目前有 3 种学说可以用来解释自微乳的形成及稳定性。

分别是混合界面膜理论[3]、增溶理论[4]和热力学理论[5]。

其中较为成熟的是热力学理论。

该理论认为，自微乳化过程中的吉布斯自由能与表面活性剂降低油/水界面张力和体系在分散分散过程中熵的增加紧密相关。

∆G f=γ∆A－T∆S。

∆Gf是体系的吉布斯自由能，γ是体系的油水界面张力，∆A是是自微乳过程中体系表面积的改变，∆S 是体系分散过程中熵值的改变，T 是温度。

分散过程中，熵变远大于增加表面积所需要的能量时，自微乳过程就会自发进行[6]。

起初，学者认为乳化剂使油水界面张力降低至负值，但是现在，研究者达成共识：γ可以很小但始终是正值。

在分散过程中，两相相互渗透形成许多小液滴，表面活性剂在内相和单胶束表面的交换使得体系产生巨大的熵增，同时表面活性剂降低了油水界面张力。

在这两种作用效果下，体系的吉布斯自由能为负值。

在这种情况下，自微乳化是自发的，形成的分散体系是热力学稳定的。

1.2 自微乳体系组成虽然许多的物质组合可以形成自微乳，并且用来研究相行为及其规律，但是药剂学可以接受的辅料还是有限的。

Porter 等[7]详细介绍了常用的口服脂质产品选用的辅料及其商品名和长期服用毒性等。

Pouton 等[8]介绍了口服酯质处方的辅料特性和使用原则等。

选用辅料时考察的方面很多，诸如刺激性、毒性、溶解能力、与其他辅料的相容性、在处方中的自分散能力、在胃肠道内的降解消化、与胶囊的相容性、纯度和化学稳定性、使用历史、价格等。

通常情况下，1 种辅料不可能满足所有的条件，但是应该尽可能优先选用各方面相对较好的品种。

毒性是表面活性剂选择时重点考察的项目。

表面活性剂都具有一定的毒性。

通常聚氧乙烯化的植物油比单链的表面活性剂毒性低，脂类表面活性剂比醚类表面活性剂毒性低。

非离子表面活性剂是口服自微乳释药体系的首选。

表面活性剂的用量应以能形成自微乳可稀释为下限，以易产生的毒性的量为上限，并参考上市品种中表面活性剂的量。

自微乳中的油相要能以较小的用量溶解处方量的药物，在低温下不易析出药物，遇水易分散为微乳为佳。

通常，长链的脂肪酸甘油脂对疏水性药物有较好的溶解能力，但遇水形成微乳的区域很小。

中链的脂肪酸甘油脂对疏水性药物溶解能力欠佳，但遇水易形成微乳。

助表面活性剂大多用于调节 HLB 值，与表面活性剂形成复合界面膜降低界面张力，增加界面柔顺性，促进自微乳形成并增加稳定性。

1.3 自微乳体系研究方法目前筛选自微乳处方的方法是在微乳研究的基础上发展起来的，常用的是相图法。

自 1985 年来研究者广泛运用相图来研究自乳化的机制和分散[9]。

常用的方法是:称取定量的混合组分装于玻璃试管中并封口，然后放于水浴中加热并搅拌直到达到相平衡，然后在搅拌下用一定的水来稀释，记录加水过程中体系的变化。

在研究过程中需要注意两点：一是需要精确控制温度以确保操作具有可重复性和可控制性；二是尽量避免在相行为研究中出现亚稳态，为了避免亚稳态的生成，就需要用足够的时间使体系达到相平衡。

Kanouni 等[10]用离心的方法加速相分离以便快速筛选处方。

作者单位：510006 广州，广东药学院[张楠（现在军事医学科学院毒物药物研究所）、周宏兵]；100850 北京，军事医学科学院毒物药物研究所（全东琴）通讯作者：全东琴，Email：qdqwzb@收稿日期：2008-11-032 提高药物生物利用度的机理2.1 药物溶解度因素2.1.1模型药物的选择自微乳释药系统能够提高水难溶性药物的溶解度。

因此，对于那些溶解度低，溶出速率是影响吸收的限速步骤，同时在胃肠道内膜渗透性不是限制因素的药物，即生物药剂学分类中（biopharmaceutical classification systerm，BCS）中第 II 类药物，适合制备自微乳制剂。

其次还要考虑药物的亲脂性（logP）和药物在各种药剂学辅料中的溶解度。

水难溶性药物是一类范围较宽呈现不同物理化学性质的化合物。

水难溶性药物具有的疏水性但不一定有足够的亲脂性。

许多水难溶性药物在甘油脂中的溶解度也较小如灰土霉素等。

这些油水均难溶的药物由于不能保证满足剂量，不适合制备自微乳制剂，但是一些药物在聚乙二醇中有足够溶解度的药物可以考虑 IIIB 类处方。

logP 大于 5 的亲脂性药物，诸如非诺贝特[11]能够较好装载于混合胶束，有效促进吸收，是自微乳处方较好的模型药物。

另外，值得注意的是，自微乳能够减弱食物对某些药物的吸收的影响。

因此在饭后忌用的药物也可以考虑设计成自微乳释药体系[12]。

2.1.2 自微乳中药物溶解度的提高自微乳体系通常在体内或者是服用前被水稀释。

药物的溶解性或者装载能力是指药物在自微乳中的浓度或者在自微乳被水稀释的单相体系中的浓度。

药物在自微乳或微乳中的溶解度大于其在各组分中溶解度之和。

例如，番茄红素和植物甾醇在由柠檬精油和吐温 60 组成的自微乳中的溶解度分别是各组分溶解度之和的 3 倍和 6 倍。

这种较大的溶解能力是由于药物位于增溶能力较大的界面层中，药物与表面活性剂的相互作用使得药物位于界面层。

这种相互作用与疏水性、官能团、药物与表面活性剂/助表面活性剂的分子结构有关[13-14]。

Lv 等[15]通过使用 HPLC 和1H-NMR 分析氯霉素在微乳中的加速实验和化学位移，得出氯霉素并不是位于微乳油核中，而是位于含有许多氧乙烯基表面活性剂的亲水基团中，亲水基团的位阻屏蔽使得氯霉素远离水相，从而显著提高了稳定性和溶解度。

2.1.3 析晶现象及对策在水相的稀释下，自微乳体系会由溶胀的 w/o 反胶束变为双连续相最终成为 o/w 微乳体系，这种微观结构的改变会导致溶解于其中的药物溶解度的变化[14]。

同时水溶性助表面活性剂会逐渐分配到大量的水相中，导致药物在界面层溶解能力的下降。

当体系的载药量从超过当时体系的溶解度时，药物就会以结晶形式析出来。

当然这个过程是比较缓慢，受温度和饱和溶解度的影响。

体系的药物溶解度越低，越容易析出晶体[16]。

药物在体内的析晶情况是吸收的一个重要因素。

因此，体外稀释实验能够很好的预测药物在体内的析晶。

Dahan 和 Hoffman 利用体外脂解模型预测维生素 D3 脂质的脂化和口服生物利用度之间的体内体外相关性[17]。

这种体外脂解模型利用温度，由有催化作用的酵素和稳定的 PH 控制来模拟体内条件。

采用超速离心分离处方，将处方分离为水相、脂质相和沉淀物，通过分析沉淀物中的药物来考察析晶情况。

结果显示，体外模拟实验能够较好的预测处方在体内的药物析晶情况。

选择合适的载药量和选择对药物溶解度大的辅料能够在一定程度上减少药物的析晶。

Garti 等[18]发现，在水稀释下，体系的药物饱和溶解度的变化是非线性的。

不同起始载药量处方在水相的稀释下，越接近起始饱和溶解度的载药处方越容易析出晶体[13-14, 18]。

其次，增加水溶性纤维聚合材料 HPMC 或其他聚合物PVP 等促过饱和物质，可以使游离药物从自微乳中释放后与小分子微乳颗粒在胃肠道内达到过饱和状态，抑制药物析出晶体[19]。

这种过饱和状态本身属于热力学不稳定体系，在水的稀释下，最终体系还是会析出晶体，然而由于促过饱和物质的抑晶作用，药物的析晶过程会延迟，以至于大于药物在体内的吸收时间，因而能够提高体系的生物利用度。

对于促过饱和物质的抑晶机理，不同学者的解释不同。

Raghhavant 等[20]认为是聚合物与药物通过氢键的相互作用，在晶体表面产生了流体界面层，抑制了晶体生长形态的变化。

Simonelli 等[21]认为聚合物在晶体表面形成网状结构，使药物难以聚拢形成晶体沉淀。

Yokoi 等[22]提出聚合物占据了吸附部位，形成一种机械障碍以抑制晶体的成长。

此外，选择合适 HLB 值的表面活性剂能够在一定程度上减少析晶的出现。

当 HLB 值大于 10 时，表面活性剂的亲水性强，可稀释性也强。

反之，当 HLB 值小于 10 时表面活性剂的油溶性强，对药物的溶解性也强。

Chacra-vernet 在专利中（US2004/0052824）提示，当 SEDDS 中表面活性剂和助表面活性剂的 HLB 值大于 12 时，体系的亲水性强，虽然能够溶解疏水性药物，但很容易析出晶体，可能不会显著的提高生物利用度。

这样的体系可能是由于亲水基太多，在大量水稀释下，亲水基与水接触，微观结构发生了变化，无法增溶原载药量的药物，导致了晶体析出。

因次，选择既有适当的药物溶解量又有合适的 HLB 值的表面活性剂及助表面活性剂是防止析晶的一个重要因素。

2.2 生物药剂学因素自微乳处方除了能提高药物的溶解度以外，还有其他的一些生物药剂学性质能够影响疏水性药物的生物利用度。

2.2.1 对药物肠吸收的影响 自微乳处方在体内经过轻微的搅拌后能自发形成粒径小于 100 nm 的微乳。

水相能够很快的渗透到处方中最终分散成有巨大表面积的微粒，使疏水性药物在胃肠道内的释放速度大大加快。

值得注意的是，分散粒径并不是越低越好，自微乳制剂在体内的效能取决于处方在胃肠道内的处置结果，而不仅仅是最初的分散粒径。

例如，长链甘油脂对自分散并无实际能力，却能在胃肠道内快速吸收[23]。

同时，在胃肠道上皮细胞表面与小肠腔的大量流体之间存在着静态水层，药物必须穿过静态水层才能与肠上皮细胞接触。