常用多肽缩合试剂新选
卡特缩合试剂
BOP：
PyBOP:
苯并三氮唑-1-基氧基 三(二甲基氨基)磷鎓 六氟磷酸盐
六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧 基三吡咯烷基
以吡咯烷基取代膦鎓基团二甲氨基部分
背景：
20世纪70年代，Castro发现含磷鎓基团的偶合 试剂Clop和Brop具有较好的活化活性，但是因为在 检测中表现出显著的消旋化特性，使其应用受到了 限制。在HOBቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ被发现具有消旋化的作用后，一种新 型的偶合试剂Clop-HOBT制备成功，称为BOP。 BOP是一种非吸湿性的晶体化合物，能够长期保 存，大量制备。BOP在多肽合成中具有很高的反应 活性，可以提高反应速率，并对多肽消旋化具有一 定的抑制作用。BOP出现以后，许多同类的偶合试 剂如AOP,PyAOP等相继被开发出来。 因为发现了BOP成肽后能产生有毒的副产物六 甲基氨基磷酸酯（HMPA），Castro又发展了 PyBOP。 BOP和PyBOP都是HOBT衍生的试剂。
应用：
BOP和PyBOP是一种肽偶联试剂，主要用于形成酰胺键。 BOP现在是常用的成肽试剂和脱水剂，在多肽合成中获得 广泛的应用。代表性的应用实例包括：新型强效抗感染药物AcPhe-[Orn-Pro-D-Cha-Trp-Arg]中的一个肽键的形成。 PyBOP可用于液相酰胺键的形成，是一种优良的大环内酰 胺化试剂。由于试剂的活化效率高，也被用于色谱柱上形成寡 聚核苷缀合物。
O O O N O O Cl Cl O O N
PyBOP, HOBt, NH4Cl
N
BOP试剂因为实验操作简单以及它能够提高缩合反 应速度，所以它广被泛应用于肽的合成当中，缺点是在 反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚胺(HMPA)； 而PyBOP就避免了这一缺点，因为它用吡咯啉代替了二 甲胺。
合成酰胺键的方法
合成酰胺键的方法在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。
1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。
这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。
[指南]缩合剂
![[指南]缩合剂](https://img.taocdn.com/s3/m/08b810d50d22590102020740be1e650e52eacf9e.png)
目前，已报导的多肽缩合剂很多，但影响较大，应用较为广泛的缩合剂从分子结构角度主要分为碳二亚胺类型、磷正离子类型和脲正离子类型。
1. 碳二亚胺型缩合剂N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)是于1955年开发出来的第一个碳二亚胺型缩合剂，至今DCC仍是多肽合成中最常用的缩合剂之一。
但反应生成的N,N'-二环己基脲(DCU)在大多数有机溶剂中溶解度很小，有时会混在产物中而很难除尽。
为此人们在DCC的结构上进行了改进，发展了一些生成水溶性反应副产物的碳二亚胺，如DIC，EDC和BDDC等。
通过将碳二亚胺固载在高聚物上得到的缩合剂使反应的后处理更为简单，例如树脂固载的EDC(P-EDC). 这类缩合剂由于价格相对较便宜，因而特别适用于多肽的大规模制备。
但在进行片段缩合时，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常与HOSu，HOBt，HOAt，或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。
在这些添加剂中以HOBt应用最广。
DCC-HOBt复合缩合剂已成为目前应用最广的缩合方法之一。
HOOBt虽然与HOBt相比可更有效地抑制消旋，但会产生叠氮化副产物，从而限制了它的广泛应用。
HOAt是近几年才发展的新的添加剂，它不仅可以有效地抑制消旋，而且大大提高了反应速度，特别适用于由空间位阻的多肽的合成，但这一试剂价格较贵，不适于多肽的大规模制备。
碳二亚胺类缩合剂在多肽合成中的反应中间体主要是O-酰基异脲和羧基组份的对称酸酐(Fig.3)。
产物的消旋主要是因为O-酰基异脲和酸酐的分子内环化形成5(4H)-噁唑酮，它很容易脱去-质子形成共振稳定的噁唑酮负离子。
这种噁唑酮负离子可以从分子平面的两侧重新质子化，进一步与氨基组份反应得到消旋的产物。
当加入添加剂时，它们可以拦截高反应活性的O-酰基异脲和酸酐中间体生成相应的活化酯，进一步胺解得到目标产物。
Mechanism of DCC-mediated coupling in the presence of HOBt 2. 磷正离子型缩合剂采用酰基磷正离子作为活泼中间体用于形成酰胺键是Kenner于1969年首先提出并将这种方法用于多肽的合成，发展出一些能产生此中间体的试剂，如Bate试剂等。
常用多肽缩合试剂[参考内容]
![常用多肽缩合试剂[参考内容]](https://img.taocdn.com/s3/m/ba9dcc56af1ffc4ffe47ace6.png)
HBTU
379.30
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-
四甲基脲六氟磷酸酯
HCБайду номын сангаасU
413.69
TCTU
355.53
六氟磷酸苯并三唑-1-基-
氧基三吡咯烷基磷
PyBOP
520.40
常用多肽缩合试剂
名称
缩写
分子量
结构
(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
PyAOP
521.38
N,N'-二环己基碳二亚胺
DCC
206.33
4-二甲氨基吡啶
DMAP
122.17
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBU
152.24
1,1’-羰基二咪唑
CDI
162.15
2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HATU
380.23
3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮
O-[(乙氧基羰基)氰基甲胺]-N,N,N',N'-四甲基硫尿四氟硼酸
TOTU
328.1
苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
BOP
(卡特缩合剂)
442.50
N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐
TDBTU
349.09
常用多肽缩合试剂
名称
缩写
分子量
结构
N,N-二异丙基碳二亚胺
DIC
126.00
羟基苯并三唑
多肽合成常用试剂
多肽合成常用试剂(Reagents for Peptide Synthesis)：O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)英文名称：O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate分子式：C11H16BF4N5O分子量：321.10CAS号：125700-67-6结构式：理化性质:性状：白色结晶纯度：≥98%干燥失重：小于1.0%熔点：大于205℃N,N-二异丙基乙胺（简称DIPEA）产品简介一、理化性质：别名：N，N-乙基二异丙胺（简称DIPEA）英文名：N，N-Diisoproylethylamine结构式：［（CH3）CH］2NCH2CH2分子量：129.24外观：无色液体密度：0.742沸点：128℃折射率：1.412闪点：10℃CAS号：7087-68-5本产品溶于醇及其它多数溶剂，易挥发，呈碱性二、质量标准指标名称优级品一级品二级品含量％≥99.599.098.0二乙胺％≤0.020.030.05水分％≤0.020.030.03三、用途：N，N-二异丙基乙胺，是重要的有机化工中间体，其重要用途有以下几个方面：1、重要的医药。
农药中间体，可用来制造医药麻醉剂，农药除草剂等；2、用作缩合剂，如用于胺。
CO2和卤代轻缩合生成脲烷的反应中3、用作催化剂，如用作高压条件下酯水解的催化剂；在苯基氯甲酸的水解或缩合中用作催化剂；在三氟苯存在下作为二氢呋喃芳基化的催化剂等。
四、包装200L镀锌铁桶装，也可根据客户要求定做。
产品特征»产品型号特级品产品产量400吨/年N-羟基苯并三氮唑(HOBT)N-羟基苯并三氮唑英文名称：N-Hydroxybenzotriazole hydrate(HOBT)分子式：C6H5N3O·H2O分子量：135.13CAS号：123333-53-9结构式：理化性质性状：白色结晶纯度：≥98%干燥失重：小于1.0%熔点：155-158℃苯并三氮唑-n，n，n'，n'，-四甲基脲六氟磷酸酯 [HBTU]英文名称：o-benzotriazole-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophos phate分子式： c11h16f6n5op分子量： 379.25cas号： 94790-37-1结构式：理化性质性状：白色结晶Molecular Weight: 379.3Appearance: White crystalPurity: no less than 99%Melting Point: 202~212 °C (dec.)Loss on dryging: no more than 0.5%Heavy metals: no more than 20ppm。
dic缩合剂名称
dic缩合剂名称
Dic缩合剂指的是N,N'-二异丙基碳二亚胺（英文名称：DIC），又被称为二异丙基碳二亚胺或DIC。
这是一种在有机化学中常用的合成工具，特别在多肽合成中有着广泛的应用。
Dic缩合剂是一种白色晶体或淡黄色液体，熔点较低。
它在有机化学反应中常常作为偶联剂使用，能够使两个不同的有机化合物通过偶联反应结合在一起。
由于其具有较高的反应活性和选择性，因此被广泛应用于多肽、蛋白质、糖类以及其他复杂有机化合物的合成中。
在多肽合成中，Dic缩合剂常常被用作与羧基或氨基反应的偶联剂。
它可以通过与氨基酸的羧基反应形成肽键，将不同的氨基酸连接在一起形成多肽。
同时，Dic缩合剂也可以与其他含氨基的化合物反应，从而实现多肽与其他有机化合物的偶联。
除了在多肽合成中的应用外，Dic缩合剂还可以用于其他有机化学反应中。
例如，它可以用于合成一些复杂的有机化合物，如药物、香料、染料等。
此外，Dic缩合剂还可以与其他化学试剂一起使用，如金属催化剂、氧化剂等，以促进反应的进行。
需要注意的是，Dic缩合剂具有一定的毒性，对皮肤和眼睛有刺激作用。
因此，在使用时需要佩戴个人防护装备，并保持工作环境通风良好。
同时，储存和使用Dic缩合剂时需要遵循相关的安全规定和操作程序。
总之，Dic缩合剂是一种重要的有机化学合成工具，特别在多肽合成中有着广泛的应用。
由于其具有较高的反应活性和选择性，因此被广泛应用于有机化学、药物合成等领域。
多肽的制备
多肽的制备多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而成的生物硬件分子。
在生物体内，多肽起着重要的生命活动调节作用，如激素、酶、抗体等。
同时在医药、生物学、化学等领域也有着广泛的应用。
为了获得高纯度的多肽，人们需要进行多肽的制备。
本文将介绍多肽的制备方法以及其中的技术难点。
一、多肽的合成方法1.化学合成法化学合成法是通过化学反应将氨基酸逐一连接起来形成多肽的方法。
化学合成法可以得到高纯度的多肽，但是对于较长的多肽来说，合成过程较为复杂，同时存在着副反应的风险。
常用的化学合成法包括肽酯合成法、二氧化碳缩合法、氟酸系列缩合法、Boc/Hmb保护肽合成法、Fmoc保护肽合成法等。
其中，Fmoc保护肽合成法是目前较为流行的一种方法。
2.生物合成法生物合成法是通过利用细胞内的生物合成酶来合成多肽。
生物合成法可以得到天然或半合成的多肽，具有高效、高选择性等优点，但是需要协同体系运作，所以技术难度较大。
常用的生物合成法有原核表达法、真核表达法、化学生物学方法等。
3.组合法组合法是利用已知肽段进行不同肽段的组合构成多肽，具有高度的灵活性和高效性。
组合法可分为串联法和并联法，串联法是将肽段逐一连接，而并联法是通过多肽段之间的交联产生新的多肽。
组合法对多肽的序列、长度等均具有较高的灵活性和可控性，但是仍存在着合成效率较低、非特异性等问题。
二、多肽合成中的技术难点1.肽键的形成在多肽的合成过程中，最关键的步骤是肽键的形成。
肽键是碳氮双键，由氨基酸中的羧基和氨基结合而成。
肽键的形成需要利用肽缩合试剂，如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)等。
但是这些与氨基酸反应的缩合试剂在做法过程中可能会导致污染，降低肽的成品率和品质。
2.产品纯度的提高多肽的合成较为复杂，合成产物中往往存在着单体、副产物和难溶性的杂质等，需要进行纯化和提纯。
高效液相层析(HPLC)、逆相高效液相层析(RP-HPLC)、凝胶过滤层析(GFC)、离子交换层析(IEX)等技术可以用于多肽的分离、纯化和提纯。
合成酰胺键的一般方法
合成酰胺键的一般方法刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。
由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。
现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。
本帖原创，转载请注明出处。
在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。
1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。
催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。
该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。
为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。
2、混合酸酐法氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。
它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。
混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。
3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。
一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。
由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。
4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。
优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。
Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。
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名称缩写分子量结构N,N-二异丙基碳二亚胺DIC 126.00
羟基苯并三唑HOBt 135.13
129.24
N,N-二异丙基乙胺DIEA
（DIPEA）
1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑HOAt 136.11
TBTU 321.10
O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-
四甲基脲四氟硼酸酯
HBTU 379.30
苯并三氮唑-N,N,N',N'-
四甲基脲六氟磷酸酯
(HBTU)
HCTU 413.69
6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-
四甲基脲六氟磷酸酯
TCTU 355.53
PyBOP 520.40
六氟磷酸苯并三唑-1-基-
氧基三吡咯烷基磷
名称缩写分子量结构
PyAOP 521.38
(3H-1,2,3-三唑并
[4,5-b]吡啶-3-氧基)三
-1-吡咯烷基鏻六氟磷
酸盐
DCC 206.33
N,N'-二环己基碳二亚
胺
4-二甲氨基吡啶DMAP 122.17
DBU 152.24
1,8-二氮杂双环[5.4.0]
十一碳-7-烯
1,1’-羰基二咪唑CDI 162.15
HATU 380.23
2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-N,N,N',N'-四甲基
脲六氟磷酸酯
HOOBt 163.10
3-羟基-1,2,3-苯并三嗪
-4(3H)-酮
Cl-HOBt 169.57
6-氯-1-羟基苯并三氮
唑
EDC.HCl 191.7
1-(3-二甲氨基丙基)-3-
乙基碳二亚胺盐酸盐
TATU 322.1
O-(7-氮杂苯并三氮
唑)-N,N,N',N'-四甲基
脲四氟硼酸盐
名称缩写分子量结构O-(1,2-二氢-2-氧-吡啶基)-
-1,1,3,3-
四甲基脲四氟硼酸盐
TPTU 297.10
O-(N-琥珀酰亚胺基)-N N
N'N'-四甲基四氟硼酸脲
TSTU 301.10
三吡咯烷基溴化鏻六氟磷
酸盐
PyBrOP 466.20
N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六
氟磷酸盐
TCFH 280.58
3 -二乙氧基磷酰基-1，2，
3-苯唑4(3H)-酮
DEPBT 299.23
O-[(乙氧基羰基)氰基甲
胺]-N,N,N',N'-四甲基硫尿四
氟硼酸
TOTU 328.1
苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
BOP
(卡特缩合
剂)
442.50
N,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二
氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪
-3-基)脲四氟硼酸盐
TDBTU 349.09
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