中国药典 微生物限度标准
2015版中国药典四部微生物限度
2015版中国药典四部微生物限度中国药典是我国医药行业的重要规范，其中微生物限度是其中一个关键内容。
微生物限度是指药品中允许存在的微生物数量的上限。
它对药品的质量和安全性提出了严格要求。
2015版中国药典中明确了药品微生物限度的标准和方法，以保障药品的质量和使用的安全性。
一、微生物限度的定义和意义微生物限度是指在药品中存在的微生物数量的上限。
它是衡量药品质量和安全性的重要指标之一。
由于微生物对人体健康有潜在的危害，药品中过多的微生物污染可能导致药品的变质和降解，甚至引起严重的药品安全问题。
因此，微生物限度的控制是确保药品质量和安全性的关键步骤之一。
二、微生物的限度标准和分类微生物限度的标准和分类在2015版中国药典中得到了详细说明。
根据药品的特性和用途不同，微生物限度标准和分类也有所差异。
常见的微生物限度分类包括细菌总数、大肠菌群、霉菌和酵母菌等。
各类微生物的限度标准和方法在药典中都有详细描述，以确保药品的质量和安全性。
三、微生物限度的检测方法为了准确检测微生物限度，2015版中国药典提供了一系列的微生物检测方法。
常见的方法包括菌落总数的测定、大肠菌群的测定、霉菌和酵母菌的测定等。
这些方法要求检测人员具备专业的技术和操作能力，确保检测结果的准确性和可靠性。
四、微生物限度的控制措施为了保证药品的质量和安全性，生产企业需要采取一系列的控制措施来控制微生物限度。
这些措施包括原料和辅料的检验、生产环境的控制、生产工艺的严格执行和产品的质量控制等。
通过全面有效的控制措施，企业可以确保药品的微生物限度在合理的范围内，从而保证药品的质量和安全性。
五、微生物限度的意义和前景微生物限度的控制是保障药品质量和安全性的重要手段，它直接影响着人们的生命健康。
随着人们对药品质量和安全性的要求越来越高，对微生物限度的控制也越来越严格。
中国药典不断完善微生物限度标准和方法，为药品生产和使用提供了规范和指导。
未来，微生物限度的研究和控制将成为药品质量控制的重要方向。
《中国药典》2010年版一部收载微生物限度标准
《中国药典》2010年版一部收载微生物限度标准非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径及对患者健康潜在的危害而制订的。
药品的生产、贮存、销售过程中的检验，中药提取物及辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
1. 制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。
2. 口服给药制剂2.1 不含药材原粉的制剂细菌数每1g不得过l000cfu。
每lml不得过100cfu。
霉菌和酵母菌数每lg或lml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g 或lml不得检出。
2.2 含药材原粉的制剂细菌数每1g不得过l0000cfu（丸剂每1g不得过30000cfu）。
每lml不得过500cfu。
霉菌和酵母菌数每lg或lml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g 或lml不得检出。
大肠菌群每1g应小于100个。
每1ml应小于10个。
2.3 含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂细菌数每1g不得过l00000cfu。
每lml不得过1000cfu。
霉菌和酵母菌数每lg或lml不得过500cfu。
每lml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g 或lml不得检出。
大肠菌群每1g应小于100个。
每1ml应小于10个。
3. 局部给药制剂3.1 用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
3.2 用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的局部给药制剂细菌数每1g或l0cm2不得过1000cfu。
每lml不得过100cfu。
霉菌和酵母菌数每1g、lml 或l0cm2不得过100cfu。
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml 或l0cm2不得检出。
3.3 用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的局部给药制剂细菌数每1g或l0cm2不得过10000cfu。
每lml不得过100cfu。
霉菌和酵母菌数每1g、lml 或l0cm2不得过100cfu。
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml 或l0cm2不得检出。
中国药典2020微生物限度检查
中国药典2020微生物限度检查
中国药典2020中对微生物限度的检查要求如下：
1.总菌落数限度：需满足以下要求：
- 不应含有大肠埃希菌或粪链球菌。
- 对无菌制品，其总菌落数规定不应超过制定的标准。
- 必须符合产品特性和验证的任何特定需求。
2.酵母和霉菌限度规定：
- 对无菌制品，每克中不应含有可繁殖的酵母和霉菌。
- 对非无菌制品，每克中不应含有可繁殖的酵母和霉菌。
建议
进行采样和检测多数生物制品样品。
3.大肠菌群限度规定：
- 每克中不应含有大肠菌群。
对某些产品（如消毒剂指定的测定），可以采用其他方法或者规定了合适分析方法的产品例外。
4.针对特定微生物的检查：
- 对某些产品，药典可能要求进行特定微生物的检查，以确保
产品的安全性和质量。
需要注意的是，这只是中国药典2020中关于微生物限度检查
的一般要求，具体的规定可能因产品类型和特性而有所不同。
因此，在进行微生物检查时，需根据产品的特定需求和合适的分析方法进行操作。
在实际生产和质量控制过程中，还需严格按照相关法规和标准进行操作，确保产品质量和安全性。
2015版中国药典微生物限度
性试验：菌种及菌液制备、培养基适用性检查 、计数方法适用性试验。 1.4 供试品检查：检验量、供试品检查 1.5 结果判断 1.6 稀释液、冲洗液及培养基
1.1 总则：
• 微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温 细菌和真菌的计数。
• 当本法用于检查非无菌制剂及其原、辅料等是否 符合规定的微生物限度标准时，应按规定进行检 验，包括样品的取样量和结果的判断等。除另有 规定外，本法不适用于活菌制剂的检查。
30～35 ℃ 不超过3天
20～25 ℃ 不超过5天
每一试验菌株平行制备2 管或2 个平皿；接种量50~100cfu ； 同时，用相应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验。 结果判定：
若被检培养基上的菌落平均数不小于对照培养基上的菌落 平均数的70 %，且菌落形态大小与对照培养基上的菌 落一致，判该培养基的适用性检查符合规定。
3. MPN 法
– 取规定量供试品，按方法适用性试验确认的 方法进行供试液制备和供试品接种，所有试 验管在30～35℃培养3～5 天，如果需要确 认是否有微生物生长，按方法适应性试验确 定的方法进行。记录每一稀释级微生物生长 的管数，从表3查对每1g 或1ml 供试品中需 氧菌总数的最可能数。
1.5结果判断
菌数报告规则
– 需氧菌总数测定宜选取平均菌落数小于 300cfu 的稀释级、霉菌和酵母菌总数测定宜 选取平均菌落数小于100cfu 的稀释级，作为 菌数报告（取两位有效数字）的依据。取最 高的平均菌落数，计算1g、1ml 或10 cm² 供 试品中所含的微生物数。
– 如各稀释级的平皿均无菌落生长，或仅最低 稀释级的平板有菌落生长，但平均菌落数小 于1 时，以﹤1 乘以最低稀释倍数的值报告菌 数。
2020年版《中国药典》通则 —“非无菌药品微生物限度标准”
2020年版《中国药典》通则“非无菌药品微生物限度标准”（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料及、中药提取物及中药饮片的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定。
2.用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
3.非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准见表 1。
表 1 非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准给药途径需氧菌总数（cf u/g、cf u/m l或cf u/10c m2）霉菌和酵母菌总数（cf u/g、c fu/m l或cfu/10cm2）控制菌口服给药①固体制剂液体及半固体制剂103102102101不得检出大肠埃希菌（1g 或1ml）；含脏器提取物的制剂还不得检出沙门菌（10g 或10ml）口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂鼻用制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或 10cm2）耳用制剂皮肤给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或10cm2）呼吸道吸入给药制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、或 10ml ） 阴道、尿道给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌（1g 、1ml 或 10cm 2）；中药制剂还不得检出梭菌（1g 、 1ml 或 10cm 2）直肠给药 固体制剂103102 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g 或 1ml ）其他局部给药制剂102102不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g 、1ml 或 10cm 2）注 ①化学药品制剂和生物制品制剂若含有未经提取的动植物来源的成份及矿物质还不得检出沙门菌（10g 或 10ml ）。
2020中国药典通则1108
2020年中国药典通则1108是关于中药饮片微生物限度检查的标准，主要包括以下内容：
对中药饮片进行精准分类：新版药典按照服用方式来界定中药材和中药饮片的微生物限度规定。
在通则1107-非无菌药品微生物限度标准中，规定了直接口服及泡服的中药饮片微生物限度标准。
样品取样过程有待进一步明晰：通则1108-中药饮片微生物限度检查法规定，中药饮片抽样参照通则0211-药材和饮片取样法抽取试验样品。
由于中药饮片的取样是拆开包装抽取样品，大包装饮片每批抽取100~500g，混匀；独立小包装饮片安装量抽取100~500g 的包装数。
抽样时存在中药饮片直接接触取样环境空气、抽样工具和包装袋的过程。
药材和饮片取样法只规定了常规理化检验用样品抽样时的原则、步骤、取样比例和取样量，但对于微生物限度检查用样品，在抽取样品过程中对取样环境、取样工具及包装容器等如何防范微生物污染却未有明确说明。
生物制品原液微生物限度标准
生物制品原液微生物限度标准
生物制品原液的微生物限度标准主要依据《中国药典》和《药品生产质量管理规范》进行制定。
以下是具体的标准：
1. 对于非无菌的生物制品，其微生物限度标准通常包括细菌、霉菌和酵母菌总数以及控制菌的检查。
2. 细菌、霉菌和酵母菌总数的标准：对于每1ml生物制品原液，细菌数不
得超过100cfu，霉菌和酵母菌数不得超过100cfu。
同时，对于每1g生物
制品原液，细菌数不得超过1000cfu，霉菌和酵母菌数不得超过1000cfu。
3. 控制菌检查的标准：对于生物制品原液，应按照《中国药典》和《药品生产质量管理规范》的规定进行控制菌检查，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等。
控制菌检查应为阴性。
4. 对于有特殊用途或规定的生物制品，如用于免疫治疗的制品、基因治疗制品等，其微生物限度标准应根据相关规定进行制定。
此外，在生物制品的生产过程中，应遵循无菌操作规程，采用经过验证的无菌工艺和设备，并进行严格的质量控制，确保产品的安全性和有效性。
中国药典微生物限度检查法
中国药典微生物限度检查法
中国药典是中华人民共和国国家药品监督管理局编制的用于药品质量标准和规范的权威性文献。
其中，微生物限度检查是对药物产品中的微生物污染进行评估和控制的重要环节。
中国药典中的微生物限度检查法主要包括以下几个方面：
1.检测项目：微生物限度检查主要关注细菌、真菌和酵母菌
的存在与数量。
通常会检测大肠杆菌、铜绿假单胞菌、霉
菌和酵母菌等常见微生物。
2.样品准备：样品准备过程中，要根据具体要求制备适当稀
释的样品溶液。
根据不同产品的特点和要求，可能需要使
用适当的培养基进行预处理。
3.检测方法：中国药典中提供了一系列的微生物限度检测方
法，包括涂片法、水洗法、滤膜法等。
这些方法可以根据
不同的样品类型和特性选择适合的检测方法。
4.培养和观察：按照检测方法的要求，将样品接种在适当的
培养基上，进行培养并观察一定时间。
观察期间，需要注
意各种细菌、真菌和酵母菌的生长情况。
5.计数和判定：根据培养结果，进行微生物数量的计数，并
与规定的限度标准进行比较。
根据比较结果，判定样品是
否符合微生物限度标准。
通过微生物限度检查，可以评估药物产品中的微生物污染状况，并确保其在接受者使用时的安全性。
中国药典中的微生物限度
检查法为药品质量控制提供了重要的指导和标准。
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表5.1.4.-2 非无菌药用原辅料可接受的 微生物限度标准。与USP35版表2一致； 较USP增加了——5.1.8 草药口服制剂 的微生物限度标准，并按不同用法分为 A 表、B表和C表。
EP 7.0版
表5.1.4.-1非无菌制剂微生物质量可接受的标准（12类）
给药途径
不含水口服给药制剂 含水口服给药制剂 直肠给药制剂 口腔黏膜给药制剂 齿龈给药制剂 皮肤表面给药制剂 鼻给药制剂 耳给药制剂 阴道给药制剂 贴膏剂（含粘贴面及其 背面的一贴） 吸入用给药制剂（雾状 液体制剂的特殊要求）
讲课主要内容
一
二
我国药品微生物限度标准的历史沿革 USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比
2010版药典第二增补本“微生物限度标准”修订情 况
三
四 执行及制定药品微生物限度标准注意事项
一
1
我国药品微生物限度标准的历史沿革。
标准
在对全国企业生产的各类制剂 的微生物污染情况调研的基 础上。根据国情首次发布了 1986年版《卫生部部颁药品微 生物限度标准》 （按剂型划分限度标准、按给药途径及制
第一类包括通过沸水浴提取或者在使用前需要加入沸水的原料药及辅料； 第二类包括不需提取可直接使用的原料药及辅料（包括原料粉末）。
1类 (CFU/g或CFU/ml) 107
2类 (CFU/g或CFU/ml) 105
104
* 102 不得检出 *
103
103 不得检出 不得检出 *
非液体口服制剂 液体口服制剂 直肠给药制剂 口腔黏膜给药制剂 齿龈给药制剂 皮肤表面给药制剂 鼻给药制剂 需气菌总数 cfu/g或cfu/mL） 103 102 103 霉菌、酵母菌总数 （cfu/g或cfu/mL） 102 101 102
控制菌
大肠埃希菌不得检出（1g或1mL） 大肠埃希菌不得检出（1g或1mL） / 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL）
需氧菌总数 CFU/g或 CFU/ml) ≤20 ≤100 ≤100 ≤100 ≤100 *
霉菌、酵母菌总数 (CFU/g或CFU/ml) ≤20 ≤50 ≤50 ≤绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌 大肠埃希氏菌；金黄色葡萄球菌 ；白色念珠菌 金黄色葡萄球菌；铜绿假单胞菌
102
101
EP对不易进行抗微生
物处理的药材原粉（动 、植物或矿物）并得到 相关机构认可其TAMC 限度可超过103 cfu/g或 cfu/mL的口服给药制剂 的特别规定 104 102
耐胆盐革兰阴性菌不得超过102CFU （1g或1mL） 大肠埃希菌、沙门菌、金黄色葡萄 球菌不得检出（1g或1mL）
EP 7.0版
表5.1.4.-2 非无菌药用原辅料微生物质量可接受的标准。
需气菌总数 （cfu/g或cfu/mL） 药用原辅料 103 霉菌、酵母菌总数 （cfu/g或cfu/mL） 102
EP7.0版 5.1.8 草药口服制剂的微生物限度 A．用沸水浸泡和煎煮的含有草药成分的含或不含有辅料 的草药制品（例如，添加或未添加芳香剂的草药茶）
部、二部、三部中分别体现。在 2005版的基础上，① 对眼用制剂 进一步作出必须符合无菌检查法 的规定；② 增加了阴道、尿道用 药不得检出白色念珠菌的要求； ③ 增加了贴膏剂控制菌检查。
二 USP、BP、JP微生物限度标准的介绍和对比
USP34、35版、
EP7.0版、
JP15、16版
美国药典34、35版： <1111>非无菌药品及药用辅料的微 生物检查可接受的标准 USP34、35版非无菌药品微生物限度标 准完全一致。均以表格的形式表示。 其中表1、 非无菌药品可接受的微生物限 度标准——按11类给药途径制订微生物限度 标准。（各项标准与EP7.0表5.1.4.-1 可接受的非无
具体情况如下： JP XV 12－
表1 药用原辅料的微生物限度
微生物 需氧菌总数 (TAMC) 霉菌和酵母菌总数 (TYMC) 限度标准 (CFU/g 或 CFU/ml) ≤1000 ≤100
JP XV 12－ 表2 非无菌制剂的微生物限度 （6类）
给药途径
吸入剂（液体） 吸入剂（粉末） 鼻用制剂 阴道给药制剂 耳用或局部给药制 剂（包括用于表皮 的局部给药制剂） 直肠给药制剂 口服给药制剂 （固体） 口服给药制剂 （液体）
霉菌酵母总数TYMC（2.6.12）
耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31） 大肠埃希菌（2.6.31） 沙门菌（2.6.31）
C. 含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，经过加工工艺 （例如，采用低浓度乙醇、非沸水或低温水提取）或预处理 后，经证明不能有效降低微生物含量低于表B中规定的草药 制品
需气微生物总数TAMC（2.6.12） 限度：105 CFU/g或CFU/mL 最大可接受计数结果500000 CFU/g或 CFU/mL 限度：104 CFU/g或CFU/mL 最大可接受计数结果50000 CFU/g或 CFU/mL 限度：104 CFU/g或CFU/mL 不得检出（1g或1mL） 不得检出（25 g或25mL）
102
102 102 102 102 102 102
101
101 101 101 101 101 101
耳给药制剂
阴道给药制剂 贴膏剂（限含粘贴面 及其背面的1贴） 吸入用给药制剂（雾 状液体制剂的特殊要 求）
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL）
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、 白色念珠菌不得检出（1g或1mL） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1贴） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、 耐胆盐革兰阴性杆菌不得检出 （1g或1mL）
3
方法
1995年版《中国药典》附录开 始收载 微生物限度检查法
标准
1986年版《卫生部部颁药品微 生物限度标准》 及 1989年版《卫生部部颁药品卫 生补充规定》
4
方法
2000年版《中国药典》附录 微生物限度检查法
标准
2000年版《中国药典》微生物 限度标准
（按剂型划分限度标准、按给药途径 及制剂特点制定控制菌标准。）
霉菌酵母总数TYMC（2.6.12）
耐胆盐革兰阴性菌（2.6.31） 大肠埃希菌（2.6.31） 沙门菌（2.6.31）
JP XV 、JP XVⅠ . 非无菌药品的微生物特征
JP XV . ——与美欧药典一致采用表格的形式 表示，但与美欧药典有较大不同。如菌数限度 标准以≤100、 ≤1000、 ≤10000cfu等表示； JP XVⅠ. ——与美、欧药典一致采用表格的形 式表示，菌数限度标准改用10n次方幂表示，增 加了对菌数计数限度标准的解释； 表1 非无菌药用辅料中可接受的微生物限值； 表2 非无菌药品可接受的的微生物限度标准与 USP一致——按11类给药途径制订，各项可接 受的微生物限度标准也一致； 表3 天然药物和天然药制剂的微生物限度标准。
按照《中国药典》2015年版编制工作进度安排，国家药 典委员会组织微生物专业委员会对2010年版附录“微生物 限度检查法”进行了修订。 参照欧、美、日药典中的组成形式，将原附录“微生物 限度检查法”拆分成3个附录： “非无菌产品微生物检查：微生物计数法”； “非无菌产品微生物检查：控制菌检查法”； “药品微生物限度标准”。 各修订稿在药典会网站公示征求意见（ 2012.3.20~6.15 ） 。并在收集意见后又于 2012年9月18～19日在药典会 微生物专业委员会议上经修改后第二次公示（2012.10.9 ～12.15。
≤1000 ≤1000 ≤100
≤100 ≤100 ≤50
未规定 大肠埃希氏菌 大肠埃希氏菌
* 表皮局部给药制剂，限度标准以 “CFU/贴”表示。
JP XV 12－ 表3 草药及其制剂的微生物限度 微生物类别
需氧菌 霉菌和酵母菌 肠道细菌和其他革兰阴 性细菌 大肠埃希氏菌 沙门氏菌 金黄色葡萄球菌 • 表示限值未作规定
需气微生物总数TAMC（2.6.12）
霉菌酵母总数TYMC（2.6.12） 大肠埃希菌（2.6.31） 沙门菌（2.6.31）
限度：107 CFU/g 最大可接受计数结果 50000000 CFU/g
限度：105 CFU/g 最大可接受计数结果 500000 CFU/g 限度：103 CFU/g 不得检出（25 g）
B. 含有草药和/或其提取物，含或不含辅料，采用适宜的加 工工艺或预处理技术，使微生物含量低于本表中限值的草药 制品
需气微生物总数TAMC（2.6.12） 限度：104 CFU/g或CFU/mL 最大可接受计数结果50000 CFU/g或 CFU/mL 限度：102 CFU/g或CFU/mL 最大可接受计数结果500 CFU/g或 CFU/mL 限度：102 CFU/g或CFU/mL 不得检出（1g或1mL） 不得检出（25 g或25mL）
需气菌总数 cfu/g或cfu/mL）
103
霉菌、酵母菌总数 （cfu/g或cfu/mL ）
102
控制菌
大肠埃希菌不得检出（1g或1mL） 大肠埃希菌不得检出（1g或1mL） /
102
103
101
102
102
101
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1g或1mL）
102 102
101 101
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、 白色念珠菌不得检出（1g或1mL） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 不得检出（1贴） 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、 耐胆盐革兰阴性菌 不得检出（1g或1mL）
菌药品的微生物限度标准一致）
其中表2、 非无菌药用原辅料微生物质量 可接受的标准。 没有收载含药材原粉的口服原料药，也没 有收载herbal（草药）的限度标准。但曾经 在32版中有过收载，按使用方法分2类限度 标准。