我国药品微生物限度标准
微生物限度标准2010版
二、微生物限度标准（2010版药典二部附录P115，一部P88）（一）致病菌•口服制剂每g或每ml不得检出大肠埃希菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌•含中药原生药粉还不得检出大肠菌群（大肠杆菌）•外用每g或每ml不得检出铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、金黄色葡萄球菌；梭菌；大肠埃希菌（眼、鼻、呼吸）•阴道、创伤、溃疡用制剂同时不得检出破伤风杆菌。
一次为准，检出以不合格处理（二）活螨不得检出（三）细菌与霉菌1、要求无菌或标示无菌的制剂：应符合无菌检查规定3、局部给药制剂1）用于手术、烧伤或严重创伤的：应符合无菌检查规定2）用于表皮或粘膜不完整、含药材原粉的：•细菌数：≤1000 cfu /g或10cm2，≤100 cfu /ml•霉菌和酵母菌数：≤100 cfu /g、ml或10cm2•金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm2 （各外用制剂均同）3）用于表皮或粘膜完整、含药材原粉的：细菌数：≤10 000 cfu /g或10cm2，≤100 cfu/ml霉菌和酵母菌数：≤100 cfu /g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm2 （各外用制剂均同）4）眼部给药制剂已全提升为无菌制剂原：细菌数：≤10 cfu /g或ml霉菌和酵母菌数：每1g或1ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌：每1g或1ml不得检出5）耳、鼻及呼吸道给药制剂细菌数：≤100 cfu /g、ml或10cm2霉菌和酵母菌数：≤10 cfu /g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌:不得检出/g、ml或10cm2大肠埃希菌：鼻及呼吸道给药制剂, 不得检出/ g、ml或10cm26）阴道、尿道给药制剂细菌数：≤100 cfu /g或ml霉菌和酵母菌数：≤10 cfu /g或ml金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌：不得检出/g、ml或10cm27）直肠给药制剂细菌数：≤1000 cfu /g，≤100 cfu /ml霉菌和酵母菌数：≤100 cfu /g或ml金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g或ml8）其它局部给药制剂细菌数：≤100 cfu /g、ml或10 cm2霉菌和酵母菌数：≤100 cfu/g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm24、含动物组织及动物类原药材粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服制剂：每10g或10ml还不得检出沙门氏菌5、有兼用途径制剂：应符合合途径的标准6、霉变、长螨者：以不合格论。
非无菌药品微生物限度标准
药品微生物限度标准王知坚•我国药品微生物限度标准的历史沿革•药品微生物限度检查在制剂通则中的修订内容•药品微生物限度标准的修订内容•限度标准的注意事项•国外药典微生物限度标准的收载情况历史沿革•检查法的历史沿革–国务院1973年121号文件标志着我国药品微生物限度检查工作正式启动–在1974年颁布了74版《卫生部药品卫生学检查法》，是首次颁布与药品微生物限度检查有关的检查方法–先后于84年和90年两次修订，颁布新的检查法–1995年版《中国药典》首次在附录中收载微生物限度检查法–2000年版、2005年版和2010年版《中国药典》先后收载该检查法，并进行了不同程度的修订和完善•限度标准的变迁–1986年版《卫生部部颁药品微生物限度标准》•国内首次颁布与药品微生物质量有关的限度标准•限度标准的分类依据为剂型，不同剂型制订不同的限度标准值；控制菌检查的分类依据为给药途径，不同途径的制剂有不同的检查内容–1989年版《卫生部部颁药品卫生补充规定》•是对86版限度标准的修订和补充•分类方式上与86版相同–《中国药典》2000年版•首次将微生物限度标准收载入国家药典•在编制体例上仍延用部颁标准的做法，按剂型制订限度标准，按给药途径和剂型特点制订控制菌标准–《中国药典》2005年版•首次确定按给药途径来制订不同产品的限度标准和控制菌标准•首次在制剂通则中对某一类制剂制订较为特殊的微生物控制要求，如眼用液体制剂需要达到近似无菌的要求•在标准的具体规定上，体现了当时对微生物质量的研究水平，如含生药原粉的制剂要求开展大肠菌群检查，用于深部组织的制剂要求不得检出梭菌。
–《中国药典》2010年版•对眼用制剂等特殊要求的制剂，在2005年版的基础上，进一步要求必须达到无菌的要求•在制剂通则中，对贴膏剂增加了控制菌检查的要求•对阴道、尿道用药新增了不得检出白色念珠菌的要求制剂通则中的修订内容•制剂通则的整合–要求相同的予以合并，有特殊要求的并列规定如：按照一部、二部和三部制剂通则中对片剂微生物限度检查的要求，整合后的规定是【微生物限度】化学药品的口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片等局部用片剂，以及中药和生物制品的片剂照微生物限度检查法（附录XI J）检查，应符合规定。
中国药典版药品微生物检验指导原则
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1972年我国开展药品微生物污染检查工作，经几 年的调查研究，1978卫生、化工、商业三部联合颁发了 我国第一个“药品卫生标准”。该标准主要为中药、化学 药，按丸、片、散、冲及糖浆、合剂、水剂等剂型规定了 微生物限度。包括细菌总数、霉菌总数；口服药品1g或 1ml不得检出大肠埃希菌、沙门菌，外用药品1g或1ml 不得检出铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌；口服药品不得 检出活螨。
（2）直接测定被测介质中活微生物的检验技术， 如固相细胞计数法、流式细胞计数法等；
（3）基于微生物细胞所含有特定组成成分的 分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、 基因指纹分析技术等。
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微生物检验的新技术与传统的检验方法比较，
具有检验简便，速度快的特点，有实时或近实时监 控的潜力，能够对生产过程的关键工艺环节作出及 时的微生物质量评价，使生产早期采取纠正措施及 监控和指导优良生产成为可能，同时，新技术的使 用也促进了生产成本降低及检验水平的提高，因此 在医药行业完全有必要也有可能使用微生物检验的 替代方法。
菌和微生物限度检查法中首次明确了方法验证的概
念。
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2010版药典起草的指导思想
一、以科学发展观为统领，服务于资源节约
型社会、环境友好型社会的要求；落实科学监 管理念，着力解决发展中的问题。
二、与时俱进，广泛吸纳先进技术与成果；
坚持自主与创新；积极推进药品标准化战略， 提高我国药品标准总体水平，着力提升《中国 药典》在国际社会中的地位和作用，提高综合 竞争力，促进医药产业的健康发展，为构建社 会主义和谐社会作出贡献。
蛋白胨缓冲液稀释成1：10；1：100；1：
2015版中国药典微生物限度解析
《中国药典》2015年版修订后将分为三个附录： – 1、非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法 – 2、非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法 – 3、非无菌药品微生物限度标准
1.非无菌产品微生物限度检查： ----微生物计数法
1.1 总则：环境、要求 1.2 计数方法：平皿法、薄膜过滤法、最可能数法
1.4.2供试品检查
• 供试液制备
– 根据供试品的理化特性与生物学特性,采取适 宜的方法制备供试液。供试液制备若需加温 时,应均匀加热,且温度不应超过 45℃。供试 液从制备至加入检验用培养基,不得超过 1小 时。
– 常用的供试液制备方法如下。如果下列供试 液制备方法经确认均不适用，应建立其他适 宜的方法。
每一试验菌株平行制备2 管或2 个平皿；接种量不大于100cfu ； 同时，用相应的对照培养基替代被检培养基进行上述试验。 结果判定：
被检固体培养基上的菌落平均数与对照培养基上的菌落平 均数的比值应在0.5-2 范围内，且菌落形态大小应与对 照培养基上的菌落一致；被检液体培养基管与对照培 养基管比较，试验菌应生长良好。
• 本检查法可采用替代的微生物检查法，包括自动 检测方法，但必须证明替代方法等效于药典规定 的检查方法。
不适用于活菌制剂的检查
1.1 总则：
• 环境： – 微生物计数试验环境应符合微生物限度检查的要 求。(在不低于GMP 现行版要求的D 级洁净环境 、局部洁净度不低于B 级的单向流空气区域内进 行)【10版：在环境洁净度10000级下的局部洁净 度100级的单向流空气区域内】【 20版：不低于 D级背景下的生物安全柜或B级洁净区域内进行】 – 检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染 ，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检 出。 – 单向流空气区域、工作台面及环境应定期进行监 测。
2020年版《中国药典》通则 —“非无菌药品微生物限度标准”
2020年版《中国药典》通则“非无菌药品微生物限度标准”（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料及、中药提取物及中药饮片的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定。
2.用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
3.非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准见表 1。
表 1 非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准给药途径需氧菌总数（cf u/g、cf u/m l或cf u/10c m2）霉菌和酵母菌总数（cf u/g、c fu/m l或cfu/10cm2）控制菌口服给药①固体制剂液体及半固体制剂103102102101不得检出大肠埃希菌（1g 或1ml）；含脏器提取物的制剂还不得检出沙门菌（10g 或10ml）口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂鼻用制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或 10cm2）耳用制剂皮肤给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g、1ml 或10cm2）呼吸道吸入给药制剂102101不得检出大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、或 10ml ） 阴道、尿道给药制剂102101不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌（1g 、1ml 或 10cm 2）；中药制剂还不得检出梭菌（1g 、 1ml 或 10cm 2）直肠给药 固体制剂103102 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g 或 1ml ）其他局部给药制剂102102不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌（1g 、1ml 或 10cm 2）注 ①化学药品制剂和生物制品制剂若含有未经提取的动植物来源的成份及矿物质还不得检出沙门菌（10g 或 10ml ）。
微生物限度标准
药品微生物限度标准非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品原料药、中药提取物及辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
非无菌制剂的总需氧菌数、总霉菌及酵母菌数测定照附录×××检查；非无菌制剂的控制菌检查照附录×××检查。
本限度标准解释如下：101CFU：最大可接受限值＝20；102CFU：最大可接受限值＝200；103CFU：最大可接受限值＝2000。
以此类推。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。
2.口服给药制剂2.1 不含药材原粉的口服给药制剂需氧菌总数每1g不得过103cfu。
每1ml不得过102cfu。
霉菌及酵母菌总数每1g不得过102cfu。
每1ml不得过101cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌含脏器提取物的口服给药制剂每10g或10ml不得检出。
2.2含药材原粉的口服制剂2.2.1不含豆豉、神曲等发酵原粉的口服给药制剂需氧菌总数每1g不得过10000cfu。
每1ml不得过100cfu。
霉菌及酵母菌总数每1g或1ml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌每10g或10ml不得检出。
耐胆盐革兰阴性菌每1g应小于102个。
每1ml应小于101个。
2.2.2 含豆豉、神曲等发酵原粉的口服制剂需氧菌总数每1g不得过100000cfu。
每1ml不得过1000cfu。
霉菌和酵母菌总数每1g不得过500cfu。
每1ml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌每10g或10ml不得检出。
耐胆盐革兰阴性菌每1g应小于102个。
每1ml应小于101个。
3.局部给药制剂3.1 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
药品微生物限度标准
药品微生物限度标准非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品原料药、中药提取物及辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。
非无菌制剂的总需氧菌数、总霉菌及酵母菌数测定照附录×××检查；非无菌制剂的控制菌检查照附录×××检查。
本限度标准解释如下：101CFU：最大可接受限值＝20；102CFU：最大可接受限值＝200；103CFU：最大可接受限值＝2000。
以此类推。
1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。
2.口服给药制剂2.1 不含药材原粉的口服给药制剂需氧菌总数每1g不得过103cfu。
每1ml不得过102cfu。
霉菌及酵母菌总数每1g不得过102cfu。
每1ml不得过101cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌含脏器提取物的口服给药制剂每10g或10ml不得检出。
2.2含药材原粉的口服制剂2.2.1不含豆豉、神曲等发酵原粉的口服给药制剂需氧菌总数每1g不得过10000cfu。
每1ml不得过100cfu。
霉菌及酵母菌总数每1g或1ml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌每10g或10ml不得检出。
耐胆盐革兰阴性菌每1g应小于102个。
每1ml应小于101个。
2.2.2 含豆豉、神曲等发酵原粉的口服制剂需氧菌总数每1g不得过100000cfu。
每1ml不得过1000cfu。
霉菌和酵母菌总数每1g不得过500cfu。
每1ml不得过100cfu。
大肠埃希菌每1g或1ml不得检出。
沙门菌每10g或10ml不得检出。
耐胆盐革兰阴性菌每1g应小于102个。
每1ml应小于101个。
3.局部给药制剂3.1 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。
药典微生物限度标准
药典微生物限度标准
药典微生物限度标准是指药典（如中国药典、美国药典等）规定的药品中允许存在的微生物数量的限制。
微生物限度是为了保证药品的质量和安全所设立的，合理的微生物限度可防止和减少可能在药品生产和贮存过程中引入的微生物污染。
药典微生物限度标准通常需要考虑以下几个方面：
1. 总微生物数：药典规定了应当检测的总微生物数的限制，表示制备过程中可能存在的各种微生物的总数量。
不同类别的药品对总微生物数的限制可能有所不同。
2. 霉菌和酵母菌：霉菌和酵母菌是一类常见的微生物，它们生长迅速，可以在药品中引起变质和腐败。
因此，药典通常规定了对霉菌和酵母菌的数量限制。
3. 大肠菌群：大肠菌群是常见的肠道致病菌，它们存在于环境中，如食品、水源等，可能通过生产过程中的污染进入药品中。
药典通常规定了对大肠菌群的数量限制。
4. 特定致病菌：药典对某些具有危害性的致病菌也可能设置了数量限制，如沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等。
药典微生物限度标准的设定是为了确保药品的质量和安全，各国的药典对微生物限度标准可能会有所不同。
生产药品时，企业需要按照药典要求的微生物限度标准进行检测，并确保药品符合规定的标准。
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控制菌检查
00版 大肠杆菌增加了MUG-靛基质试验 05版 含药材原粉的制剂增加了大肠菌群 的检查
关于豆豉、神曲等发酵类药材 为生药原粉的制剂
86部颁 暂不进行限度要求。 00版 药典业发（2002）第035号文通知： 细菌数、霉菌数暂不控制。 05版 细菌数：100000个/克； 霉菌数：500个/克。
四国药典有关药品微生物
限度标准的比较
CP、USP、BP、JP
《中国药典》2000年版 （一、二部）标准及修订
四、总结
通过对微生物限度标准的回顾，2000年版 药典对微生物限度检查是比较系统和全面的， 2005年版药典又做了进一步的完善，为了同国 际接轨，细菌、霉菌和酵母菌计数，控制菌检 查增加了方法的验证；常用稀释剂变为pH7.0 无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液，利于微生物的检 出；控制菌增加了大肠菌群，沙门菌检出变为 10g或10ml不得检出，与英、美药典一致。不 完善之处是我们仍以剂型控制微生物限度，国 际惯例以品种制定标准，我们应该尽快有组织、 有计划的研究以品种制定微生物限度的工作， 从发展看，以品种为单位制定标准较为合理。
国家药品监督管理局已下文，取消地方药品 标准，这项工作已完成，从2002年12月1日起， 使用国家药品标准及换发的药品批准文号，已上 市的药品可通和使用至2003年6月30 日，在此期 间，仍按原地方标准检验。 目前，内卫药字（1987）第51号《蒙成药卫 生标准补充规定》属于地方标准，已不再执行， 统一执行现行版本的中国药典。*
ห้องสมุดไป่ตู้
1987年内蒙古自治区卫生厅颁发内卫药字（1987） 第51号《蒙成药卫生标准补充规定》。 1989年卫生部下达《药品卫生标准补充规定和说 明》。 1990年卫生部修订《药品卫生检验方法》。 1995年版《中国药典》正式收载了药品微生物限 度检查法，但只收载了方法。 2000年版《中国药典》正式收载了药品微生物限 度检查法和微生物限度标准，在这部跨世纪的药 典中，药品微生物限度标准有了长足的进展，对 药品生产、药品监督和检验工作提供了可靠的依 据。 2005年版《中国药典》进一步完善了药品微生物 限度标准。
我国药品微生物限度标准的 颁布和实施
一、概述
我国开展药品微生物检验始于1972年，在国务 院（73）121号文件的指引下，在全国范围内 组织了技术培训，经几年的调查研究，积累了 大量的数据。 1978年由卫生部、化工部、商业部联合颁布第 一个《药品卫生标准》， 1980年卫生部颁发了《药品卫生检验方法》并 与1984年进行了修订。 1986年卫生部修订《药品卫生标准》，
三、内卫药字（1987）第51号 《蒙成药卫生标准补充规定》
（属地方标准，已于2002年12月1日起取消。） 细菌数（个/克） 霉菌数（个/克）
口服散剂
外用散剂
不得过15万
不得过10万
不得过800
不得过800
水丸、糊丸 不得过10万
片剂 不得过2万
不得过800
不得过800
含花类如藏红花，菊花、和果实药材如石 榴、益智仁等细菌数不得过50万/克，霉菌数不 得过800个/克。 暂不进行限度要求的蒙成药除中成药的规 定外，含动物类药材，如麝香、兔心等。树脂 胶香、黑云香、白胶香等品种的蒙成药暂不进 行限度要求，但不得检出致病菌。 各蒙成药厂对含以上原药材的品种虽不进 行限度要求，但必须按规定进行菌检，积累资 料，每半年总结上报一次，以利保证质量，早 确定卫生标准。
内卫药字（1987）第51号《蒙成药卫生标准 补充规定》，限度范围这么宽，可控性差，关于 “豆豉、神曲等发酵类药材为生药原粉的制剂暂 不进行限度要求”，患者服药的安全性令人担忧， 容易引发药原性疾病。 对于传统中成药和民族药，习惯认为染菌不 可控制，含发酵类药材的中成药含菌量很高，我 国基本处于“暂不控制状态”，有文献报道，曲 类药材大部分含菌量＜5万个/g，即使有少数含菌 量较高，但根据用量在成药处方中所占比例看， 该类制剂含菌量高的原因也不是曲类药材造成的， 而是其它不文明生产因素所至。因此，只要厂家 加强文明生产，严格执行药品生产管理规范，这 类制剂细菌数达到＜5万个/g的标准是完全可行的。
培养温度
86部版 细菌 霉菌、酵母菌 控制菌 00版 细菌 霉菌 、酵母菌 控制菌
37℃培养48小时； 25~28 ℃培养72小时。 37℃ 30~35℃培养48小时； 25~28 ℃培养72小时。 36 ℃ ±1℃
05版
细菌 30~35℃培养48小时； 霉菌 、酵母菌 20~25 ℃培养72小时。 控制菌 36 ℃ ±1℃
（二）化学药及生化药
86部颁 化学药口服固体制剂 ： 细菌数：不得过1000个/克 霉菌数：不得过100个/克 生化药如胃酶片（5000个/克）、胰 酶片（10000个/克）、多酶片（50000个/ 克）、胃膜素（100000个/克）等十几个 药品都有各自的规定。
00版 二部附录在制剂通则对8种剂型如 片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、酊剂、 栓剂、糖浆剂等未规定“微生物限度” 检查，中检药[2000]1225号“全国药品微 生物检验方法及标准工作会议纪要”要 求做微生物限度，但没有药典委员会的 通知。 05版 二部附录在制剂通则下，多数剂型 又增加了“微生物限度”检查，只有少 数剂型如口服片剂（不包括外用片剂如 口腔贴片、阴道片、外用可溶片等）、 丸剂没有列出。*
霉 菌 数
单位：个/克
86部颁 含生药原粉的制剂 片剂 丸剂 不得过500 散剂 00版 含生药原粉的制剂： 不得过100 05版 含药材原粉的制剂： 不得过100
活螨检查
86部颁 不得检出活螨。 00版 不作为常规检查，以说明提出， 发现霉变、长螨者以不合格论，可报告 活螨检查不符合规定；检查结果符合规 定，检验报告不写此项检查。 05版 同00版。
二、三个微生物限度标准 不同之处的比较
1《卫生部标准》1986年（1989补充） 2 《中国药典》2000年版 3 《中国药典》2005年版
（一）中成药
细 菌 数
单位：个/克
86部颁 含生药原粉的制剂；丸剂不得过50000 散剂不得过100000 00版 含生药原粉的制剂：丸剂不得过30000 散剂不得过30000 05版 含药材原粉的制剂： 不得过10000 丸剂不得过30000