肠肝轴异常脂代谢的架构及其控制菌的几何分析
脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制
项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制首席科学家：管又飞北京大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题：●NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系？●代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展的关系？●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD发生、发展中的作用？●NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？主要研究内容包括：1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1α、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，ω3/ω6脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。
科研基于尿和粪的代谢组学研究柴胡疏肝散对抗生素诱导肠道菌群失调的保护作用研究
科研基于尿和粪的代谢组学研究柴胡疏肝散对抗生素诱导肠道菌群失调的保护作用研究一、导读肠道微生物群，即胃肠道内微生物的种群，现在被认为可能决定宿主健康以及干预宿主代谢能力。
肠道菌群受饮食、年龄、抗生素的使用和其他环境因素影响。
肠道菌群失调影响宿主代谢，进而导致许多人类疾病的（如肥胖、2型糖尿病和心血管）发生。
来自中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所的科学家，结合16S rRNA基因测序和UPLC-Q-TOF/MS代谢组学分析方法，对柴胡舒肝散治疗抗生素引起的肠道菌群失调进行了研究。
结果显示，柴胡舒肝散对抗生素诱导的肠道菌群失调具有保护作用。
二、论文ID原名：Urinary and Fecal Metabonomics Study of the Protective Effect of Chaihu-Shu-Gan-San on Antibiotic-Induced Gut Microbiota Dysbiosis in Rats译名：基于尿和粪的代谢组学研究柴胡疏肝散对抗生素诱导肠道菌群失调的保护作用研究期刊：Scientific reportsIF：4.847发表时间：2017年通讯作者：邹忠梅通讯作者单位：中国医学科学院北京协和医院药用植物研究所三、实验设计四、实验结果1．第一证据链通过16SrRNA基因测序法分析粪便微生物组成谱。
检测结果中约99%的总细菌数分为五门，主要包括厚壁菌门和拟杆菌门，抗生素治疗后导致厚壁菌门和拟杆菌门增加的水平显著降低。
然而，通过柴胡舒肝散的治疗，可以调节这两种肠道的菌群；在种属水平上，实验组和对照组有16个统计学上的显著差异。
治疗后1～3周，抗生素组体重明显下降，与对照组比较差异有显著性。
与抗生素组比较，柴胡舒肝散治疗组小鼠体重显著增加。
图1 对照组（C）、抗生素组（A）和柴胡舒肝散+抗生素组（AC）的肠道菌群模式及主坐标分析图注：A为主成分分析图、B为肠道菌群在门水平分布图、C为肠道菌群在属水平分布图；通过16S rRNA基因测序获得控制组和模型组的肠道菌群组成谱；每种颜色代表一种细菌门或属。
肠肝轴ppt课件
3. 抑制肝脏炎症细胞释放的炎症介质，减少肝脏炎症 反应，改善常规肝功能，减少脂质过氧化，保护肝 细胞的功能 。
Carmela Loguercio，et al. Gut-Liver Axis: A New Point of Attack to Treat Chronic Liver Damage? AJG . 2002
21
动物实验：VSL#3 probiotics改善非酒精性脂肪肝
control
anti-TNF-a
VSL#3 probiotics
Fig. 1. Effect of anti-TNF antibodies and VSL#3 on hepatic histology of ob/ob mice. (A) ob/ob mice were treated with 4 weeks of control diet (B)control diet plus anti-TNF antibodies,or (C) control diet plus VSL#3 probiotics.
gut microbiota is still a “forgetten organ”, which is remain almost unknown
肠道菌群=“被遗忘的器官”
Sarkis K, et al. Nature. 2008
13
1肠道菌群与肥胖、糖尿病、胰岛素抵 抗
肠道微生物改变胆汁酸结合模式，调节肝 脏和全身脂代谢。分泌肠肽调节游离脂肪 酸形成、吸收和储存。
3
肠道正常菌群
部位
成分
作用
原籍菌 固有的菌群， 厌氧菌：双歧杆菌、类 构成正常菌 杆菌、酪（丁）酸梭菌 群最里层 （科兴 常乐康。。。）
慢性胆汁淤积性肝病患者肠-肝轴功能变化研究进展
∗基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:82170585/ 81970507);广州市科技计划项目(编号:20102010013);广州市医学重点学科建设项目(编号:2021-2023)作者单位:510180广州市第一人民医院广州消化疾病中心/华南理工大学附属第二医院消化内科第一作者:陈慧婷,女,医学硕士,主任医师㊂E-mail:eychen-huiting@通讯作者:周永健,E-mail:eyzhouyongjian@ ㊃专家论坛㊃慢性胆汁淤积性肝病患者肠-肝轴功能变化研究进展∗陈慧婷,周永健㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀胆汁淤积性肝病;肠-肝轴;肠道菌群;肠道屏障㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.001㊀㊀Role of gut-liver axis in patients with chronic cholestatic liver diseases㊀Chen Huiting,Zhou Yongjian.Department of Gastroenterology,Guangzhou Digestive Disease Center,First People's Hospital,School of Medicine,South China University of Technology,Guangzhou510180,Guangdong Province,P.R.China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Cholestasis liver diseases;Gut-liver axis;Gut microbiota;Gut barrier㊀㊀肝脏是人体最大的代谢器官和解毒中心,能够分解代谢营养物质和毒性物质,阻止有害物质进入循环系统,而肠道是机体防御的最前线,是人体最大的免疫器官㊂肠道与肝脏之间的相互作用即肠-肝轴(gut-liver axis),肠道中的营养成分㊁细菌及其代谢产物等通过门静脉进入肝脏,而肝脏中的物质通过胆道系统排泄入肠道㊂肠道微生物群及其代谢产物㊁肠粘膜屏障㊁细菌移位和胆汁酸代谢是肠-肝轴的关键特征[1]㊂肠道菌群紊乱可导致肠道中有害物质增加,有益物质减少,肠道屏障功能受损,肠道来源的细菌产物和代谢物可暴露于肝脏,通过肝-肠循环诱发肝细胞损伤和肠道炎症的发生,并影响肝脏的正常功能,而肝病的进展又会进一步加重肠道菌群的失调,最终导致肝病加重,形成恶性循环㊂因此,保持肠道的健康稳态,对于维持正常的肝脏功能具有重要的作用㊂胆汁淤积是指免疫㊁遗传㊁环境等因素造成胆汁形成㊁分泌和排泄障碍,胆汁不能正常流入十二指肠而进入血液循环的病理学状态,患者可出现黄疸㊁尿色加深㊁乏力㊁瘙痒等㊂各种原因造成肝脏病变导致胆汁淤积性疾病统称为胆汁淤积性肝病(cholestasis liver diseases),主要包括原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)㊂胆汁淤积性肝病起病隐匿,早期常无明显症状而仅表现为血清碱性磷酸酶(ALP)㊁γ谷氨酰转肽酶(GGT)和免疫球蛋白IgG升高,疾病进展后可出现高胆红素血症,且具有进展为肝纤维化㊁肝硬化㊁肝衰竭,甚至死亡的风险㊂目前,胆汁淤积性肝病的病因仍不清楚,研究表明肠-肝轴的失衡是胆汁淤积性肝病发生和发展的重要因素㊂1㊀肠-肝轴肠道和肝脏通过门静脉㊁胆道系统和体循环进行双向交流(crosstalk),其中肠道菌群对于维持肠-肝轴的稳态至关重要㊂肠道微生物群不仅影响着肠道局部功能,而且对全身免疫系统的成熟和维持㊁物质代谢等均起着非常重要的作用㊂肠道微生物种类繁多,包括细菌㊁古生菌㊁真菌和病毒等㊂肠道细菌主要由厚壁菌㊁拟杆菌㊁放线菌和变形杆菌四个门类的细菌组成㊂肠道微生物群的组成受到宿主内在遗传(如基因型)和外在环境(如饮食㊁运动㊁寒冷暴露㊁感染和抗生素等)等诸多因素的影响㊂肠道微生物群紊乱是包括肝病在内的许多疾病发生的基础,肠道微生物紊乱导致肠道通透性升高和细菌移位,称为病原体相关分子模式(PAMPs)㊂PAMPS在血液循环中识别肝细胞中的免疫受体,进而激活炎症级联反应,进入门静脉循环,导致肝细胞损伤㊁肝纤维化和肝硬化[1]㊂此外,肠道微生物代谢物如胆汁酸的变化会影响肠道和肝脏的生理功能㊂肠内胆汁酸分布的改变可以改变肠法尼醇X受体(FXR)活性和成纤维细胞生长因子(FGF)15/19表达,对胆汁酸体内平衡至关重要[2]㊂反之亦然,肝脏通过胆汁系统和体循环释放胆汁酸和炎症介质,如细胞因子等参与肠道沟通㊂2㊀肠道屏障与细菌移位肠道屏障由单层上皮细胞形成,上皮细胞由肠上皮细胞㊁杯状细胞㊁潘氏细胞㊁Tuft细胞和肠嗜铬细胞等组成㊂肠细胞由连接蛋白紧密连接在一起,并与肠腔中的粘液㊁抗菌肽㊁免疫球蛋白㊁产生短链脂肪酸(SCFAs)的共生菌等协同作用,保护肠道免受病原微生物群的伤害[3]㊂肠道屏障对于维持肠道和宿主内部微生物之间的物理和功能隔离是十分重要的㊂在正常情况下,物质有选择性地通过肠道上皮细胞,而当存在肠道屏障功能障碍时主要表现为肠漏(leaky gut),即肠道通透性增加和细菌移位等㊂受损的肠道屏障使得微生物/代谢产物和PAMPs通过门静脉到达肝脏,并通过激活肝脏枯否细胞㊁肝窦内皮细胞㊁肝星状细胞等,导致炎症级联反应[4]㊂在肝脏疾病,特别是肝硬化患者,可以观察到细菌移位增加是一种受细菌过度生长㊁淋巴组织缺陷㊁免疫系统对微生物和PAMPs的异常反应影响的病理生理发生机制㊂3㊀胆汁酸和肠道微生物群之间的相互作用肠-肝轴的一个重要部分是胆汁酸和肠道微生物群之间的相互作用㊂肠道细菌可以将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸改变胆汁酸的信号特性,维持粘液层和紧密连接的完整性,进而改善肠道屏障[5];反过来,胆汁酸也可以通过胆汁酸受体直接或间接地调节肠道微生物群的组成[6]㊂胆汁酸通过肝脏和肠道中的FXR和膜结合G蛋白受体5(TGR5)传递信号[6]㊂胆固醇合成初级胆汁酸,后者在肝细胞中与牛磺酸或甘氨酸结合后释放到肠道中,吸收脂质和脂溶性维生素,大多数在末端回肠被主动重吸收,少部分(约5%)转化为次级胆汁酸,被被动重吸收或排出㊂初级和次级胆汁酸在小肠和大肠中被重新吸收,并通过门脉血返回肝脏,每天完成4~12次的肠肝循环[7]㊂肠道微生物包括拟杆菌㊁梭菌㊁真杆菌㊁乳酸杆菌和大肠杆菌等菌群产生的胆盐水解酶(BSH)[4,8]和7α-脱羟基酶可促进初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化㊂FXR通过调控胆汁酸转运和代谢相关基因的表达,促进胆汁酸的肝肠清除,其活性受胆汁酸调节,间接影响肠道菌群㊂胆汁酸依赖性FXR激活还可防止胆汁淤积大鼠肠道屏障功能障碍和细菌移位㊂FXR激动剂已被证明可以预防胆汁淤积症㊁肝硬化㊁动脉粥样硬化和炎症性肠病(IBD)的炎症反应[7]㊂奥贝胆酸(OCA)是FXR激动剂,可调节胆汁酸稳态㊁脂质代谢㊁糖异生和炎症纤维化过程,抑制内源性胆汁酸合成,使小肠中厚壁菌门的比例增加㊂4㊀肠-肝轴与胆汁淤积性肝病PSC患者常同时伴发IBD㊂在肝移植前进行结肠切除术可以降低供体肝脏PSC复发的风险[9,10]㊂从这些现象可以看出肠道和肝脏之间的联系似乎在PSC中更加明显[11],提示肠-肝轴是PSC发病的重要因素[2]㊂多个队列研究显示,与健康对照组比, PSC患者粪便菌群多样性显著降低,并伴有一些特殊物种的丰度改变[2],即共生细菌的相对丰度降低,潜在致病物种丰度增加,主要表现为韦荣球菌㊁梭状芽孢杆菌㊁链球菌属㊁乳杆菌属和肠球菌属等的丰度增加,而粪杆菌属和粪球菌属的丰度降低[1]㊂一项招募了10例PSC-IBD患者的临床试验表明,粪菌移植(FMT)后患者肠道菌群多样性得到显著改善,其中3例患者血清碱性磷酸酶降低了50%以上[11]㊂另一方面,微生态失衡会导致肠道通透性改变并损伤肝脏㊂肺炎克雷伯菌改变了PSC患者的上皮屏障,导致细菌移位,肝脏T辅助17细胞(Th17)诱导的免疫反应导致的肝损伤与肠道通透性相关[12]㊂此外,也有研究发现PSC和PBC患者肝组织胆管上皮细胞具有异常高浓度的内毒素水平[13]㊂总而言之,以上研究提示肠道通透性增加和细菌移位是PSC病理生理学的关键特征㊂目前,还没有完全阐明肠屏障功能障碍是在疾病发展之前还是之后,但可以推断肠屏障功能障碍和炎症可以作为 恶性循环 的一部分促使疾病进展㊂因此,改善肠屏障功能可能是一个有前途的治疗策略㊂在PBC,肠道菌群㊁肠通透性增加和细菌移位也是重要的发病机制[1]㊂与PSC相似,与健康对照人群比,PBC患者肠道微生物组的特点是细菌α多样性降低,链球菌属㊁乳杆菌属和双歧杆菌属丰度增加,而健康人群则是产丁酸盐的粪杆菌属的丰度增加㊂此外,与熊去氧胆酸(UDCA)治疗应答者相比, UDCA治疗无应答者粪杆菌丰度有所降低[14]㊂上海交通大学马雄团队[15]也评估了UDCA治疗初治PBC患者的肠道菌群,发现血清次级胆汁酸水平与PBC患者肠道中富集的菌属呈正相关,而与健康对照组中富集的菌属呈负相关,表明次级胆汁酸水平可能取决于微生物组的组成㊂此外,他们还发现UDCA显示出可以通过减少嗜血杆菌属(Haemophilus spp)㊁链球菌属(Streptococcus spp)和假单胞菌属(Pseudomonas spp)丰度,增加在健康对照中丰度比较高的拟杆菌属(Bacteroidetes spp)㊁Sutterella spp和Oscillospira spp的丰度,部分恢复肠道微生物组的组成[16]㊂在长期暴露于细菌抗原的情况下,BALB/c小鼠肝组织学特征的发展与PBC相当[17]㊂临床上,PBC患者胃和小肠通透性增加[18]㊂与丙型肝炎患者比,脂磷壁酸(lipoteichoic acid,LTA)作为革兰阳性菌的一种细胞壁成分,在PBC患者的肝组织胆管和血清有所增加[19]㊂PBC 患者血清LPS水平高于健康对照[20]㊂总之,这些发现表明PBC患者肠道屏障功能障碍㊂5㊀靶向肠-肝轴治疗胆汁淤积性肝病的可能策略与展望靶向肠道菌群的治疗措施包括益生菌㊁抗生素和FMT等㊂调节肠-肝轴的进一步治疗策略还包括FXR激动剂,后者可以治疗胆汁酸代谢障碍㊁抑制细菌过度生长㊁改善肠屏障功能和肝组织炎症㊂在治疗PSC方面,小样本PSC-IBD患者使用含4种乳酸菌和2种双歧杆菌属的配方治疗3个月未显示明显的疗效[21]㊂抗生素治疗,如万古霉素和甲硝唑,可降低PSC患者血清碱性磷酸酶和胆红素水平,Mayo PSC风险评分下降,但机制尚不清楚㊂利福昔明治疗对PSC无明显疗效[22],但服用米诺环素超过一年可使碱性磷酸酶水平和Mayo PSC风险评分降低[23]㊂如前所述[11],小样本临床试验提示FMT后PSC患者肠道菌群多样性得到显著改善㊂UDCA被广泛用于治疗PSC,但缺乏对包括死亡在内的长期临床疗效的益处分析㊂治疗PBC的基本方法是促进胆汁酸代谢,而UDCA的一线治疗通过诱导胆汁酸流动,增加胆汁酸排泄㊂除了用于治疗瘙痒症的利福平外,目前暂无关于使用抗生素㊁益生菌或FMT 治疗PBC的明确报道[1]㊂综上所述,针对肠-肝轴在慢性胆汁淤积性肝病病理生理学方面的作用和转化研究以及研发靶向肠-肝轴治疗慢性胆汁淤积性肝病的策略,如功能菌群的分离培养㊁肠道菌群代谢产物的功能鉴定㊁肠屏障模型的体外构建㊁菌群与疾病的因果关系验证㊁临床大样本前瞻性队列研究等,是当前临床科研的前沿命题,值得广大研究工作者进一步关注㊂ʌ参考文献ɔ[1]Blesl A,Stadlbauer V.The gut-liver axis in cholestatic liver disea-ses.Nutrients,2021,13(3):1-33.[2]Yan S,Yin X M.Gut microbiome in liver pathophysiology 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肠道菌群代谢产物与非酒精性脂肪性肝病关系的研究进展
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是一种与胰岛 素抵抗（ＩＲ）和 遗 传 易 感 密 切 相 关 的 代 谢 应 激 性 肝 脏 损 伤，疾 病 谱 包 括 非 酒 精 性 单 纯 性 脂 肪 肝 （ＮＡＦＬ）、非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 （ＮＡＳＨ）及 其 相 关 肝硬化和肝细胞癌［１］。ＮＡＦＬＤ 是２１世纪全球重 要的公共健康问题之一，亦是中国愈来愈重视的慢 性非传染性肝病，其发病机制尚未完全阐明。
饮食中的肉食、蛋黄及高脂乳制品等食物中胆 碱和肉碱含量很高，肠道菌群将这些物质代谢为三 甲胺（ＴＭＡ），ＴＭＡ 迅速入血进入肝脏，在黄素单 氧化酶３（ＦＭＯ３）或其他黄素氧化酶的作用下生成 ＴＭＡＯ，最后通过肾脏清除。研究显示肠道菌群的 代谢产物 ＴＭＡＯ 在动脉粥样硬化和肥胖的发生发 展中起到 促 进 作 用，且 这 种 作 用 具 有 肠 道 菌 群 依 赖性［１３１５］。
它还作为信号分子参与机体生理功能调节。目前
发现 ＳＣＦＡ 特 异 性 受 体 有 Ｇ 蛋 白 偶 联 受 体 ４１ （ＧＰＣＲ４１）、ＧＰＣＲ４３ 及 ＧＰＣＲ１０９Ａ。ＧＰＣＲ４１ 和 ＧＰＣＲ４３主要在脂肪细胞、肠内分泌细胞和免疫细 胞 （多 形 核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 ）中 高 表 达，而
国际消化病杂志２０１８年１０月第３８卷第５期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２５，２０１８，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．５
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肝细胞起到保护作用。采用适当浓度丁酸盐直接 刺激 ＨｅｐＧ２细胞可以激活 ＡＭＰＫ／Ａｋｔ途径、激活 Ｎｒｆ２，油红染色显示由高糖诱导产生的肝脏细胞脂 质沉积也可通过丁酸盐刺激而明显减轻。值得注 意的是，体外实验中丁酸的这种作用仅在一定浓度 和时间范围内有效，推测丁酸在体内的作用可能会 依赖于肠道菌群的调控［８］。 ２ 犜犕犃犗与 犖犃犉犔犇
肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病
肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病作者：周达范建高来源：《上海医药》2016年第19期摘要非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）在全球范围内越来越常见，造成极大的疾病负担，故对其发生、发展及防治措施进行研究变得十分迫切。
近年来，肠道菌群被认为是机体的一个重要的“特殊器官”，它参与机体的代谢并与相关疾病的发生、发展相关，与NAFLD的关系亦密切，值得深入探索，以期能寻找到防治NAFLD的新措施。
关键词肠道菌群非酒精性脂肪性肝病发病机制中图分类号：R589.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）19-0013-04Gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease*ZHOU Da**， FAN Jiangao***（Department of Gastroenterology， Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）ABSTRACT Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is getting more and more prevalent worldwide which causes great burden of disease， it is urgent to investigate the development，progression， prevention and treatment of NAFLD. Gut microbiota，as an “important and special organ” of the body， intimately participates in the metabolism of the body， the onset and progression of NAFLD as well， which merits further studies in order to find new breakthrough for NAFLD.KEY WORDS gut microbiota； non-alcoholic fatty liver disease； mechanisms非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）是代谢综合征的一种常见肝脏表现，现已成为在西方国家乃至全世界引起人们肝酶水平异常的主要原因，造成了极大的疾病负担[1]。
肠道菌群与脂类代谢及代谢异常疾病
摘 要：动物体内存在着一个复杂的、动态平衡的微生物群体，其中最重要的是分布于胃肠道的微生物菌群。
研究表明，胃肠道内的微生物菌群对于脂肪的代谢有着巨大的作用。
故本文以肠道菌群为出发点，研究其对于脂肪储存与消耗的关系，进而分析肠道菌群对于脂肪代谢的作用机制，分析其影响因素，以及脂肪代谢疾病的产生和解决措施。
关键词：肠道微生物；脂肪代谢；调控机制；高脂；肥胖；高血脂1 肠道菌群的组成肠道菌群是一个巨大而复杂的生态系统，其种类很多，数量庞大，超过99%为细菌。
根据可培养细菌的数量分类在肠道菌群中，可以培养到的细菌有400余种，依据其数量多少可以分为主要（优势）菌群和次要菌群主要（优势）菌群：指肠道菌群中数量大或种群密集度大的细菌，一般在10～10cfu/g以上，包括类杆菌属、双歧杆菌属等专性厌氧菌。
优势菌群是对宿主发挥生理功能的菌群，影响着整个菌群的功能，决定着菌群对宿主的生理病理意义。
次要菌群：数量在10～10cfu/g以下，主要为需氧菌或兼性厌氧菌，如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性。
这些细菌大致分为以下三类：有害菌、有益菌（双歧杆菌、乳酸杆菌等）、中性菌（大肠杆菌、肠球菌）。
2 肠道菌群调控脂肪代谢的作用机制肠道菌群对胆固醇的代谢有直接代谢和间接代谢两种形式。
（1）直接代谢是指肠道内的某些正常菌群可产生胆固醇氧化酶，可将肠道内的胆固醇氧化成胆固烯酮，进而被降解成粪固醇和胆固烷醇，随粪便排出体外，加速胆固醇的降解；（2）间接代谢是指肠道菌群对胆固醇的肝脏代谢产物初级胆汁酸的代谢。
正常肠道菌产生的初级胆汁酸水解酶能将结合胆汁酸转变成游离胆汁酸，影响胆汁酸的肠肝循环，使血中的胆固醇更多的被转化。
而且，某些肠道菌可表达羟化类固醇7α-脱氢酶，促进初级胆汁酸转化成次级胆汁酸，抑制艰难梭状芽胞杆菌的生长和繁殖，有效治疗艰难梭状芽孢杆菌感染。
3 影响肠道菌群代谢脂类的因素3.1 肠道菌群的失调（1）年龄：肠道菌群在生命过程中是不断发生变化的，细菌的定值具有宿主特异性，个体的细菌总数和细菌种数在生命的第一年是最多的。
(整理)脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制
项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生的机制首席科学家：管又飞北京大学起止年限：2012.1-2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题：●NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系？●代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展的关系？●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD发生、发展中的作用？●NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？主要研究内容包括：1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1α、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，ω3/ω6脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。
肠道菌群与非酒精性脂肪肝关系的研究进展
肠道菌群与非酒精性脂肪肝关系的研究进展近年来非酒精性脂肪性肝病的发病率不断增加，虽然属于慢性肝病，但是患者有发展为肝硬化的风险，为临床治疗带来了很多难题。
本文综述非酒精性脂肪性肝病的发病机制，分析肠道菌群与非酒精性脂肪性肝病的因果关系，寻求潜在有效的新型治疗方案。
Abstract：In recent years，the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has been increasing.Although it is a chronic liver disease，patients have a risk of developing cirrhosis，which brings many problems for clinical treatment.This article reviews the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease，analyzes the causal relationship between intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease，and seeks potentially effective new treatment options.Key words：Intestinal flora；Nonalcoholic fatty liver disease；Mechanism非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种非过量饮酒引起的类酒精性肝病的临床综合征，严重的可以发展为肝硬化甚至肝癌。
有研究表明[1]，近6年NAFLD患病率升高了近一倍，促进了NAFLD的机制复杂。
许多研究表明，肠道菌群与其关系密切[2]。
本文目的在于通过综述肠道菌群NAFLD的关系，阐述发病机制，便于对疾病更好地防治。
肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展
㊃综述㊃基金项目:甘肃省级自然科学基金赞助项目基于肠道菌群探究膳食结构对非酒精性脂肪性肝病风险分级的影响(21J R 7R A 629)通信作者:魏小果,E m a i l :1322273042@q q.c o m 肠-微生物群-肝轴与代谢相关脂肪性肝病的研究进展杨小雄1,杨 帆2,魏小果2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院干部消化科,甘肃兰州730000) 摘 要:代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e rd i s e a s e ,MA F L D )的特征是肝细胞发生脂肪变性的同时合并任何一种代谢性疾病,如超重或肥胖㊁2型糖尿病㊁代谢功能障碍等㊂MA F L D 患病率随着肥胖㊁2型糖尿病等代谢性疾病的流行而增加㊂肠-肝轴于1998年被首次提出,被认为是维持肝脏代谢和肠道内环境稳态的关键,最近的研究发现它在MA F L D 的致病过程中起到重要作用㊂此外,肠道微生物群作为一个 虚拟的器官 ,对维持肠-肝轴的稳态也具有重要的意义㊂因此,我们将从肠-微生物群-肝轴这一角度出发,探讨三者间的相互作用与MA F L D 的相关性,从而为MA F L D 的预防控制㊁早期诊断及治疗等提供一定的参考价值㊂关键词:代谢相关脂肪性肝病;肠-微生物群-肝轴;胃肠道微生物组;治疗中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0559-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.015 非酒精性脂肪性肝病(n o n -a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指除外酒精和其他明确肝损害因素的,以肝脏脂肪变性为特征的病理综合征,其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变㊁非酒精性脂肪性肝炎㊁肝硬化和肝细胞癌㊂目前关于N A F L D 患者过量饮酒的定义尚不明确,2020年经亚太肝病学会研究决定将N A F L D 重命名为代谢相关脂肪性肝病(m e t a b o l i c a s s o c i a t e d f a t t y li v e r d i s e a s e ,MA F L D )[1]㊂关于MA F L D 发病机制尚不明确,目前比较认可的是多重打击学说,即胰岛素抵抗㊁线粒体功能障碍㊁氧化应激㊁肠道菌群失调等多种因素共同作用于遗传易感者㊂主要表现为当机体能量摄入和消耗间出现不平衡时,会使各组织产生胰岛素抵抗和肠道微生物群的改变,进而加速肝脏中的脂肪堆积,导致肝细胞损伤㊁肝脏炎症㊁纤维化和癌变等㊂据统计,MA F L D 的患病率已累及全球约25%的人口[2]㊂研究发现,肠-肝轴紊乱㊁肠道微生物群失调与MA F L D 发病密切相关,包括肠黏膜屏障破坏㊁肠道细菌移位㊁胆汁酸(b i l e a c i d s ,B A s)代谢紊乱㊁肝脏炎性反应等[3]㊂因此,本文基于肠-肝轴,对肠-微生物群-肝轴在MA F L D 患者的发病机制及疾病防治中的重要作用展开综述㊂1 肠-微生物群-肝轴基本概念肠-肝轴是指肠道和肝脏之间的一条经胆管㊁门静脉和体循环进行双向交流的通路㊂肝脏可将B A s 和许多生物活性介质通过门静脉释放体循环中,或通过胆道与肠道相通[4]㊂同时肠道将消化吸收的营养物质㊁肠道细菌及其产物㊁内毒素和炎性介质等多种肠源性因子通过门静脉系统转移到肝脏㊂近年来,随着对肠道微生物群的不断深入研究发现,肠道微生物群作为一个新的概念,被当作一个 虚拟的代谢器官 ,与肠-肝轴有着密切的联系,二者共同参与机体的多项病理生理过程,其结构和功能的稳定对维持肠道和肝脏的正常功能至关重要[5]㊂肠-微生物群-肝轴失衡引起MA F L D ,主要表现为微生物群落之间的不平衡㊁肠道与宿主之间共生关系的破坏,以及肠道通透性增加和肝脏炎症的发生等[6]㊂因此,在肠道㊁微生物群和肝脏之间建立稳定的联系是很有必要的,维持肠道内稳态及肝脏代谢的平衡,可防止肠道通透性的增加㊁微生物及其产物的易位,从而延缓MA F L D 的进展㊂2 肠-微生物群-肝轴与M A F L D 的相关性肝损害2.1 肠-微生物群-肝轴与肠道屏障功能的变化肠道屏障主要包括物理屏障㊁生化屏障和免疫屏障,是机体外环境和宿主内部环境之间的界面[4]㊂而肠道微生物群在维持上皮屏障完整性方面具有重要意义,肠道屏障中的一种或多种成分的分解会破坏其完整性,导致肠道通透性增加㊂促使肠道通透性增加的主要驱动因素包括肠道炎症和微生物群失调[7],这与高脂肪饮食㊁长期饮酒㊁长期使用抗生素[8],以及免疫介导的炎症性疾病[9],如MA F L D ㊁炎症性肠病等有关㊂在MA F L D 中,肠道微生物群失调和肠道通透性增加导致微生物及其产物易位,主要包括由细胞壁成分脂多糖和细菌D N A 等组成的㊃955㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.病原体相关分子模式,它们通过门静脉系统转移到肝脏后,可特异性与肝K u p f f e r细胞和星状细胞上的模式识别受体相结合从而诱导局部炎症,最终导致肝脏炎症和损伤,同时促进肝脏纤维化的发生[10]㊂因此,由微生物群代谢产物介导的炎症细胞因子的表达以及肝脏炎症反应与MA F L D的发生发展密切相关[11],所以维持肠道屏障的完整性,减少微生物群及其代谢产物易位对于MA F L D的诊治具有重要的意义㊂2.2肠道微生物群代谢产物的变化2.2.1胆碱和胆碱相关代谢物胆碱主要从饮食中获得,肝脏也可少量产生㊂临床研究已证实,胆碱是人体所必需的营养素,它的缺乏是导致机体发生MA F L D的主要原因,因为胆碱在维持肝功能的同时参与机体的新陈代谢[12]㊂其中磷脂酰胆碱通过促进极低密度脂蛋白(v e r y l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n, V L D L)从肝脏中排泄和胆盐的溶解㊁分泌,从而减少甘油三酯在肝脏中积累及肝脏脂肪变性的发生[13-15]㊂研究表明,异常V L D L介导的甘油三酯分泌是MA F L D发生的主要机制[16]㊂因此,肝细胞中V L D L排泄的减少可降低体内的胆碱水平从而导致MA F L D的发生[17]㊂另外,胆碱在肠道细菌相关酶的作用下转化为三甲胺,经门静脉循环到达肝脏后转化为氧化三甲胺,大量氧化三甲胺的产生导致机体产生的磷脂酰胆碱水平降低,加剧甘油三酯在肝脏中的累积,导致MA F L D等肝损伤相关性疾病的发生[18]㊂2.2.2 B A s B A s是以肝细胞中的胆固醇为原料合成的两亲性类固醇分子,经肠道细菌相关酶代谢,对于维持肠道微生物群稳态㊁脂质代谢㊁胰岛素敏感性和机体固有免疫至关重要,在肠-微生物群-肝轴的调节中发挥了重要的作用㊂当B A s通过十二指肠到达小肠时,可结合胆道中的其他成分促进甘油三脂㊁胆固醇和脂溶性维生素等的乳化和吸收,大约95%的B A s在回肠末端被重吸收并运回肝脏,其余5%被肠道微生物群分解形成次级B A s,经被动运输进入门静脉循环最后到达肝脏,肝脏回收B A s并将其分泌到胆道,完成B A s的 肝肠循环 [19]㊂B A s除了具有维持肠上皮屏障完整性从而防止肠道细菌过度生长的抗菌特性,还可与相应受体结合,如法尼醇X受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)和G蛋白偶联受体(g-p r o t e i n-c o u p l e d r e c e p t o r,G P C R),作为信号分子来调节糖脂代谢和能量稳态[20]㊂B A s与肠细胞中表达的F X R结合,促进成纤维细胞生长因子19的转录,成纤维细胞生长因子19通过门静脉到达肝脏,抑制肝细胞中胆固醇转化为B A s的限速酶(胆固醇7α羟化酶)的表达,从而导致肝细胞内胆固醇和血清低密度脂蛋白水平升高,形成调节B A s产生的反馈系统[21-22]㊂当B A s代谢紊乱则无法抑制肠道细菌的过度生长,从而加重肝脏的炎症免疫反应,最终导致肝脏的脂肪变性向炎症和纤维化方向进展㊂虽然B A s激活受体被视为治疗代谢紊乱性疾病的潜在治疗靶点,但具体机制尚不清楚[23]㊂肠道微生物群与肠-肝轴通过复杂的相互作用及严格的调控机制维持B A s代谢的平衡,但二者在体内如何相互影响及其在MA F L D致病过程中的具体机制尚不明确,可能与F X R的激活有关,仍需进一步探索㊂2.2.3短链脂肪酸(s h o r t-c h a i nf a t t y a c i d,S C F A) S C F A是饮食与肠道微生物群间相互作用的产物,是宿主的主要能量来源,可通过调节肠上皮细胞的增殖㊁分化以及内分泌等功能,从而影响肠道运动,加强肠道屏障功能和宿主代谢㊂目前关于肠道微生物群与MA F L D之间的研究多涉及肠道产生的S C F A的变化,最常见的如丙酸盐和丁酸盐[24]㊂丙酸盐可与G P C R43结合,维持机体的免疫防御系统[25]㊂丁酸盐具有双重作用,又称 丁酸盐悖论 ,它既可诱导结肠细胞增殖,影响结肠上皮再生,从而调节肠道屏障的完整性,也可通过调节肠内神经元直接影响肠道运动[26-27]㊂最新研究发现,循环中S C F A 的增加与脂肪细胞脂解增加和脂肪生成的减少有关[28],如单独使用丙酸盐可减少肝脏脂肪的增加[29]㊂S C F A通过与游离脂肪酸受体2结合从而抑制胰岛素刺激脂肪细胞的脂质积累,导致脂肪细胞的敏感性增高,从而减少脂肪细胞的炎症浸润[30]㊂S C F A也可特异性结合在脂肪组织和肝脏中表达G P C R,如G P C R41和G P C R43,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号传导,减少脂肪组织中的脂肪堆积并促进其他组织中的糖脂代谢[31]㊂S C F A通过作用于肠道,促进肠L细胞分泌更多的胰高血糖素样肽-1,从而诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢,降低肝脏脂质堆积的风险,并改善全身慢性炎症[32]㊂另外,S C F A除了可上调紧密连接蛋白的表达,还可加速紧密连接的形成,从而阻止细菌或其细胞壁成分的易位,降低肥胖和胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的炎症级联反应[33]㊂综上,肠道微生物群失调促使肠道S C F A含量进一步减少,从而加速代谢相关性疾病的进展㊂然而有研究发现,大量S C F A的产生加速机体从食物残渣中吸收更多的能量,导致肥胖的发生[34]㊂关于大量S C F A的产生对于MA F L D的预后是否有益,目前㊃065㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.尚无定论㊂2.2.4乙醇乙醇在肠道表达的酒精代谢酶如醇脱氢酶㊁醛脱氢酶等的作用下,代谢为乙醛及乙酸盐,肝脏可通过调节乙醇代谢途径影响机体乙醇的循环水平[35]㊂大多数MA F L D患者伴有内源性乙醇及其代谢物如乙醛和乙酸盐循环水平的增加,这些代谢物独立地与肝损伤性疾病有关[36]㊂其中乙醛除了与肠道屏障的破坏及微生物产物易位有关,还与下调肠道中抗菌肽的表达有关[37],从而引发全身炎症和适应性宿主免疫反应,加速代谢相关性疾病的进展[38]㊂乙酸在MA F L D中具有刺激和抑制食欲的双重作用,但二者如何在体内保持动态平衡及参与代谢性疾病的相关机制,我们目前尚不清楚㊂通过无菌小鼠的实验发现,乙醇代谢相关基因在肝脏中的表达增加,从而使肝脏脂肪变性加剧㊂因此推测肠道微生物群及其代谢产物乙醇等在MA F L D中的扮演重要角色[39]㊂3M A F L D基于肠-微生物群-肝轴的治疗3.1铁代谢及铁死亡抑制剂铁死亡是指铁过度积累和脂质过氧化,其特征是铁依赖性脂质过氧化引起的细胞程序性死亡的一种新形式㊂研究表明,铁超载在MA F L D患者中普遍存在,铁诱导的脂质过氧化是MA F L D的主要诱因之一[40]㊂在MA F L D 中,肝细胞中蓄积的大量脂质诱导肝细胞中的铁以细胞外囊泡的形式排出,然后进入邻近的肝星形细胞,最终使肝细胞缺铁和肝星状细胞铁超载㊂缺铁的肝细胞沿缺氧诱导因子-2α(h y p o x i ai n d u c i b l e f a c t o r s-2α,H I F-2α)-A T F4信号传导,增强肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂在肝星形细胞中,铁超载引起活性氧水平升高和氧化应激,从而促进铁死亡和肝纤维化的进程[41]㊂D a s等[42]通过小鼠实验发现,肠道微生物群可通过抑制H I F-2α的表达来限制铁的吸收㊂因为铁的吸收主要受H I F-2α的调节[43]㊂此外,肠道微生物群也可以通过抑制H I F2α-A T F4信号传导减轻肝细胞脂肪生成和胰岛素抵抗㊂而铁超载会改变肠道微生物群多样性,使其抑制H I F2α的能力减弱㊂到目前为止,铁死亡在MA F L D中的作用尚未完全阐明㊂T o n g等[44]通过研究铁死亡抑制剂利普他汀-1在MA F L D小鼠模型中的治疗效果,发现利普他汀-1可降低MA F L D小鼠模型的肝脂肪变性㊁线粒体参与的氧化应激,减轻肝损伤和纤维化的程度㊂一些以铁死亡为靶标的药物,如索拉非尼㊁柳氮磺吡啶等也被广泛报道,这使得铁死亡可能成为治疗MA F L D的关键靶点[45]㊂这些证据表明,铁死亡在MA F L D的病理进展中起关键作用,抑制铁死亡可能有助于维持肠-微生物群-肝轴的稳定以及延缓MA F L D的进展㊂3.2微生态制剂肠道微生物群失衡和肠源性内毒素可改变肠道通透性,进而使肠源性内毒素通过肝肠循环吸收入血,最终导致肝脏炎症和MA F L D㊂益生菌㊁益生元及合生元等相互作用,共同参与肠道微生物群稳态的调节,为MA F L D提供了一个可能的治疗靶点㊂目前最常用的是传统益生菌,包括双歧杆菌属和乳酸杆菌属㊂周响等[46]通过临床研究发现,与对照组相比,加用益生菌辅助治疗2个月的MA F L D人群肝功能和炎症因子水平明显改善,肝脂肪变程度下降㊂这与钟明月等[47]的研究结果相一致,外源性补充益生菌可能起到辅助治疗MA F L D 的作用㊂荟萃分析发现,益生菌与谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶和谷氨酰转肽酶水平的降低密切相关,这表明益生菌补充剂可能通过调节肠道微生物群的组成和代谢对肝功能起保护作用[48]㊂在最近的小鼠实验中发现,人工益生菌如表达人A D H1B的益生菌,可减少肠道对酒精的吸收,减轻酒精引起的肝损害[49]㊂有关小鼠血清的非靶向代谢组学分析表明,罗伊乳杆菌作为一种肠道益生菌,可以显著增加肠道微生物衍生的代谢产物,如吲哚及其衍生物,从而调节c GM P/c AM P信号轴的作用途径,在减轻肝脏炎症㊁调节机体免疫和抑制肥胖方面发挥的重要作用[49]㊂此外,益生菌还可以通过产生S C F A来改善MA F L D[50]㊂最新研究发现,一类名为N G P s新型益生菌在治疗MA F L D方面显示出巨大的治疗潜力,但还需要大量的临床实验去证实[51]㊂3.3抗T细胞介导的免疫炎症反应目前,除了胰岛素抵抗㊁氧化应激和脂肪毒性等常见致病因素外,免疫细胞,特别是T细胞介导的免疫反应在MA F L D中的作用越来越受到重视㊂MA F L D和T 细胞介导的免疫反应之间的这种相互作用也与肝-肠免疫串扰和肠道微生物群失衡有关㊂临床试验表明,益生菌可减轻肠道C D8+T细胞对肝脏的影响,进而改善轻度㊁中度㊁重度MA F L D患者的肝脂肪变性[52]㊂动物实验中,益生菌表面的脂质抗原促进了小鼠肝脏自然杀伤细胞的增殖,进而改善小鼠肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[53]㊂综上,说明通过T细胞介导的免疫反应调控肠道微生物群是治疗MA F L D 的潜在靶点㊂4小结与展望肠道微生物群参与机体多种生命活动,如肠道屏障的形成㊁糖脂代谢及全身抗炎免疫的调节㊂它不仅向邻近的器官和组织发出信号,而且向机体远㊃165㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.处的器官和组织发出信号,并干扰例如脑-肠轴㊁肝-肠轴以及宿主的免疫系统㊂宿主和肠道微生物群之间的共同代谢产物,如胆碱㊁B A s㊁S C F A㊁乙醇等的肝肠循环参与许多肠-肝轴疾病的发病机制,最典型的如MA F L D㊂因此,应用抗生素选择性地消耗不同的微生物群或使用铁死亡抑制剂㊁微生态制剂,甚至粪菌移植来调节肠道微生物群将可能成为预防和治疗MA F L D的潜在新靶点㊂肠道微生物群作为导致MA F L D患者肠道和肝脏损害的核心因素,试图通过肠-微生物群-肝轴的这样一个较为全面的概念,使我们对肠道微生物群在MA F L D患者肝损害致病过程中的重要作用有了新的认识,并为理解MA F L D的发病机制和防治措施提供新思路㊂参考文献:[1] E s l a m M,N e w s o m eP N,S a r i nS Ke t a l.An e wd e f i n i t i o n f o rm e t a b o l i c d y s f u n c t i o n-a s s o c i a t e d f a t t y l i v e r d i s e a s e:A ni n t e r n a t i o n a le x p e r t c o n s e n s u s s t a t e m e n t[J].J H e p a t o l,2020,73(1):202-209.[2]薛芮,范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志,2020,36(6):1224-1227. 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Triglyceride 52.7 ± 2.5
Tot. Cholesterol
44.28 ± 2.1
Leptin
2.23 ± 0.16
Ethanol 92.85 ± 0.64* 109.37 ± 0.7* 22.28 ± 1.2 11.28 ± 0.52* 72 ± 2.35* 71.14 ± 2.24*
谢
肠
肠道菌群与代谢综合征的关系 已成为近年来研究的热点。
道 菌 群
对
脂质代谢紊乱引发肥胖、糖 尿病、胰岛素抵抗、血脂代 谢异常、高血压等疾病。
1
机
体
肠道影响营
类
养摄入。宿主与微生物之间的
共代谢过程最终调节着宿主的
整体代谢。
肠道菌群代谢产物—短链脂肪
代 谢 有
肝脏酮体代谢
脂肪酸代谢调控
脂肪酸分解代 谢调控
• 限速酶为CPT1，丙二酸单酰-CoA能够抑制该酶活性，而丙二酸 单酰-CoA是脂肪合酶前体，其浓度由乙酰-CoA羧化酶控制调控。
脂肪酸合成 代谢调控
• （1）脂肪酸合成限速酶为乙酰-CoA羧化酶：单体与多聚体形式 互变，单体无活性；
L-FABP:肝型脂肪酸结合蛋白；FATP5:脂肪酸转运蛋白5；CD36：脂肪酸移位酶 FASN:脂肪酸合成酶；CPT1A：肉毒碱棕榈酰基转移酶1A
PPC对肝FFA、TG和TC水平的影响
PPC对肝脂肪酸代谢酶mRNA表达的影响
PPC对肠道菌群组成的影响
肠道微生态与脂代
2.98 ± 0.8*
Alireza Shirpoor, Elaheh Hesmati, Fatemeh Kheradmand, et al. Increased hepatic FAT/CD36, PTP1B and decreased HNF4A expression contributes to dyslipidemia associated with ethanol–induced liver dysfunction: Rescue effect of ginger extract. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018, 105: 144-150.
• （2）可逆的蛋白质磷酸化：磷酸化形式为无活性形式。
Overview of cellular fatty acid metabolism
酒精对肝脏脂肪酸代谢酶的影响
Control
ALT
86.28 ± 2.64
AST
103.14 ± 2
HDL
23.28 ± 0.56
LDL
9.42 ± 0.42
2
酸、胆汁酸、吲哚、酚类衍生 显
物等均对肠道健康、营养吸收 及脂类代谢有影响。
著
影
响
3
发表于美国科学院报的研究显示：肠道菌群是调节脂肪存储的一个环境因 素。
The gut microbiota as an environmental factor
that regulates fat storage
谢 谢！
脂肪酸代谢概述 脂肪肝与脂肪酸代谢 肠肝轴与脂肪酸代谢 肠道菌群与脂肪酸代谢 肠道菌群控制菌的几何分析
小肠细胞的多种蛋白将长链脂肪酸进行跨膜转运吸收到细胞内，重新形成甘油三酯，并和多 种脂蛋白形成乳糜微粒。新组装的乳糜微粒携带膳食来源的甘油三酯转运到血液中，经毛细血管 内皮表面附着的脂蛋白脂肪酶的催化形成游离脂肪酸，游离脂肪酸被周围组织细胞吸收，残粒和 多余的脂肪酸被肝细胞吸收。