非小细胞肺癌患者的纵隔淋巴结影像学分期

非小细胞肺癌患者的纵隔淋巴结影像学分期精确的纵隔淋巴结（MLN）分期对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者有着重要的治疗和预后意义[1，2]。

由于对ⅢA期患者行新辅助化疗比单纯行手术治疗能明显地提高生存率[3－5]，因此使用精确的手段评价纵隔淋巴结的转移情况是非常必要的。

同样，对于可手术的N2期NSCLC患者新辅助治疗后也需要有敏感和精确的方法对他们的纵隔淋巴结转移情况重新评估。

对于那些新辅助治疗后行手术时发现仍有N2淋巴结残留的患者，手术或许不能给他们带来益处[6，7]。

影像学在为患者选择最合适的治疗方法方面起到了关键的作用。

X线在刚开始对NSCLC患者评估时，前后位和侧位的胸片是很有价值的。

它能够提供有关呼吸循环系统疾病重要的信息（例如慢性阻塞性肺疾病，肺纤维化和充血性心力衰竭等）和有关肿瘤治疗方面的特殊信息（例如肿瘤的位置和大小，阻塞性肺不张和肺门淋巴结情况）。

然而，由于胸片的敏感性差（低于50％）[8－10]，在缺乏明显地、大的肺门淋巴结的情况下使用胸片评估NSCLC患者的MLN是不合适的[8，11]。

因此当患者将要进行手术或放化疗时还需要行进一步的影像学检查。

CTCT由于检查方便，敏感性高，特异性强和诊断的准确性远高于胸片（表1），在美国被广泛地用于NSCLC患者的MLN分期。

尽管和胸片相比它有上述优势，但CT在鉴别良恶性MLN方面依赖的是MLN的大小，因此是不精确的。

传统意义上1cm（淋巴结的长轴）是区分良恶性MLN的分界点。

应用这个标准CT在判定MLN转移的假阳性率是10％－40％[13，14]，对于中心型T3期腺癌或左肺上叶病变的患者其假阳性率甚至更高[15]。

更重要的是CT在判定MLN转移的假阴性率高于10％[13，14]，因此仅使用CT评估MLN转移的情况时会由于它的假阴性而导致患者失去最佳肿瘤治疗的机会。

使用淋巴结的形态学标准而不是大小或许可以提高CT的精确性。

Shimoyama等[16]将MLN分为：形态学上表现为长条形或是凹陷形的淋巴结是良性的，而形态凸出的MLN认为是恶性淋巴结（无论大小有多大）。

使用上述标准，CT评价MLN的敏感性提高到87.3％，特异性提高到88.3％，准确性提高到88.1％。

在验证淋巴结良恶性方面仍需要进一步的研究。

MRI与CT相比，MRI有两个明显的优势：（1）多平面成像；（2）血管和MLN分界更清晰，尤其在CT图像上血管和MLN分界不清的病例[17]。

由于MRI能更清楚地鉴别血管和淋巴结，因此能更好地区分肺门和主肺动脉窗区的淋巴结。

尽管有上述优势，MRI仍存在一些缺点。

MRI和CT一样也是依赖淋巴结的大小来鉴别MLN良恶性的。

和CT相比，MRI的劣势在于：（1）对钙化淋巴结的敏感性较低；（2）空间分辨率低（其结果是几个邻近的正常大小的MLN在MRI上容易被看作是长在一起的大的淋巴结，这能导致对转移的错误诊断）；（3）检查时间长；（4）花费高[17]。

除此之外，MRI对评价MLN转移的敏感性、特异性、准确性和CT相似[9，10，18－20]。

一些前瞻性的研究表明，MRI评价MLN转移的敏感性和准确性与CT相比没有差别[9，10，19]。

仅有下述人群通过MRI上淋巴结的形态学变化来评价MLN的转移：CT的检查结果不确定的人群和对CT对比剂过敏的人群。

将来，新的MRI扫描技术－短时间反转恢复快速自旋回波MRI[22]、高场强(3.0T）MRI、使用淋巴造影剂[17，24，25]等或许可以提高MRI检测MLN 转移的能力。

到目前为止，对大多数NSCLC患者CT仍优于MRI。

CT和MRI在评价MLN转移中存在上述限制，功能成像的出现弥补了它们的不足。

PET示踪剂PET的显像原理是将放射性的示踪剂注射到患者体内，示踪剂在衰变过程中发出正电子，正电子和其周围的电子发生碰撞，产生两个运动方向相反的光子，光子被PET检测仪捕获并经过处理后成像。

最常用的PET示踪剂是18FDG，它是一种脱氧葡萄糖类似物，在糖酵解的过程中被葡萄糖转运酶转运至细胞内，被葡萄糖代谢通路上的第一个酶己糖激酶磷酸化生成FDG－6－磷酸。

正常葡萄糖在细胞内被己糖激酶磷酸化生成葡萄糖－6－磷酸盐，葡萄糖－6－磷酸盐在变构酶的作用下生成果糖－6一磷酸盐，再经过磷酸果糖激酶的作用进一步磷酸化，最终生成丙酮酸和糖原。

而FDG－6－磷酸与当变构酶不匹配，不能被进一步作用，而滞留在细胞内，只有当磷酸化的FDG（即FDG－6－磷酸）的放射性衰变完成以后才能再次进入葡萄糖代谢通路。

因此代谢率高的细胞（例如癌细胞）比代谢率低的细胞会摄取更多的18FDG,也就能发射出更多的正电子。

尽管FDG是目前最常用的PET示踪剂，11C－胆碱也是比较常用的示踪剂。

胆碱是细胞膜的重要组分，是胆碱能神经元的神经递质，是生物合成通路的重要元素。

它是通过细胞膜上的转运蛋白被转运至细胞内，进入细胞内的胆碱代谢生成卵磷脂，卵磷脂最终参与合成细胞膜的外层结构。

肿瘤细胞膜上转运胆碱的载体蛋白活性、肿瘤细胞胆碱激酶的代谢率和肿瘤细胞膜的合成能力都是增高的，因此11C－胆碱活性的增加意味着肿瘤细胞增殖能力的提高[26]。

在一项前瞻性的对比研究中，29名患者分别使用18FDG和11C－胆碱作为示踪剂行PET检查后行手术和MLN清扫，结果表明11C－胆碱－PET的敏感性（100％）高于18FDG －PET（75％）[27]。

还需要进一步的试验来证实11C－胆碱的准确性。

最大标准摄取值示踪剂的摄取可以被定性或定量的进行评估。

在PET中应用最广泛的定量指标是标准摄取值（SUV）。

感兴趣区的SUV值经常用最大SUV（maxSUV）值来描述，其定义是PET 扫描图像中感兴趣区某个像素点上的最大SUV值。

准确的maxSUV值的阈值（病变区的SUV值高于该值被认为是恶性病变）是有争论的。

传统意义上临床和放射学家将正常组织的maxSUV值上限定为2.5[28，29]。

在一项有95名NSCLC患者参与的回顾性研究中，ROC曲线（接受者操作特性曲线）结果分析表明比较理想的maxSUV值阈值是2.5，为maxSUV值阈值的制定提供了理论基础[30]。

在一项试图提高PET敏感性和准确性的研究中，一些研究者不将maxSUV值阈值2.5作为区分MLN良恶性的界值，而是把maxSUV值阈值提高（例如4.5[31]和5.3[32]）。

Bryant 等[32]在一项回顾性单中心研究中比较了397例NSCLC患者（其中有143例患者经病理证实为N2期患者）的PET/CT结果和其病理学分期，应用ROC曲线分析后认为，将5.3作为PET maxSUV的阈值其敏感性为91％，特异性为88％，准确性为92％，高于将2.5作为maxSUV阈值的敏感性、特异性和准确性。

他们的结果是不准确的，在没有更多的资料支持提高maxSUV阈值以前还是推荐应用2.5作为maxSUV阈值。

由于PET扫描技术不同（例如18FDG的剂量、注射速度和时间的不同）、分析的基础不同（每位患者或者单纯的MLN）很难对各项研究做出精确的比较，并且PET阳性的标准各家报道也不尽一致。

一些研究机构定量的分析他们的研究资料，而一些研究机构定性地分析其资料（由此导致了maxSUV阈值的不同）。

为了将各个研究机构的资料进行比较，研究者应用了一系列方法。

其中一项方法是应用MLN的感兴趣区的maxSUV与原发肿瘤组织的maxSUV的比值进行比较，由此消除PET 扫描技术和操作人员的不同带来的差异。

Cerfolio和Bryant[33]认为把上述比值的阈值定为0.56可将PET的敏感性提高至94％。

他们把该比值称为PET预测率。

他们这种应用比值的想法是有创意的，但仍需要有其它研究机构更多的研究来进一步证实这种分析方法。

maxSUV除了能够提供诊断信息以外，也能够提供有关预后的一些信息。

尽管没有专门提到MLN，多项研究表明在NSCLC患者中maxSUV的增高（5[34，35],7[36],或10[37-39]）与生存率降低相关。

PET系统PET可以单独使用或是和CT融合应用。

单独应用PET在一项回顾性单中心研究中，对102名可切除NSCLC患者术前应用PET和CT进行临床分期，然后行纵隔镜或纵隔淋巴结切除活检进行病理组织学分期。

PET的敏感性远高于CT（PET敏感性为91％，CT敏感性为75％），准确性也高于CT（PET准确性为87％，CT 准确性为69％）[40]。

另外也有一些对比性研究应用病理学作为金标准，认为PET的敏感性和诊断的正确率远远高于CT[31,40-57](见表1)。

Meta分析的结果也证实了上述结论[58-62]。

CT对于鉴别MLN良恶性的局限在于它是依赖于淋巴结的大小来区分良恶性的(长轴<1.0cm认为是良性,>1.0认为是恶性)。

一项有54名怀疑或经活检证实的NSCLC患者参与的前瞻性研究中，对PET和CT的敏感性、特异性和准确率进行了比较，认为PET无论对于小的MLN(<1.0cm)、中等大小的MLN(1-3cm)和大的MLN（>3.0cm）的诊断准确率远高于仅依靠形态学确定有无MLN转移的CT。

由此进一步证实了对确定有无MLN转移而言，功能影像（PET）的优势远远大于形态学影像（CT）[31]。

视觉PET/CT融合为了合并PET和CT两种技术的优势，提高其诊断敏感性和正确率，PET和CT可以从视觉上进行融合。

在一项有33名怀疑NSCLC的患者参与的研究中，Fritscher-Raven[43]认为和单独应用PET相比,，PET和CT融合能够显著提高敏感性（PET/CT敏感性是81％，PET是73％）、特异性（PET/CT特异性是94％，PET是83％）和准确性（PET/CT准确性是88％，PET是79％）。

但是研究者并未对两种技术进行正规的统计学分析比较。

视觉PET/CT融合要求放射学家一张一张地对PET图象和CT扫描图象进行比较。

如果PET图象和CT扫描图象不能严格对应就容易造成对病变的解释不一致，特别是当PET和CT影像资料图象不一致时容易对研究者造成误导[63]。

其结果是难以对病变作出精确的定位[64]。

同机PET/CT融合由于PET和CT的局限性，PET/CT同机融合在放射学上有很大的价值。

为了能够生成PET/CT融合图象，必须有能够生成PET扫描三维图象和CT扫描三维图象的软件系统，然后将PET和CT图象进行重叠融合。

与单独应用PET或者CT相比，PET/CT视觉或者同机融合提高了对MLN转移的诊断效率。

在一项有28名NSCLC患者参与对MLN临床分期的研究中，研究者分析了单独应用PET、CT、视觉PET/CT融合和同机PET/CT融合的诊断效果，发现PET/CT同机融合的敏感性为78％，特异性为95％，阴性预测值为88％，精确性为89％[45]。