药物开发领域中的“点击化学” “ Click Chemistry” in drug discover
_点击化学_在放射性药物合成中的应用
物 和 端 位 炔 Husigen 1 ， 3-偶 极 环 加 成 反 应 （ CuAAC ） ；（ 2 ） 使 用 范 围 广， 如 有 机 合 成、 蛋白质和 DNA 分子标记等；（ 3 ） 产 率 高， 副 产 物 少， 产物通过 简单的结晶 或 蒸 馏 即 可 分 离 纯 化；（ 4 ） 较 好 的 立 体 选择性； ⑸ 反 应 条 件 简 单， 产物对水和氧气都不敏 感；（ 6 ） 原料 和 反 应 试 剂 易 得；（ 7 ） 反 应 不 使 用 溶 剂 或使用水等良性溶剂；（ 8 ） 产 物 在 生 理 条 件 下 稳 定， 有较好的生 物 兼 容 性；（ 9 ） 反 应 需 要 较 高 的 热 力 学 驱动力（ > 84kJ / mol ） ；（ 10 ） 符 合 原 子 经 济 性 。 点 击 化学的反应类型主要包括以下几种 。 （ 1 ） 不饱和物质的环 加 成 这类反应的基团大 多是不饱和的非极 性 基 团， 通过环加成反应生成五 元或六元环化合物 。 CuAAC 反 应 则 属 于 这 一 类， 如 1 H1， 2， 3-triazol4-yl ） 式 1 中 TBTA tris （ （ -benzyl-
+ （ 1 ） 反应模 块 化， 主 要 是 Cu 催 化 条 件 下 的 叠 氮 化
Scheme 1
The synthesis of indole derivate［22 ］
3
Cu + 催化叠氮 化 物 和 端 位 炔 的 1 ，3偶极
环加成反应 （ CuAAC ）
CuAAC 反应是点击化学中研 究 较 多， 也较为成
、聚 合 物 和 材 料 科
［ 7 ，8 ］ ［ 9 ，10 ］ 、 、 、 化学 生 物 学 蛋白生物学 医学化
点击化学最新进展(一)2024
点击化学最新进展（一）引言：随着科技的快速发展和化学研究的不断深入，点击化学作为一种重要的研究方向，在近年来取得了许多令人瞩目的进展。
本文将就点击化学的最新进展进行综述，并围绕五个主要方面展开介绍。
正文：1. 无机点击化学- 金属有机骨架中的点击反应机理研究- 点击反应在无机结构修饰中的应用- 无机点击反应在材料合成中的应用- 无机点击反应的催化应用2. 有机点击化学- 点击反应与绿色化学的结合- 有机点击反应在药物合成中的应用- 基于点击反应的多组分反应- 有机点击反应的机理研究- 有机点击反应在材料合成中的应用3. 生物点击化学- 生物点击反应在蛋白质研究中的应用- 生物点击反应在基因工程中的应用- 生物点击反应在药物递送系统中的应用- 生物点击反应与荧光成像技术的结合- 生物点击化学的新型反应策略4. 纳米点击化学- 点击反应用于纳米颗粒合成的研究- 基于点击反应的纳米结构改性- 纳米点击反应在能源领域的应用- 纳米点击反应构建的高效催化剂- 纳米点击反应在传感器制备中的应用5. 应用前景展望- 点击化学在药物设计与合成中的前景- 点击化学在材料科学中的应用前景- 点击化学在生物医学中的潜在应用- 点击化学在纳米技术中的应用前景- 点击化学在能源存储和转换中的展望总结：点击化学作为一种新兴的研究领域，正在迅速发展并展现出广阔的应用前景。
无论是在无机、有机、生物还是纳米领域，点击化学都取得了重要的研究成果，并为药物设计与合成、材料科学、生物医学和纳米技术等领域的发展提供了新的思路和方法。
未来，点击化学有望在各个领域中发挥更为重要和广泛的作用，为人类社会的发展做出更大的贡献。
点击化学及其在生物医学领域中的应用
点击化学及其在生物医学领域中的应用点击化学法主要由诺贝尔化学奖获得者sharpless于2001年提出，其以组合化学为基础，经过一系列革命性变化的合成方法，为一种新型的快速合成大量化合物方法。
由于其具备反应条件温和、产物收率高、高度选择性、产物速率快、产物易分离等优点，使得其在各种用途的生物医用领域中得到广泛应用，并为其提供较多便利，逐渐受到国内、国外科学家的关注。
为更加深入地了解点击化学法在生物医学领域中的应用效果，现综述如下。
1 点击化学概述点击化学被称作链接化学、动态组合化学，属于一个模块合成概念，为一种选用易得原料，经过可靠性、模块化、高选择性、高效率的化学转变，进而实现碳杂原子连接（c-s-c），通过应用低成本快速合成各类新化合物组合化学方法，突破传统有机合成，为目前化学领域发展较显著的一个趋势。
点击化学具备的优异特征可使应用分子裁剪手段模块组合成复杂化合物，主要包括树枝状分子、星形聚合物、梳形聚合物、糖类衍生物及蛋白质及生物杂化物等生物医学材料。
2 点击化学法及其在生物医学领域中的应用2.1 应用至合成基因载体领域研究指出，临床已将点击化学法应用到合成基因载体领域中，且在高转染效率与低细胞毒性的基因载体中已经获得一定进展。
应用电极化学反应合成法，主要将聚天冬酰胺作为基础，成分主要以含有双硫键聚乙烯亚胺衍生物p为主，并以其为载体，作为非病毒基因载体的研究。
研究时，使用已合成的叠氮管能化聚合含有双硫键作为载体，单炔终止予聚乙烯亚胺；点击化学反应合成后，主链为聚天冬酰胺，侧链为聚亚胺作，有研究显示，pxss-peis 可和质粒dna与浓缩dna互相结合，之后形成纳米粒子。
还有体外试验研究表明，高分子刷被降解后，不仅具备低细胞毒性，而且具备转染活性，表明在基因载体领域中，这种还原可降解分子刷发挥着潜在作用。
2.2 应用至药物释放载体领域药物载体不仅在药物释放体系中发挥着重要作用，而且还对药效产生决定性作用。
药物合成中的新型反应路径与优化
药物合成中的新型反应路径与优化在药物研发的广袤领域中，药物合成一直是核心环节之一。
而新型反应路径的探索与既有反应的优化，犹如照亮药物合成道路的明灯，为高效、绿色、经济地合成目标药物分子提供了关键的策略和方法。
药物合成是一项复杂而精细的工作，其目标是通过一系列化学转化将简单的起始原料转化为具有特定药理活性的复杂分子。
传统的药物合成方法往往依赖于经典的有机化学反应，但随着化学科学的不断发展，新型反应路径的出现为药物合成带来了新的机遇。
新型反应路径的开发通常基于对化学原理的深入理解和创新思维。
例如，过渡金属催化的交叉偶联反应就是一种具有重大意义的新型反应类型。
这类反应能够在相对温和的条件下，高效地构建碳碳键，从而为合成具有复杂结构的药物分子提供了有力的工具。
以钯催化的Suzuki 偶联反应为例，它可以将芳基硼酸与卤代芳烃进行偶联，成功地合成含有芳香环结构的药物中间体。
这种反应具有广泛的底物适用性、高选择性和温和的反应条件，大大提高了药物合成的效率和选择性。
再比如，点击化学（Click Chemistry）也是近年来在药物合成领域备受关注的新型反应策略。
点击化学强调反应的高效性、高选择性和原子经济性，其中铜催化的叠氮炔环加成反应（CuAAC）是最具代表性的反应之一。
通过这一反应，可以快速地将含有叠氮和炔基的分子片段连接起来，构建具有特定结构和功能的药物分子。
点击化学的优势在于其反应条件简单、速度快、产率高，并且能够在生理环境下进行，为药物的研发提供了便捷的合成途径。
除了新型反应路径的开发，对传统反应的优化也是药物合成中的重要工作。
反应优化的目标是提高反应的产率、选择性、减少副反应的发生，并降低成本和环境影响。
在反应产率的提高方面，通过对反应条件的精细调控，如温度、溶剂、催化剂用量等，可以找到最优的反应参数，从而最大程度地提高目标产物的生成量。
例如，在一个酯化反应中，通过筛选不同的溶剂（如甲苯、二氯甲烷、乙醇等），可以找到能够促进反应进行、提高产率的最佳溶剂。
点击化学的进展及应用
点击化学的进展及应用点击化学（Click chemistry），又称“链接化学”、“动态组合化学”，意为通过小的化学单元的连接，以较高的产率快速地进行化学合成，得到目标产物。
这一概念最早由Barry Sharpless于2001年提出，在化学合成领域引起极大的关注，点击化学的主要特征有产率高，无副产物或副产物无害，反应原料易得，条件简单，选择性强，需较高热力学驱动力等[1]。
经过十余年的发展，点击化学在有机合成方面有着很大的贡献，更是在药物开发和生物医用材料合成等诸多领域中成为最为吸引人的合成理念。
本文主要介绍了一些经典的点击化学反应体系，并且结合其在有机合成中的实际应用，着重探讨与其相关的一些科研成果，主要包括组织再生，靶向药物递送，纳米材料表面修饰等几个方面。
点击化学反应主要有4种类型，环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。
环加成反应中，Huisgen环加成（CuAAC）是点击化学反应最为经典的体系，即叠氮化物与末端或内部炔烃之间在一价铜催化下，进行1,3—偶极环加成，得到1,2,3—三唑。
叠氮化物与末端炔基容易安装在分子中，且较为稳定，该反应速率快，副产物少，广泛应用于在聚合物偶联、后修饰中，但催化所需的一价铜的毒性限制了其应用。
因此，环张力引发的叠氮—炔环加成（SPAAC）被提出，由环烯和叠氮化物进行反应。
此反应最大的改善在于无铜点击化学反应，避免了一价铜的毒性，通过叁键的角应变以及存在于环烯中的环应变提高了反应速率。
但上面两个反应中用到叠氮化物，在反应的过程中具有一定的危险性。
另外，我们极为熟悉的Diels—Alder反应，即共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯，也属于点击化学的这一类型[1]。
图1 Huisgen环加成反应图2 叠氮—炔环加成反应图3 Diels—Alder反应巯基—烯反应是碳碳多键加成类型的主要反应，具有立体选择性、高产率等点击化学的特性，可在光或热引发下进行，常用于树枝状聚合物的合成与材料表面修饰，在材料和生物医学科学中有很多应用。
点击化学在药物合成中的应用研究
ｏｕｔｌｉｎｅｓ
ｔｈｅ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ
ｔｈｅ
ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
ｄｒｕｇ
５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌｓ．Ｗｅ
ｃａｎ
ｇｅｔ ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｄｅｒｉｖａｔｉＹｅＳ ｗｈｉｃｈ ｗｅ ｎｅｅｄ．
Ｉｎ ｃｈａｐｔｅｒ ４，ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ Ｂｙ
原料易纠２】；反应操作简单，条件温和，对氧、水不敏感【３ｌ；产物收率高、选择
性好吲；产物易纯化、后处理简单【５１。 点击化学作为一种新的合成方法在药物中的先导化合物库、糖类化合物的 修饰和改性、天然化合物的合成、生物大分子和大分子聚合物上具有重要应用。 点击反应主要有４种类型：环加成反应，特别是１，３一偶极环加成反应；也包括 杂环Ｄｉｅｔｓ．Ａｌｄｅｒ反应【６】亲核开环反应，特别是张力杂环的亲电试剂开环；非醇 醛的拨基化学；碳碳多键的加成反应。其中，利用叠氮化合物作为一种底物， 通过可靠的、定量的１，３一二偶极环加成反应合成四唑和三唑是“ｃｌｉｃｋ”化学中 一个非常理想的例子。
ｈ。
Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ等［１２，９－１１】在改进后的Ｈｕｉｓｇｃｎ １，３．偶极环加成基础上提出了“Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”的概念，以表明这是十分理想的有机化学反应。（贝，Ｓｃｈｅｍｅ １．２）
４
第一章前言
附叭＋驴汹一Ｐｈ窭鲨！；婴
ｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２０（Ｖ：Ｖ＝１．２），ｒ—ｔ
／＼Ｐｈ
Ｐｈ、 Ｏ
Ｔｈｅ
ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ
ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ ｔｈｅ
ｃｏｐｐｅｒ－（１）・・ｃａｔａｌｙｚｅｄ
１，３・・ｔｒｉａｚｏｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ
点击化学的原理与应用
点击化学的原理与应用化学是一门非常广泛的科学，涵盖着几乎所有的物质和化学反应。
而在当今这个高度数字化的时代，点击化学已经成为了化学领域里一项非常重要的技术。
这项技术主要是基于计算机和数学模型，在不同化学实验的基础上进行研究与应用。
本文将介绍点击化学的原理与应用。
一、点击化学的原理点击化学是一种用于解决生物分子合成中的关键问题的新技术。
这个技术利用了“点击反应”的原理。
在这种反应中，两份分子被连接在一起，形成一个新的分子。
这个过程是一个快速、高效的反应，其速度和立体选择性都非常好。
点击反应中使用的大多数化学反应都是通过铜催化剂引起的，这使得反应发生的速度非常快。
这种反应也使用了光化学反应和电化学反应，以便控制反应的速度和选择性。
在点击化学中，研究者使用的化学分子都是已经设计好的，这些分子可以在反应中快速合成新的化合物。
研究者们也会将这些化合物与其他分子进行结合，以便进一步研究和应用。
二、点击化学的应用1. 药物研发点击化学技术在药物研发中有着重要的应用，研究人员可以通过点击反应将分子和其他分子的结合在一起，从而合成新的药物。
这个过程非常快速，也能够使药物具有高效、低剂量和低毒性。
这种技术还能够为科学家提供大量的药物结构模型，以便更好地预测药物的毒性和反应。
2. 生物成像点击化学技术在生物成像中也有着广泛的应用。
这个过程主要是基于金属离子的选择性结合，以获得高清晰度的生物成像结果。
这种技术已经被用于癌症和其他疾病的检测，非常有效。
3. 生物标记生物标记是一种利用抗体识别细胞和分子的技术。
这个过程中通常需要使用荧光标记或放射性标记来标记分子和细胞。
在过去，这个过程需要进行很长的时间才能完成。
但是现在，通过点击反应，研究人员可以合成出更快、更有效的标记物，为其他分子提供高效的标记。
这个过程也使得标记的荧光更明亮，并且发射持久时间更长，可以减少更换标记物的次数。
总而言之，点击化学已经成为了化学领域里一项非常重要的技术。
点击化学的应用
点击化学的应用摘要:“Click chemistry”[1],常译成“点击化学”,是2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless提出的一种快速合成大量化合物的新方法,是继组合化学之后又一给传统有机合成化学带来重大革新的合成技术。
1.引言2001年,笔者,Scripps研究所的化学家,给那些最佳的化学反应起了一个名字“点击化学”[2]。
这些反应易于操作,并能高产率生成目标产物,很少甚至没有副产物,在许多条件下运作良好(通常在水中特别好),而且不会受相连在一起的其他官能团影响。
“点击”这个绰号意味着用这些方法把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分”喀哒”扣起来一样简单。
无论搭扣自身接着什么,只要搭扣的两部分碰在一起,它们就能相互结合起来。
而且搭扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合起来。
2.点击化学反应点击反应有着下列的共同特征:(1)许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃,这些都是石油裂化的产物。
从能量与机理的角度,碳-碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件。
(2)绝大部分反应涉及碳-杂原子(主要是氮,氧,硫)键的形成。
这与近年来重视碳-碳键形成的有机化学方向不同。
(3)点击反应是很强的放热反应,通过高能的反应物或稳定的产物都可以实现。
(4)点击反应一般是融合(fusion)过程(没有副产物)或缩合过程(产生的副产物为水)。
(5)很多点击反应不受水的负面影响,水的存在反而常常起到加速反应的作用。
这些特征可在环氧化物与多种不同亲核试剂的开环反应中展现出来。
如图1,因为环氧化物是一个张力很大的三元环,开环反应是一个非常有利的过程。
然而开环需要在特定的条件下发生:亲核试剂仅能沿着C-O键的轴向进攻其中一个碳原子,这样的轨道排列不利于与开环反应竞争的消去反应,从而避免了副产物并得到高的产率。
此外,环氧化物与水反应的活性不高,而水的形成氢键能力与极性本质都有利于环氧化物与其它亲核试剂进行开环反应。
3.点击化学的反应类型点击反应主要有4种类型:环加成反应,特别是1,3-偶极环加成反应[3],也包括杂环Diels-Alder反应[4];亲核开环反应,特别是张力杂环的亲电试剂开环;非醇醛的羰基化学;碳碳多键的加成反应。
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定义及特征
点击化学—反应特征
• 原料易得（ readily available reagents ） • 高收率（ high yields）； • 高选择性(highly selective reactions )； • 简单，易操作（ easy to perform ）; • 反应适宜范围广（ wide scope ）; • 快速，高通量合成 (faster synthesis); • 产物后处理简单，易纯化(product isolation must be simple)； • 产物对氧和水不敏感（ insensitive to oxygen or water ）； • 反应需要高热力学驱动力； thermodynamic driving force
• 但是目前符合上述标准的化合物仅有几百万个 (106–7) ；也 就是说，仅有极少量的化合物被开发出来！
• 化合物的数量的严重匮乏阻碍了药物开发的进程。
• 对已知化合物性质的开发和利用非传统手段获取更具多样性 和有用的新化合物成为药用化合物开发的重点。
产生背景
High throughput screening of drug
产生背景
“Process Chemistry” Point of View
• 目前的药物发现往往是在药物功能已知后才优化过程。 • 复杂的药物分子往往导致复杂的生产工艺及过程； • 繁琐的药物合成方法导致了药物生产的高成本及不可控因
素增加； • “Process Chemistry”过程化学要求药物合成过程应简单
-K. Barry Sharpless
定义及特征
点击ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ学的提出
• 自然界中的生物体利用10多种 初级代谢产物及20种氨基酸即 可合成上万种化合物；每一个 关键分子至少有一个 C－C 键 或至多六个连续的 C－C键；
• 纵观自然界，天然产物均显示 出明显的倾向性，即“乐于” 从碳－碳键形成碳-杂原子键;
• Guida 等人利用计算机模拟后得出，可成药化合物（ the pool of ‘drug-like’ compounds）应当大于 1063个(<30 非 氢原子; only H, C, N, O, P, S, F, Cl and Br; likely to be stable in the presence of water and oxygen)
药物开发领域中的“点击化学”
“ Click Chemistry” in drug discovery 指导老师：杨凌 研究员
2005级博士生：葛广波 20060517
Outline
• “点击化学”的产生背景 • “点击化学”的定义及特征 • “点击化学”在药物开发中的应用 • “原位点击化学”（In Situ Click
过程标准:
Modular, wide in scope, give very high yields, generate only inoffensive byproducts that can be removed by non chromatographic methods, stereospecific, simple reaction conditions, readily available starting materials and reagents, use of no solvent or a solvent that is benign or easily removed, and simple product isolation;
Chemistry)
• “点击化学”展望
产生背景
Drug Discovery and Development: ---- a laborious process !!!
Ocean of Compounds
Hit Lead Candidate
IND
Drug
产生背景
Compounds diversity
discovery and development
❖ 高通量的药物开发需要高通量的系列化合物制备； ❖ 系列化合物的合成主要基于官能团间的成键反应； ❖ 组合化学（COMBINATORIAL CHEMISTRY）
从一组化合物出发，在同一时刻实行多个相同类型的反应， 通过成键反应连接结构骨架（scaffold）与组建模块(building blocks)制备出多个群集分子，产物呈混和状态或为单个化合 物。 ❖ 点击化学（CLICK CHEMISTRY） 一种基于高效，可靠而又具选择性的C-X(X为杂原子）成键反 应来实现大量新化合物制备的一套强大，实用的合成方法； 它是组合化学的简化与发展；
(>20 kcal/mol)
定义及特征
点击化学—反应类型
• Classes of chemical transformations:
– Cycloadditions of unsaturated species, especially from
the 1,3-dipolar family, but also hetero-Diels-Alder reactions.
• 生物体酶促反应可以选择性控 制并有效的完成C-C键的结合；
Barry Sharpless
定义及特征
点击化学—定义
连接方式(C-X-C)：
Generate substances by joining small units together with heteroatom links；
热力学驱动力：high thermodynamic driving force (>20 kcal/mol)
易行及可控。 • 复杂及高难度的合成方法导致了药物构效关系研究的不充
分并延长了药物开发时间；
The way organic synthesis is done has pervasive effects on the entire process of drug discovery, development and manufacture