毒理基因组学与系统毒理学
毒理
49.物质蓄积：机体反复多次接触化学毒物后，可用化学分析方法在体内检测出物质的原型或其代谢产物。
50.功能蓄积：机体反复多毒性作用，是机体多次接触化学毒物引起损失效应累积的结果。与物质蓄积难以严格区分。
51.发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制，发病原理，影响因素和毒性动力学等。
52.畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷，可分严重畸形和轻微畸形，前者对外观，生理功能和寿命有明显影响，后者则只有轻微影响或没有影响。
53.致畸作用：环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常的作用，有化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。
9..危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。
10.致畸带：从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。致畸带越宽的致畸物，致畸危险性越大。
11.母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒性对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性实验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。
11.化学致癌物的分类：组1：对人类是致癌物。组2：对人类是很可能或可能致癌物（组2A：对人类很可能是致癌物指对人类致癌性证据有限多试验动物是爱心证据充分。组2B对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。）组3：现有的证据不能对类致癌性进行分类。组4：人类可能非致癌物。
毒理学毒理学基本概念
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Category 4
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C h^Mfientiou ore^pet iineulalty obtained ncute toikit?匯 iiiige estimate (see Note 1)
Couverted acute toxicirj' poitii e^tiuiiite(see N姆 2)
暴露标志 效应标志
暴K 吸收剂量一靶剂量一生物学效应--健康效应1 1 T_:易感性标志
健康效应模式与生物学标志的关系
6.剂量• (dose)是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素( ，Paracelsus) 4 包括：•外剂量：给药剂量(administered close)，应用剂量(applied dose)， 暴露剂ffl (exposure dose)•内剂量：吸收剂量(absorbed dose),送达剂量(ddivcred dose) •生物有效剂景(biological effective dose)，也叫靶剂量(targetdose):指到达作用部位的量，或到达靶器官井与之相互作用的量 •内剂量和生物有效剂量难以测定，一般用暴露剂量，以mg/m\ mg/L表示
Ot;d
0 < Category 1 £ 5
2023年毒理学之毒理基因组学解读
▪ 单链环状DNA病毒
5386nt 2500氨基酸 噬菌体phiX174 1977，Sanger
▪部分开环双链DNA病毒
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒（HBV）
HBsAg
HBcAg
聚合酶
乙型肝炎病毒基因组 --部分开环双链DNA
▪ 单链RNA病毒
血凝素（HA）
8节段-ssRNA
.
神经氨酸酶（N)
2002年4月，水稻基因组 图谱公布。
2002年 小鼠、疟原虫和按蚊基因组测序完成
• 鼠基因组共有约27亿个碱 基对，比人类少15％，但其 包含的基因数目约在3万个 左右，与对人类基因数的最 新估计非常接近。
疟原虫破坏 两个红细胞
疟原虫的 裂殖孢子
* 人被蚊子咬之后5-10分钟，疟原虫孢子到达肝 脏，入侵肝细胞内就可逃逸人体免疫系统的攻击。 * 孢子侵吞肝细胞的营养，大量地分裂繁殖，一 周后，肝细胞胀破，数以百万计的新孢子释放进 入血液。 * 新的孢子立刻重新入侵红细胞，再次逃过免疫 系统的攻击。且以血红蛋白为食，继续繁殖； * 两天后又可再次破坏红细胞，产生更多的孢子 入侵其它红细胞……不久，2/3的红细胞都会被 疟原虫侵袭。 * 疟原虫在血液里这种周期性的繁殖过程，而导 致病人三天两头地发高烧、打寒战。
2003年11月，世界上首个复杂生物体的蛋白图 谱——果蝇蛋白图谱公布，实现了由仅显示遗传 密码信息的基因图谱到揭示遗传密码功能的蛋白 图谱的飞跃。
果蝇（Drosophila melanogaster）蛋白图谱 发表在《科学》杂志的网络版上；
研究发布的这个含有7,000多个果蝇蛋白的图谱 含盖了这些蛋白之间超过20,000种不同的互相作 用。
系统毒理学及其研究进展
１系统毒理学及其诞生 背景
系统毒理学是近 １ ０年来发展起来的一门新兴学科 ，代 表
发展 的分子生物学技术和越 来越 多的外源性物质 ，毒理学的
研究方法急待革新。 系统毒理学的发展 ， 既有系统生物学发展的外在刺激 ， 又
着后基因组时代毒理学发展的新方向。 所谓系统毒理学是指通
过了解机体暴 露后在不同剂量 、 不 同时 点的基因表达谱 、 蛋 白 质谱和代谢物谱的改变 以及传统毒理学的研究参数 ， 借助生物
系统 毒理 学及其研究进展
Ｓ ｙｓ ｔ ｅ ｍｉ ｃ Ｔｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ａ ｎ ｄ Ｉ ｔ ｓ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ Ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ
金辉虎
（ 交通运输部天津水运工程科学研 究所 水路 交通环境保护技术实验室 ， 天津 ３ ０ ０ ４ ５ ６ ）
研究。
ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ． Ａｎ ｄｗｅｈ ｏ ｐ ｅｔ ｏｄ ｒ ａ ｗｓ ｕ ｆ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｔ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｎｕ ｔ ｒ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎｆ ｒ ｏ ｍｔ ｈ ｅｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｙ ａ ｇ ｎ ｄｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｉ ｔ ｓ ｅ ｌ ｆ ｃ ｏ ｍｂｉ ｎｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈｔ ｈｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈｏ ｆｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ．
卫生毒理学习题库
1.毒理学是研究外源化学物对机体的有害作用。
2.被称为现代毒理学奠基人的是Orfila。
3.生物学标志分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志。
4.反应分为量反应、质反应。
5.剂量-反应曲线有S形曲线、直线、抛物线。
6.安全限值有每日容许摄入量、最高容许摄入量、阈限值、参考剂量。
7.生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
8.化学物通过生物膜的转运方式主要有被动转运、主动转运、膜动转运。
9.外源化学物主要经过简单扩散的方式经生物膜转运。
10.简单扩散的条件是膜两侧存在浓度梯度、外源化学物有脂溶性、外源化学物是非解离状态。
11.外源化学物的脂溶性可用脂-水分配系数来表示。
12.化学物质经皮吸收的限速屏障是表皮的角质层。
13.机体可作为贮存库的组织通常有血浆蛋白质、肝和肾、脂肪组织、骨骼组织。
14.外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
15.排泄的途径通常有经肾脏(尿)排泄、粪便排泄、经肺(呼气)排泄、其他途径排泄。
16.自由基的来源主要是两方面：生物系统、外源化学物的氧化还原代谢。
17.细胞内Ca2+的持续升高可导致以下有害作用能量储备的耗竭、微丝功能障碍、水解酶的活化、ROS和RNS的生成。
18.带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
19.碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。
20.化学物水溶性越大，毒性越大。
21.PCBs和二恶英的联合毒性，多呈相加作用。
22.马拉硫磷与苯硫磷的联合毒性，呈协同作用。
23.阿托品治疗有机磷农药中毒时，利用了化学物的拮抗作用。
24.不同的LD50计算方法对动物组数的要求有所不同，一般为4~6组。
大、小鼠等小动物每组数量通常为10只，犬等大动物为6只。
25.急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50(LC50)值进行急性毒性分级和评价。
26.不论我国或国际上急性毒性的分级标准都还存在不少缺点和不足，实际应用中应注意急性毒性试验时，除报告该毒物的LD50值和急性毒性级别外，还应对中毒和死亡特征加以报告。
毒理基因组学
毒理基因组学随着现代科技的发展和深入，人们对基因学的研究也在不断深入和扩大。
其中，毒理基因组学是人们研究基因和人体毒理学相结合的一门新的科学。
在本文中，将会从以下几个方面来探讨什么是毒理基因组学，以及它的意义。
一、什么是毒理基因组学毒理基因组学是通过使用先进的分子技术工具，对基因组数据的分析，以了解基因对毒性的贡献及其机制的科学。
研究人员利用高通量技术系统，如芯片等，探究生物体的基因表达和基因多态性，分析基因活动以及它们如何影响生物体的毒性反应。
这种研究方法可用于测试药物和环境毒理性，以及检测潜在的毒性物质。
二、毒理基因组学的作用和意义1.提高药物的安全性毒理基因组学能在早期阶段评估药物的毒理性，帮助寻找并预测与药物相关的不良反应。
这种方法可以从基因级别上识别新的不良反应。
2.发现环境污染毒理基因组学还可以检测与环境有关的污染物，这对于水、土壤和空气的性质改变等问题具有重要意义。
这种方法可以揭示对人类健康和生态健康产生潜在影响的环境因素。
3.开发与毒理学相关的治疗方法毒理基因组学可以帮助研究人员了解生物体对毒性物质的反应机制，从而发展出新的治疗和预防方法，以应对毒性物质对人体和环境的影响。
4.促进精准医疗毒理基因组学可以根据个体的基因信息获取药物及其剂量的有效性和安全性。
这种方法可以为精准医疗做出贡献。
三、毒理基因组学在实践中的应用毒理基因组学已广泛应用于药物安全性、环境介质污染、基因治疗、食品安全和化学品安全等领域。
其中，药物安全性和环境污染领域是毒理基因组学应用最广泛的应用领域。
通过应用毒理基因组学，研究人员可以了解药物和化学物质对个体产生的影响、寻找新的药物和治疗策略以及制定新的化学品和环境污染监测标准。
综上所述，毒理基因组学是一门新生的科学，它在发现人体机制、识别潜在危险物质和保护生态健康方面发挥着越来越重要的作用。
随着技术的不断发展，毒理基因组学将对人类和环境健康保护做出更大的贡献。
毒理重点
第一章：绪论1、毒理学三大领域：①描述毒理学（Descriptive toxicology）、知其然利用毒理学的原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定主要内容：毒性鉴定（Toxicity Testing）②机制毒理学（Mechanistic toxicology）、知其所以然采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等方法手段，在细胞和分子层面上对外源化学物的毒作用机制进行系统研究。
③管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品、化妆品、健康相关产品等进入市场后足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（risk assessment）2、替代法(Alternatives)又称“3R”法:优化(Refinement) 试验方法和技术，减少(Reduction) 受试动物的数量和痛苦，取代(Replacement) 整体动物试验的方法。
3、毒理学发展特点：高度综合到高度分化、整体动物试验到替代试验、从阈剂量到基准剂量、从构效关系到定量构效关系、从传统毒理学到系统毒理学、从危险度评定到危险度管理。
第二章：毒理学基本概念一、基本概念（需理解）：1、毒效应、化学物对机体健康引起的有害作用。
也称为毒作用或毒性作用,可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
如致畸、致癌或致死等效应是某些条件下的表现－－－随条件变化而改变2、中毒、是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
3、毒效应谱、机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化，用毒作用终点表示。
具体表现①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡4、选择性毒性、指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。
毒理学知识点总结
毒理学：从生物学角度争论环境因素〔主要是化学物质〕对生无机体的损害作用及其机制的科学。
描述毒理学机理毒理学治理毒理学：依据描述毒理学和机理毒理学对外源化学物毒作用规律的争论成果，确定需要治理的外源化学物，制定法规及卫生标准，进展有效治理，保障接触人群安康。
外源化学物(xenobiotics)：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现肯定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
毒物(toxicant)：以较小剂量进入机体后，能够使生物体发生有害反响、严峻功能破坏甚至危及生命的任何物质。
危急性(risk)指肯定时期内从事某种活动，如接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤、产生疾病或死亡的概率。
安全限值:对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此接触量时，依据现有的学问，不会观看到任何直接和/或间接的有害作用。
通常通过最大未观看到有害作用剂量〔NOAEL〕除以安全系数计算得出。
动物试验外推到人通常有三种根本的方法：利用不确定系数〔安全系数〕；利用药物动力学外推〔广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差异〕；利用数学模型。
安全系数(safety factor)：是考虑到动物试验结果外推到人群时的不确定性及人群毒性资料本身所包含的不确定因素，确定的安全性界限范围。
安全系数一般承受100，为物种间差异〔10〕和个体间差异〔10〕两个安全系数的乘积治疗指数〔The Therapeutic Index，TI〕: LD50/ED50对于药物，常用治疗指数来计算其安全性，TI 越大安全性越高。
但治疗指数不够完善，没考虑药物最大有效量时的毒性和剂量－反响曲线斜率。
故用安全界限来评价药物的安全性比治疗指数更佳。
剂量(dose) :接触剂量(exposure dose)指外源化学物与机体的接触量。
吸取剂量(absorbed dose)指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸取进入体内的剂量。
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（二）基因表达序列分析技术
(serialanalysisofgeneexpression ,SAGE
• 来自cDNA3’特定位置的一段9-11bp长的序列能 够区别基因组中95%的基因。这段基因特异的序 列被称为标签（SAGE tag)
• 目的：获得基因在特定组织中的表达及基因表达 丰度
• 进行鉴定双向凝胶电泳和质谱技术是目前 蛋白质组学研究的核心技术
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三、代谢组学技术平台
• （一）磁共振 • （二）色谱-质谱联用技术
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四、生物信息学 (bioinformatics)
National Center for toxicogenomics， NCT 的主要任务
• 促进基因和蛋白表达技术在毒理学中的 应用；
• 促进人类环境暴露和疾病易感性关系的 研究；
• 确定暴露和毒效应的生物标志； • 推进暴露与生物学反应关系的计算和处
理方法； • 建立毒理基因组学的公用数据库。
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第二节 毒理基因组学研究的技术平台
• 高通量筛选系统 计算机数据处理
获取大规模生物学数据， 对大量信息进行
包括基因组、转录组、 及时而合理的处理
蛋白质组和代谢组
基因表达数据
表达数据
经典毒理学试验资料
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一、基因组学与转录组学技术平台
（一）差异显示反转录PCR技术（DDRT-PCR）
• 缺点
成本较高 需要特殊的信号检测分析系统，玻片 上的微阵列不能重复使用
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（四）RNA干涉（RNA interference, RNAi)技术
RNA干涉是近年来发展的一种基因功能研究的方法， 进而从反向角度来阐明基因的功能。
RNAi是指将外源性双链RNA导入细胞后，可产生21-23nt 长度的小分子干涉RNA，引起与其同源的特异基因 mRNA降解的现象，属于转录后的基因沉默。
环境基因组学
毒理基因组学编辑版ppt
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环境基因组学（Environmental genomics）
• 探讨环境-基因，基因-基因间的交互作用 • 目标：研究遗传变异如何影响机体对环境因素作
用的反应，包括发掘环境反应基因的多态性，评 价这些多态性的功能及其与患病风险的关系
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8
环境基因组计划（Environmental genomics project, HPG）
DNA序列测定 基因的确定和分析
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6
后基因组时代（post-genome era）
• 人类后基因组计划------对基因组生物学功能的研究 和应用
• 序列（结构）基因组学------功能基因组学
功能基因组学
生物信息学
比较基因组学
结构基因组学
蛋白组学
生物信息学
DNA芯片
基因敲除
药物基因组学
• 美国国立环境卫生科学研究所（NIEHS）， 1998年
• 目的：归纳整理人类基因组的多态性，并 将这些信息用于研究机体对环境暴露的反 应性和对疾病的易感性的差异。
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9
毒理基因组学的基本任务
• 利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴 别潜在的环境毒物，并在基因组水平上 阐明毒作用发生的机制。
• PCR和聚丙烯酰胺凝胶电泳为基础 • 总RNA----cDNA---- PCR ----DNA测序胶 • 目的：找出表达有差异的cDNA片段
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DDRT-PCR特点
• 优点 周期短 功能多 灵敏度高 所需RNA量少重复性
高 所获得的cDNA 仅代表mRNA 3’非翻译区
• 缺点 假阳性率高 ；凝胶中单条cDNA带成分不均一；
（五）单核苷酸多态性检测
单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs) 指染色体基因组水平上单个核苷酸变异引起的DNA序列 多态性，在人群中发生频率大于1%。
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二、蛋白质组学技术平台
• 目前最常用技术路线是利用双向凝胶电泳 分离蛋白、综合质谱和生物信息学分析技 术
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3
第一节 概述
毒理基因组学 (toxicogenomics)
研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反 应的一门新兴学科。
基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、遗传多 态性、生物信息学
多学科交叉的前沿学科
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4
人类基因组计划HGP
• HGP由美国科学家于1985年率先提出，于 1990年正式启动的。美国、英国、法国、 德国、日本和我国科学家共同参与
• 前提： Genbank必须有某一物种的DNA序列信息。
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• （三）微阵列分析 DNA微阵列(microarray assay) 或DNA芯片(DNA chip)
发红色荧光Cy3 发绿色荧光Cy5
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cDNA微阵列技术
• 优点
灵敏度高 mRNA丰度低至10万分之一仍能被检测 出可同时采用几种不同颜色的荧光染料标记探针， 在同一张阵列膜进行一次杂交实验就可分析不同 样品间基因表达的差异
• 为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确 测序，破译人类全部遗传信息
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5
HGP
• 目的:解码生命、了解生命的起源、了解生 命体生长发育的规律、认识种属之间和个 体之间存在差异的起因、认识疾病产生的 机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病 的诊治提供科学依据
• 内容：建立物理图谱 建立遗传图谱
毒理基因组学与 系统毒理学
Toxicogenomics and system toxicology
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1
内容概要
• 第一节 • 第二节 • 第三节
• 第四节
概述 毒理基因组学研究的技术平台 毒理基因组学研究的内容及其 应用 从毒理基因组学到系统毒理学
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2
目的要求
• 掌握毒理基因组学相关概念 • 熟悉毒理基因组学研究的内容及其应用 • 了解毒理基因组学研究的平台
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毒理基因组学的研究目标
毒理学和相关疾病的 研究。
• 远期目标：建立全基因组与蛋白质组毒性 反应知识库，并在此基础上开辟以芯片技 术和生物信息技术为特征的数字毒理学 （digitized toxicolgy）
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