原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
原料药工艺流程和质量控制要点
原料药工艺流程和质量控制要点在制药行业中，原料药的生产是至关重要的环节。
原料药的工艺流程和质量控制是保证产品质量和药品安全的关键因素。
本文将针对原料药工艺流程和质量控制要点展开讨论。
一、工艺流程原料药的生产工艺流程是指从初始原料到最终成品的制造过程。
不同的原料药具有不同的工艺要求，但一般包括以下几个关键步骤：1. 原料采购与检验：选择合格的原料供应商，并对原料进行严格检验，确保其符合规定的质量标准。
2. 原料预处理：对原料进行粉碎、干燥等处理，以提高后续工艺步骤的效率和产品的质量。
3. 反应步骤：根据具体的制剂要求，进行化学反应或生物反应，生成目标产物。
4. 精制和纯化：通过晶体分离、溶剂萃取、蒸馏等方法，去除杂质，提高产品的纯度。
5. 干燥和造粒：将产品进行干燥处理，并进行适当的粒度调整，以满足后续包装和使用的要求。
6. 包装和贮存：将原料药进行适当的包装，并储存于合适的环境条件下，以保证产品的稳定性和持久性。
以上是原料药生产的一般工艺流程，具体工艺步骤会根据不同的原料和制药要求有所变化，但总体目标是确保产品质量和工艺效率。
二、质量控制要点原料药的质量控制是确保产品符合规定标准的重要环节。
以下是原料药质量控制的一些要点：1. 原料质量：选择符合规定标准的原料供应商，并进行严格的原料质量检验，确保原料的纯度和可靠性。
2. 过程控制：建立严格的工艺控制标准和操作规程，确保生产过程的稳定性和一致性。
对各个工艺步骤进行实时监测和记录，并及时调整和纠正异常情况。
3. 中间体检验：在反应过程中，对关键的中间体进行检验，以确保反应的进行和有效性。
4. 成品检验：对最终产品进行全面的质量检验，包括物理性质、化学成分、纯度、微生物等指标，确保产品符合规定标准。
5. 仪器设备校准：定期对关键的生产仪器设备进行校准和验证，确保测量结果的准确性和可靠性。
6. 样品保留：保存并管理生产过程中的样品，以备后续的质量追溯和调查分析。
发酵原料药的申报特点及常见发布案例解析
发酵原料药的申报特点及常见发布案例解析发酵原料药是一种重要的药物成分，在药物研发过程中起着至关重要的作用。
它们通常是通过微生物发酵过程产生的天然产物或合成产物。
申报发酵原料药涉及到一些特殊的考虑因素和程序，下面将解析这些特点及常见的发布案例。
首先，发酵原料药的申报特点之一是需要充分的原料可行性研究。
由于发酵原料药的生产依赖于微生物菌株和培养基，需要在申报过程中提供详细的菌株特性和培养基配方等信息。
此外，还需要对原料的可行性进行评估，包括供应链的可靠性和原料稳定性的验证。
其次，申报发酵原料药需要考虑制造过程的技术要求。
这些要求包括生物反应器的设计与控制、微生物培养的操作条件以及提取纯化等步骤。
在申报过程中，需要详细描述制造过程，并提供关键参数的监控方法、特殊步骤的验证等技术细节。
此外，发酵原料药的申报还需要充分考虑产品的质量控制。
这包括药品的质量标准、分析测试方法的建立和验证、产品纯度和杂质的控制等。
在申报过程中，需要提供详细的分析测试报告，以确保产品的质量符合相关要求。
针对常见的发布案例，一个典型的案例是某公司成功发布了一种利用发酵技术生产的原料药。
在该案例中，该公司充分展示了所使用的微生物菌株的特性、培养基的配方和优化、生物反应器的设计和控制等关键技术。
通过详细描述制造过程和验证方法，他们成功地说明了产品的生产过程和质量控制措施。
最终，该原料药成功获得了药物监管机构的批准。
总之，申报发酵原料药时，需要注意原料的可行性研究、制造过程的技术要求和产品的质量控制。
充分展示关键技术和验证方法，并提供详细的数据和报告，将有助于获得药物监管机构的审批。
通过不断改进和优化申报过程，可以促进发酵原料药的研发和应用。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要求
起始原料选择-2
起始原料选择基本标准：
➢ 通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变 对原料药质量潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质 有更多机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。
➢ 从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了 解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、 去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产 工艺。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
第32页
三、技术要求
风险分析
➢ 变更风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生主要影响
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
C l2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C lC H 2C O C l
O CH2Cl
COONa
NPh
A lC l3
Cl
Cl
Cl
N
O NaOH
Cl
Cl
NH Cl
原料药页
第26页
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料质控程度
➢ 考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订 其质量标准提供有力支持；
➢ 能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质 加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。
➢ 起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和 终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题+程鲁榕
例
1.1
原料药结构确认?
XXX
原料药：含多个手性中心 - 原料药光学异构体研究？ 合成过程中如何控制光学异构体？ 光学异构体的确证和检查？ 评价：无法支持对原料药 光学异构体和光学纯度的评价
例
1.1
关注不同专业试验数据的衔接 XXX 存在多晶型，现工艺条件下提供的不 同批次样品晶型的一致性 ？
所有申报后序工作的源头
保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究
例
原料药研究地位
XXX 结构/组分确证资料的支持力度
质量、稳定性研究的针对性 ？ 产品的质量控制 ？ 后续研究的物质基础保证 ？
例
原料药研究地位 结构确证 - 未针对XXX的立体构型进行确证 - XXX多组分物质 结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以 准确说明，研究资料不充分 - XXX为晶型3水合物，未提供粉末X-射线衍射、 热分析等检测结果，不清楚结晶及结晶水情 况
-
关
注
创新药：原料药结构确认 仿制药：立题背景调研 共同关注：制备工艺 质量标准 稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究 顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药 - 新型分子结构 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 结构特征的确认 - 有效质量控制指标 ？ - 安全、有效研究与评价基础 ？
1、创新药物 原料和/或制剂 可通过一系列的药理毒理、临床研究考察 保证安全的前提- 杂质的限度制定 充分的文献数据证明该杂质的安全性 必要的安全试验证明杂质与ADR的关系
证明杂质与ADR相关性的考虑 理想： 分离纯化的杂质 合成的杂质成分 可选择： 含有杂质的原料药
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三、技术要求
风险分析：
变更的风险更高 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品 的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入的杂质的风险大大增加； 难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析 带来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制 需重点论证起始原料选择的合理性
二、原料药生产工艺变更研究 和评价的一般原则
二、一般原则
1、总体要求
变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性
和质量可控性产生负面影响； 新要求：
变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应 参照现行技术要求进行；
生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
三、技术要求
起始原料的具体要求
对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况， 起始原料的具体要： （1）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商； （2）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供 应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生
产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起
三、原料药生产工艺变更的技术 要求
三、技术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料； （3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs） （4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联； （5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间 体）、过程控制、终产品的控制。 （6）生产工艺放大 （7）工艺验证 ——原料药制备研究技术指导原则 ——CTD格式申报的技术要求
一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、
以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是 企业自己生产的物质——ICH指导原则Q7。
三、技术要求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件 的改变对原料药质量的潜在影响较小。 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的 杂质有更多的机会由精制操作中被除去。 工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便 了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的 形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于 原料药的生产工艺。
对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义 可以针对性的进行物料控制，制定控制策略 明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）
DMSO/100℃ (if>1%)
OCO2Et HO O OH PCl5 THF O OCO2Et Cl O OH O 环氧化反应
OCO2Et O OH + 9 O Cl
三、技术要求
起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。 可包含以下信息：
分析方法检测起始原料中杂质的能力； 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除； 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性， 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可 将其指定为关键质量属性 常被指定的CQAs
手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度
三、技术要求
确定CQAs的意义：
三、技术要求
关键工艺参数范围的确定
CH3 Cl H2O2 HCl SO3 H 10 SO3H 11 CH3 Cl + SO3H 12 CH3 Cl
Temperature 30℃ 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
Conversion To 11+12 15% 46% 65% 82% 79% 54%
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应
因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；
因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反 应发生变更。
三、技术要求
例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条 件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。
OCO2Et O OH
10（ 副 产 物 ）
OCO2Et O OH
氟代反应
O 11
F O
13
O OH Cl O OH OH Cl O OH
水解反应 F O 倍他米松 O
12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的
CH2Cl NPh Cl AlCl3 Cl N O Cl NaOH Cl NH
COONa
Cl
Cl
三、技术要求
风险分析： 该类变更的风险更高 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可 比性。 研究要求： 基本等同于新申请 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容” 进行。
三、技术要求
始原料。应提供供应商审计报告；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析， 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量
进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作， 有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方 法和限度。
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
（国食药监注【2010】387号）附件
ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
变更研究≠简化的研究 变更会引发风险
对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要
料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 《化学药物杂质研究技术指导原则》
风险分析
变更的风险较高 可能会对原料药CQAs产生重要影响 需重点研究和验证变更后得关键工艺参数是否需 要进行调整，中间体质控项目是否需要调整。
三、技术要求
关键步骤和关键工艺参数控制 关键步骤？
一般认为：精制等操作步骤、较难控制的步骤为“关键步 骤”。
关键工艺参数（CPPs）：
一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此 应进行检测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。
三、技术要求
3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求
目前申报量较大的几类重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数、变更某步或几步反应
以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。
三、技术要求
重要变更之一——变更整个工艺路线
动植物提取
化学合成
OH
O N H3CO CH3
微生物发酵
三、技术要求
2、原料药生产工艺变更研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）； （2）质量分析分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs 的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关 研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工 艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需 要进行调整；
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学
生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险 分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控 明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
O N OH O OMe Et2BOMe NaBH4 F F N
OH OH
O OMe
该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光 学纯度。 反应釜由100L变为500L，需考察能否达到所需的低温，反应时间 和搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的CQA光学纯度产生 影响。
三、技术要求
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类 Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变 小 大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… … 变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
化学合成
三、技术要求
工艺路线A
CH2COOH Cl + NH2 Cl Cl
工艺路线B
Cl H N Cl CH2COOK Cl Cl H N CH2COONa