CDE关于原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题
原 料药 的制备 工 艺也不 是一成 不变 的 ， 它也有 变更 的需 要 。 具体 体现在 以下几
个 方面 ： 在 生产 过程 中 ， 随着生 产工 艺的先 进化 ， 生 产规模 的扩 大化 ， 为 了保 证
也是 一个 比较复 杂 的问题 。 有 些单位 是将 外购 的粗 品精 制 后得 到产 品 ， 或者 是 购买 由其他化 工厂生产 的 中间体 ， 从而缩短 了原料 药的制备 工艺 的反应过 程和 反应 步骤 ， 他们把这 个工艺 的过程 看成是 工艺 的变 更 ， 这其实 是错误 的 ， 不 是真
在药品 生产过程 中一个重 要的环 节是原料 药的制备 工艺 ， 它是药 品生产 和 研 发的基础 ， 而在 实 际的生产过 程 中， 由于生 产工 艺的需要 和科学 技术 的发展 ，
CDE解答：药品申报中常见一般性技术问题解答
CDE解答：药品申报中常见⼀般性技术问题解答问题1：临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？解答：临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执⾏。
问题2：⼝服固体制剂产品已获得临床批件，已完成⼯艺改进等研究⼯作，现拟开展⽣物等效性试验，是否必须进⾏⽣物等效性试验备案后才能开展？解答：已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展⽣物等效性试验，不必进⾏⽣物等效性试验备案。
问题3：如何在审评过程中补充稳定性研究资料？解答：对尚未完成审评的注册申请，申请⼈可以通过公⽂⽅式向药审中⼼补充提交稳定性研究数据；对已完成审评的品种，不再接收此类资料。
问题4：发补通知中要求进⾏质量标准复核或检验时，药品检验机构⽆法在补充资料规定期限内完成检验⼯作，该如何处理？解答：申请⼈应在补充资料规定的期限内向药审中⼼提交除检验报告（质量复核报告或检验报告）以外的其他资料、药品检验机构样品接收单，检验报告由检验机构在完成检验⼯作后报送药审中⼼，药审中⼼会在收到质量复核报告或检验报告后启动审评任务。
问题5：制剂所⽤原料药质量标准变更怎么申报？解答：原料药应按照2017年146号公告要求进⾏登记，制剂应充分评估原料药变更对制剂的影响，按《药品注册管理办法》附件4要求申报补充申请。
问题6：关于药品仿制研究过程中，申请⼈买到参⽐制剂时其有效期已经过了⼀定时间，⽆法做到以⽣产⽇期为起始点进⾏参⽐制剂后续的稳定性研究？解答：《总局关于发布化学药品新注册分类》要求总结所进⾏的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进⾏分析，提出贮存条件和有效期，并与原研药及药典收载的同品种的要求进⾏⽐较，仿制药的稳定性不得更差。
问题7：某产品有两个规格，处⽅等⽐例。
因⼤规格不良反应较⼤，FDA允许⽤⼩规格开展BE，免⼤规格的BE。
如申请仿制此产品，可否⼩规格做BE同时免⼤规格的BE？解答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药⼈体⽣物等效性研究技术指导原则》要求，若最⾼规格有安全性⽅⾯风险，在同时满⾜如下条件的情况下，可采⽤⾮最⾼规格的制剂进⾏⽣物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动⼒学特征；2）受试制剂和参⽐制剂的最⾼规格与其较低规格的制剂处⽅⽐例相似；3）受试制剂和参⽐制剂最⾼规格的溶出试验⽐较结果显⽰两制剂溶出曲线具有相似性。
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题与对策
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题与对策摘要：原料药品主要是指药物当中起到药理作用的相关活性物质，在临床治疗过程中，原料药品和辅料均是药物制剂的重要组成部分。
在对药物进行生产和制造的过程当中，需要对原料药品制备工艺进行合理改进与变更。
本文针对原料药品制备工艺变更中存在的问题进行分析，探讨了原料药品制备工艺路线变更需要关注的内容，并提出具体的解决对策，希望能够为相关工作人员起到一些参考和借鉴。
关键词：原料药品；制备工艺变更；问题；对策在实际生产和制造药物时，原料药品制备是十分重要的一个环节，同时也是药物生产和研究过程的重要基础。
在实际制造和开发药物时，需要对相关原料药品制备工艺进行应用，同时相关制备技术工艺也在发生着变化。
原料药品制备工艺变更期间，可以使用价格低廉的试剂以及溶液等，也可通过简单操作，从而减少成本投入，有效提升利润，提高产品竞争力。
原料药品制备工艺水平对相关研究中心自身的技术与研究水平具有直接影响，并能够表现出其综合能力。
对此，需要针对工艺变更过程中存在的问题进行分析，并采取针对性的解决对策，以此来进一步提升制备工艺水平，使产品质量得到有效保证。
一、工艺路线变更中需要重点关注的方面（一）关联关系原料药品制备工艺变更过程十分复杂，具体需要涉及到产品稳定性、质量可控性等相关要素，且可能对产品安全性产生影响。
当原料药品制备工艺出现变更时，还需要对药物其他方面产生的影响进行充分考虑，具体包括以下几个方面。
首先，从结构方面进行分析，当制备工艺出现变更，则可能会导致化合物结构发生变化，此时会使异构体比例或者异构化等产生变化，进而改变原料药品的晶型和结晶溶剂。
尤其在工艺路线发生变更后，将会直接影响到结构，对此需要展开相关研究工作。
其次，质量研究和标准。
产品杂质的来源之一在于制备工艺当中所引入的杂质，当制备工艺不同时，其所引入的杂质也会存在一定的差异。
所以，采用不同的工艺路线，产品的杂质水平也会有不同表现，甚至很有可能会有新的杂质产生，或者增加产品杂质含量，最终对产品质量产生影响。
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题
原料药品制备工艺变更中存在的主要问题摘要：原料药品的工艺变更是制药企业在发展过程中十分常见的一个重要问题，相关工作人员需要意识导致要工艺的变更，会对药物的安全性和有效性造成一定的影响。
在进行变更工艺时，是否会对药品生产的中间体产生影响，而在精制过程中，杂质的含量是否发生变化等多项因素都会导致药品生产的最终质量受到影响。
虽然药品制备工艺变更是近年来的一种新型技术，但在进行使用时应当秉着科学且合理的原理开展调查，这样才能保证工艺的合理性。
关键词：原料药品；工艺变更；主要问题在药品生产过程中，其中一项十分重要的环节则是原料药品的制备工艺，这是药品生产和研发的基础。
在进行生产时，随着近年来我国药品生产工艺的不断转变，我国的药品生产规模也有了极大的增加。
而为了保证最终的药品产量和质量稳定，就需要进行有效的工艺变更，这样不仅能够提高药品的经济效益，还能够在生产过程中降低成本。
随着现代人群环保意识的不断增强，在进行实际生产时，企业往往都会避免选择有毒、污染环境的药品或者试剂，尽可能减少污染环境的排放物，想要达到这样的效果，也需要进行一定的生产工艺变更。
虽然原有工艺进行变更能够使药品生产的质量得到提高，但企业依旧需要考虑在变更过程中各方面对药品质量产生的影响，这样才能保证最终的药品生产质量。
1.起始原料的选择就目前来说，在我国很多制药企业的生产过程中，进行起始原料的选择时较为混乱，而起始原料的选择是一项较为复杂的问题，很多单位在管理过程中都是将外购的药物出品进行进一步加工和精制后，能够获得最终的产品，或者是直接购买其他化工厂生产的中间企业，通过这种方式能够有助于缩短原料药物制备工艺的反应过程和反应步骤。
生产人员将这个工艺作为工艺的变更，但其实这是不正确的，并不是真正意义上的工艺变更，这种变更仅仅是对起始原料进行了变更，所以在进行生产工艺变更的申报时需要格外注重，这不符合我国相关药物监理部门对药品管理的相关规定。
原料药制备工艺研究和常见问题分析(1)
原料药制备工艺研究和常见问题分析(1)原料药制备工艺研究和常见问题分析随着医药行业的发展，原料药制备成为创新的关键和核心技术之一。
原料药是合成药物的重要基础，其品质和纯度直接影响药物的疗效和安全性。
因此，原料药的制备工艺研究和常见问题分析具有重要的意义。
1. 原料药制备工艺研究原料药制备工艺研究是指为了获取高品质、高纯度的药物原料，开发制备工艺的过程。
原料药制备工艺的研究主要包括以下几个方面：（1）反应规律研究：研究反应体系的化学反应规律，寻找合适的反应条件、催化剂和反应路线。
（2）反应工艺优化：通过对反应温度、压力、反应时间、溶液浓度、反应物比例等参数的优化，提高药物产率和纯度。
（3）提取和分离工艺研究：通过合适的提取和分离工艺，从反应体系中获得高纯度的原料药。
（4）物质转化方式研究：研究物质的转化方式，探究反应过程中的关键催化作用和转化机理。
2. 常见问题分析在原料药制备过程中，常见问题有：（1）产率低：产率低是制备药物过程中经常遇到的问题。
产率低的主要原因有反应条件不当、催化剂失活、反应路线不合理等。
（2）纯度低：药物的纯度直接影响药物疗效和安全性。
纯度低的主要原因有原料带有杂质、反应不完全、分离工艺不完善等。
（3）工艺路线不合理：工艺路线不合理是导致工艺复杂、产率和纯度低的重要原因。
因此，需要通过探究反应机理和物质转化方式，找到最优的工艺路线。
（4）催化剂失活：催化剂在原料药制备过程中发挥重要作用。
如果催化剂失活，不仅会导致产率下降，还会使得药物的纯度下降。
因此，需要对催化剂进行优化设计，以防止失活。
总之，原料药制备工艺研究和常见问题分析是确保药物质量和疗效安全的关键。
只有加强工艺研究和技术创新，才能生产出更高品质、高纯度的原料药，为医药事业做出更大的贡献。
原料药制备过程工艺和常见问题
原料药制备过程工艺和常见问题摘要原料药的制备离不开药物的研发，要想保证原料药制备工艺的可行性，就需要从源头开始控制，药物的研发就是原料药制备的开头，除了控制好源头外还需经过各种研发数据的不断累积、杂质的分析以及对原料和试剂用量的控制，在保证每个工艺的可行性意外还要保证起质量，最终形成成熟的原料药制备工艺。
本文就针对原料药制备过程工艺和常见问题进行分析。
关键词：原料药；制备工艺；常见问题在药品的制备过程中，原料药的制备是最初阶段，它是药品研发的基础。
原料药制备的主要目的在于为临床以及药理毒理的研究提供合格的原料药，也是药品质量的保证，原料药的制备可以为药品的研发提供详细的药理信息，为形成成熟的药品制备工艺奠定基础，进一步实现原料药的工业化生产。
因此加大原料药制备工艺和常见问题的研究力度是十分必要的。
一、现阶段我国原料药制备存在的主要问题（一）生产工艺不是原审批工艺由于对小试研究的不重视，致使小试工艺不完整，再加上对中试工艺研究的不仔细，不能有效意识到中试的关键作用。
（二）批准的工艺不生产作为药品生产企业，要重视原料药的制备工艺，要按照原料药的研发规律，按照正确的工序，对原料药的制备实行全程控制，为原料药的工业化生产奠定基础。
药品企业在研发药品的过程中一定要为原料药的研究提供科学合理的思路，将原料药的制备引上一条科学可持续发展的道路，促进原料药的创新研发，促进我国原料药制备工艺的更加成熟。
二、原料药制备过程工艺主要内容分析原料药制备工艺的主要内容一般包括目标化合物的确定、合成路线设计、目标化合物的制备、结构的确认、工艺的不断优化、中试的放大研究最后就是原料药的工业化生产。
（一）工艺路线的选择在选择工艺路线时，需要对所合成的目标化合物进行文献调研，对合成路线进行合理设计选择，对所选的合成路线进行综合分析，调研该化合物国内外的研究成果以及知识产权的认识，对合成化合物的工艺有个初步的评估，通过这些研究可以为药物的研发提供有效依据[1]。
原料药制备工艺研究须关注哪些问题
原料药制备工艺研究须关注哪些问题?1、合成线路的选择与设计要有依据。
在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。
如是创制的全新化学结构的药品,应说明创制的依据和原理,如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。
对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。
2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。
在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。
并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进.在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。
不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。
因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。
（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。
（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性中心的起始原料,应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。
溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。
同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。
化学原料药生产工艺变更常见问题分析
化学原料药生产工艺变更常见问题分析摘要：原料药制备工艺在药物研究与生产中具有重要地位，其能够在一定程度上对药物质量产生影响。
在药物研究与生产过程中，为提高工艺完善性，企业多会对生产工艺进行变更，考虑到工艺变更易导致药品出现质量问题，致使药品安全性降低，故而为实现对药品存在的质量及安全风险进行有效规避，本文通过调查与分析资料，围绕化学原料药生产工艺变更展开探讨，并对工艺变更中常见的问题进行研究，旨在为业内人员提供参考。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更引言：在原料药制造行业持续发展的背景下，为提高原料药生产质量，必须对生产工艺加以重视，以保障药品生产质量。
原料药生产工艺变更属于常见现象，其能够有效解决传统工艺中存在的缺陷，但极有可能对药品生产造成不良影响。
因此为提高药品生产质量，发挥原料药生产工艺变更的实际作用，必须针对生产工艺变更进行分析，围绕各方面展开研究，以实现有效规避工艺变更可能引发的风险，该点对推动药品制造行业发展具有现实意义。
1.化学原料药生产工艺变更的作用在开展化学原料药生产作业的过程中，企业必须对产量进行严格把控，并在保障产量的前提下提高药品质量，确保其符合规范要求。
但通过调研可以发现，当前部分化学原料药生产企业在开展生产作业时，为促使自身利益实现最大化，选择在生产药品的过程中对生产成本进行压缩，以此提高自身经济效益[1]。
考虑到上述行为对保障药品生产质量极为不利，且能够对企业未来发展造成不良影响，故而在实际生产作业中，制药企业必须结合规范要求对原料药生产工艺进行变更，有效解决传统工艺中存在的各项缺陷，进而实现对药品生产效益产生积极影响，满足社会具有的环保需求。
从整体的角度出发，可发现虽然化学原料药生产工艺变更对提高药品生产质量具有重要作用，但若未对各方面进行严格把控，极有可能导致药品生产风险形成，致使药品生产安全性及稳定性受到不良影响。
因此为防止上述现象发生，在后续工作中，企业有必要加大对化学原料药生产工艺变更的研究力度，明确其常见问题，并探究可靠的解决措施。
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原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系（1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。
制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
（2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。
质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。
质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。
稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。
药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。
二、原料药制备工艺变更的目的一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。
（1）保证产品质量的需要产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。
（2）工业化的需要原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。
(3)利润的需要一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，提高收率，增加利润，增强产品竞争力，因此需要变更生产工艺，采用价廉的试剂或溶剂，或缩短工艺路线等手段，但是这些变化是在不降低产品的质量基础上进行的。
（4）环保和劳保的需要随着国家对环境保护和劳动者健康要求的体高，需要避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，避免使用危险的操作，减少污染环境的排放物，也需要变更生产工艺。
（5）专利保护的需要一方面要避免专利侵权，另一方面随着科学的发展新技术、新试剂的应用，也需要变更工艺，提高收率、降低成本，同时也需要申报专利保护自己的创新路线，增加产品的竞争力。
所以说，对于原料药出于各种目的其制备工艺会发生变更，由于原料药制备工艺的地位以及与其他方面的重要关系决定了如果工艺发生了变更，可能会引起产品的质量问题，从而会因起产品的安全性或有效性方面的担忧，因此需要对药物研究其他方面进行考虑以确定是否需要进行相应的变更研究。
三、原料药工艺的变更研究需要考虑的方面1.基本思路由于原料药的制备工艺是药物研发的基础，与原料药研究的各方面有密切的关系，当原料药生产工艺发生变更后，可能会引起各方面的变化，需要进行全面的分析，通常需要从对原料药的结构、质量及稳定性等方面进行研究。
首先，要保证原料药的结构不会发生变化，这是基础，如果结构发生变化，成为其他化合物，那么变更也就毫无意义。
其次，保证原料药的质量不会降低，如果产品的质量有了降低，需要有安全性和有效性的资料支持。
变更的研究主要考察变更前后原料药质量是否一致，也可以通过发生变更反应步骤的中间体的质量是否一致达到判断的目的。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质：如晶型、粒度等。
一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。
当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。
如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
同时也需考察原料药稳定性有无改变，杂质的水平、原料的物理性质的变化会影响原料药的稳定性。
需要注意的是，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
2.原料药制备工艺变更的几种情况一般情况下，原料药的工艺会发生如下的变更：（1）工艺路线的变化由于采用新的起始原料、新的试剂，使得制备工艺发生变化，这类变更在工艺研究中占有主要方面，作为合成化学家其主要任务之一就是不断的优化工艺，提高收率、降低成本，使得制备工艺简单易行，成本越来越低，增加利润。
（2）所用起始原料、试剂、有机溶剂的规格发生变化在工业生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。
（3）工艺路线的条件发生变化由于工业生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更，如，采用不同的搅拌条件会影响反应进程或结晶的过程。
（4）其他变更更换产地由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。
放大生产由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格和反应条件均会进行相应的改变。
如，采用不同的反应釜，由于釜体传热面积的不同，一方面可以内置排管或蛇管的方式来调整传热面，另一方面也需要调整反应的条件。
3.对工艺变更研究和评价的主要方面由于原料药制备工艺的变更直接影响原料药的结构、杂质情况和物理性质，根据以上研究的基本思路和变更情况的分析，制备工艺的变更研究需要从以下几方面进行研究和评价：（1）原料药的结构变更前后原料药的结构应一致，同时还要关注结晶水或结晶溶剂是否发生了变化。
对于具有异构体的化合物要考虑是否发生异构化成为其他异构体，对于混旋异构体要关注异构体的比例是否变化。
（2）杂质情况包括有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物等）、有机溶剂和无机杂质。
研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。
同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
有机杂质要重点考察是否产生新的杂质、杂质水平发生变化情况。
质量研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质产生。
可以比较变更前后终产品的质量是否有变化，杂质水平的变化情况。
也可以比较中间体的情况，生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质状况，及建立适宜的杂质检测方法。
最理想的情况是在生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查，如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。
如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。
但是，一般这种情况较难实施。
例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。
有机溶剂根据变更后的工艺考虑是否产生新的有机溶剂，如果有则需要提供相应的研究资料。
无机杂质考虑无机杂质的变化情况，结合炽灼残渣、重金属等研究来判断。
方法学研究需要考虑原有的方法是否能有效的检出新的杂质，否则需要建立新的方法，对于新建立的杂质检查方法，需进行详细的方法学研究，并进行比较以判断方法的可行性。
杂质限度变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行，一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。
当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：变更后中间体中未检出0.15%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度。
已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定。
新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。
（3）物理性质一般来说，原料药是通过重结晶的方法来进行纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。
一般以最后一步反应中间体作为分界线，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不太可能影响原料药的物理性质。
但特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。
对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，当原料药的物理性质与制剂性能有关时，如果变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。
可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，特别对于口服的难溶性固体制剂不同的晶型可能会影响其生物利用度。
个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。
变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较。
当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
（4）质量标准要考虑检查项目是否需要增加，方法是否需要改变，限度是否需要修订。
总之，由于制备工艺发生了改变，产品的杂质限度和检查方法可能会变化，因此需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加，限度是否需要变化，如果限度放生了改变，应有充分的依据。
四、变更研究中需注意以下问题1、提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面。
特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料或试剂的制备工艺路线提供其详细的内控标准,对有机溶剂残留、有关物质、无机杂质和含量等进行控制，这样才能很好的控制终产品的质量。
在实际工作中，经常遇到没有提供内控标准或内控标准不全面，使得终产品的质量无法有效地控制。
2、对工艺变更重视程度不够这是一个比较普遍的现象，有的申报单位在实际工作中根据生产的情况，对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视产品对产品质量变化进行比较研究，造成产品质量的降低。