原料药工艺变更
原料工艺变更管理流程
原料工艺变更管理流程一、前言原料工艺变更管理流程是企业生产过程中的一个重要管理流程。
原料工艺变更一旦出现问题，将会直接影响产品质量和企业的信誉度。
为了有效控制原料工艺变更的风险，企业需要建立科学的管理流程。
二、变更申请1. 变更申请人提出变更申请。
2. 变更申请人填写《原料工艺变更申请表》，并提交相关材料。
3. 变更申请人将《原料工艺变更申请表》和相关材料提交给变更审核人员。
4. 变更审核人员对《原料工艺变更申请表》和相关材料进行初步审核。
5. 变更审核人员将初步审核结果反馈给变更申请人。
如果申请表和相关材料不齐全，要求变更申请人补充。
6. 如果申请表和相关材料齐全，变更审核人员组织召开变更评审会议。
三、变更评审会议1. 变更审核人员组织召开变更评审会议，确定评审委员会成员。
2. 评审委员会成员到场，组织研究变更申请表和相关材料。
3. 评审委员会成员讨论变更影响因素，对申请表和相关材料进行综合评估。
4. 评审委员会成员就变更申请作出决定，并将决定通知变更申请人。
5. 如果变更申请被批准，评审委员会成员需要制定可能出现的风险和变更实施计划。
6. 如果变更申请被拒绝，评审委员会成员需要提出理由和建议，并将决定和理由通知变更申请人。
四、变更实施1. 如果变更申请被批准，变更实施组根据评审委员会成员的制定计划，组织编写变更实施方案。
2. 变更实施组向变更审核人员提交变更实施方案，变更审核人员组织对方案进行审核。
3. 变更审核人员对变更实施方案进行审核，确定方案的可行性和有效性。
4. 如果变更实施方案通过审核，变更实施组开始执行变更实施方案。
5. 变更实施过程中，变更实施组需要对变更实施进行跟踪监控，并记录下变更实施的详细情况。
6. 变更实施组需要对变更实施的结果进行评估和总结，并汇报给变更审核人员。
五、变更审核1. 变更审核人员对变更实施结果进行审核，确认变更实施是否有效，是否达到预期效果。
2. 如果审核结果符合预期要求，变更审核人员将审核结果通知变更实施组和变更申请人。
原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题
一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系(1)地位原料药是药品的主要组成部分,原料药的制备是药品生产的重要环节,是药品研究和生产的基础。
原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。
制备工艺可以给质量研究提供杂质信息,质量研究必须基于制备工艺进行,根据制备工艺引入的杂质情况,进行方法专属性的研究,这样的方法才能有效地检出杂质,质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况,制订相应的控制项目和限度,质量标准才能有效的控制产品的质量。
原料药的制备工艺反映了药物研发水平。
有实力、科研水平高的企业,会采用先进技术或试剂,不断的提高工艺水平,降低产品成本、提高收率,提高产品的质量,增加产品的竞争力,反之,采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰,因此,原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。
(2)关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础,原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化,和药物研究的其他方面有必然的联系,因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。
结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化,同时会引起异构体的异构化或比例的变化,也会引起原料药的结晶溶剂(种类、数量)发生变化。
质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化,或产生新的杂质、或使产品的杂质增加,这些方面的变化会影响产品的质量,也可以使杂质检查的方法发生变化。
质量标准也需要调整考察的项目和限度,质量标准也会发生变化。
稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质,或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化,这些变化会引起药物稳定性的变化。
药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加,或产生了新的杂质,可能会使产品产生新的毒副作用,或使药效降低,因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。
所以说,原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位,是基础,如果原料药的制备工艺发生变化,也就是基础发生变化,那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化,以适应这种变更。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析 ppt课件
化学合成
O H3CO
N CH3
16
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三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
C H 2 C O O H N H 2
C l C l
C l
+
变更后工艺路线
C l H N
C l C H 2 C O O K
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
O
Cl2
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
关键工艺参数（CPPs）：
一种工艺参数，其变化会对关键质量属性产生影响，因此应 进行检测和控制，以确保能生产出预期质量的产品。
34
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三、技术要求
关键工艺参数的界定
➢ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析 来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键 工艺参数。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
O
OH
Cl
+
O
9
O
OCO 2Et
环氧化反应
O
OH 氟 代 反 应
O
OCO 2Et
O OH
13 O
Cl 水解反应
11
OH O OH
F
O
倍他米松
Cl O
O CO2Et O OH
10（ 副 产 物 ）
OH O OH
12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
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三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板
原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。
1.3简述变更事项简述变更事项。
若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。
如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。
范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。
三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。
变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。
粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。
反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。
列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I …… …… ……变更II …… …… ……变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药生产工艺变更
原料药生产工艺变更原料药生产工艺变更是指在原有生产过程的基础上，通过改变工艺、设备、条件等因素来提高生产效率、降低生产成本或改善产品质量的一种生产方式。
下面将介绍原料药生产工艺变更的一般步骤和注意事项。
原料药生产工艺变更一般步骤如下：1. 评估工艺变更的必要性和可行性，包括经济、技术和法律等方面的考虑。
确定变更的目标和范围，明确变更后的生产工艺流程和关键环节。
2. 制定详细的变更计划，包括变更的时间表、资源需求、团队组成等。
与相关部门进行协调，确保变更计划的顺利实施。
3. 进行工艺验证实验，根据变更后的工艺流程进行试验生产，验证工艺变更后的药品质量和生产效果。
确保变更后的工艺流程能够满足质量标准和生产要求。
4. 编制变更申请文件，包括变更的理由、目标、变更前后的工艺流程、质量控制措施、验证结果等。
向主管部门递交变更申请，以获得审批。
5. 根据主管部门的要求，进行变更前的文档修订和培训，确保生产人员熟悉变更后的操作规程和质量控制要求。
6. 实施工艺变更，包括改造设备、调整操作条件、更新生产记录等。
在生产过程中进行质量控制，对变更后的工艺进行监控和调整。
7. 进行变更后的工艺验证，验证变更后的工艺流程和质量控制措施是否能够稳定地生产符合要求的药品。
根据验证结果进行必要的调整和优化。
8. 进行工艺变更的总结和评估，对变更的效果、经验教训进行分析。
根据总结的结果，调整和完善变更后的工艺流程和质量控制体系。
原料药生产工艺变更需要注意以下几个方面：1. 严格遵守法律法规和质量管理体系的要求，确保变更过程的合规性和可追溯性。
2. 充分评估变更对质量和安全的影响，尽量减少变更对产品质量和生产安全的风险。
3. 强调变更前后的验证和验证结果的可靠性，确保变更后的工艺符合产品质量要求。
4. 加强沟通和协调，确保变更计划的顺利实施。
与相关部门和供应商进行充分的沟通和理解，确保各方在变更过程中的配合和支持。
5. 进行相关人员的培训和技术指导，确保生产人员熟悉变更后的工艺流程和质量控制要求，提高生产操作的准确性和稳定性。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
2020年原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析参照模板
带来困难； ➢ 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制
需重点论证起始原料选择的合理性
三、技术要求
关键质量属性（CQAs）
➢ 原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳 定性的属性或特性，
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
新要求： ➢ 变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应
参照现行技术要求进行； ➢ 生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，
其质量还应符合现行的技术要求。
二、一般原则
2、变更的分类
变更研究指导原则：按程度分类
Ⅰ类变更 Ⅱ类变更 Ⅲ类变
小
大
Ⅰ类变更 ：变更试剂、起始原料的来源 Ⅱ类变更 ：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准 Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线… …
变更程度越大，所引发的风险越高；
变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
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Type II变更----- 属于显著变更，需经药品主 管当局事先批准后方可实施的变更。
紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction） ----- 主要适用于药品标签的即刻变化。
此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的 事件采取的变更程序。
求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他
省局备案的事项
30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要 求修改国内生产药品说明书。
31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。 33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他
指导原则变更分类的考虑
---借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式 和技术要求
---总结国内补充申请技术评价的经验 ---结合国内变更研究的现状 ---变更所带来的“风险”－－标准和依据
国际通行的变更研究原则
按程度分类 对药品品质无影响的微小变更采用备案
方式 对相对放宽设定条件的变更需提供相应
第十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门 完成药物临床试验现场核查后，应当在规定的时间内 将《药品注册研制现场核查报告》连同《药品注册管 理办法》规定的其他资料一并送交国家食品药品监督 管理局药品审评中心。
二. 变更研究的分类和 基本原则
与补充申请相关的技术文件---已上市化学药品变更研究的 技术指导原则（一）
三层管理:
--- 国家局审批事项:18项 --- 省局审批事项、国家局备案事项:11项 --- 省局备案事项:7项
国家局审批的事项
1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、
生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途
一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向 FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无 异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后 生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。
另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施 的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（a Supplement - Changes Being Effected）。如果FDA审 查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会 在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后 产品。
19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
C类 变更-----执行前需要先经TGA批准 （Prior Approval Requied）。
FDA、EMEA、TGA的共性：
通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更 事项加以区划分类。
对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无 影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我 评估。
对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要 求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没
该类变更实际上属于“告知并实施”的变更， 或不需要通知即可实施的变更。
B类 变更-----由申办人自我评估（selfassessable），执行时不需要先经TGA批准， 但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类 每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类 变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申 办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食 药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的 规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变 更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生 产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、 自治区、直辖市药品监督管理部门。
1）原料；2)质量标准；3)设施；4)支持系统；5)设备 （包括计算机硬件）；6)工艺步骤；7)产品质量、复 验期和有效期；8)标签和包装材料；9)遵守cGMP；10) 受变更影响的产品；11)法规影响；12)验证影响；13) 批放行影响；14)验证的检测方法；15)计算机系统的 变更；16)培训影响；17）文件变更；18）年度产品审 评；19）其他生产场所，委托生产商，股东或合作者； 20）变更分类
样品、《药品注册抽样记录单》、《药品注册检验通 知书》及相关资料一并送交药品检验所。
可能涉及生产现场核查的补充申请:
---技术转让 ---变更处方 ---变更工艺
药物临床试验现场核查
第十一条 对于仿制药申请和补充申请，申请人完 成临床试验后，应当将临床试验资料报送国家食品药 品监督管理局药品审评中心，并报送所在地省、自治 区、直辖市药品监督管理部门。省、自治区、直辖市 药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查。
所涵盖的变更及变更研究项目:
变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地
指新药申请、仿制药申请或者进口药申 请经批准后, 改变、增加或者取消原批准 事项或者内容的注册申请。
变更研制新药、生产药品和进口药品已 获批准证明文件及其附件中载明事项的, 应提出补充申请。
---《药品注册管理办法》第110条
变更是指和药品相关的各种信息的改 变，包括在生产、质量控制、安全性、 有效性等方面所发生的变化。变更贯穿 于药品整个生命周期之中。
补充申请 ➢ 是完善药品注册工作的重要内容
➢ 分析申报量不断增加的原因:
提升产品质量 药品放大生产中发现问题 相关注册法规的出台
(三) 补充申请的管理
补充申请按审批权限分类---
直接报SFDA审批的补充申请事项 省局初审后报SFDA审批的补充申请事项 省局审批后报SFDA备案的补充申请事项 直接报SFDA备案的补充申请事项 省局备案的补充申请事项
与补充申请配套的相关规定
《药品补充申请的申报与审批
第一百一十七条 对药品生产技术转让、变更处方和 生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省、自治 区、直辖市药品监督管理部门应当根据其《药品注册 批件》附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场 检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。
---国食药监注[2008]242号
二OO八年五月
本指导原则主要用于指导药品生产企业开展 已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质 控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方 法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性 和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。
“Change is the only constant” －－“变化是唯一的永恒”
变更研究是针对拟进行的变化所开展 的研究验证工作。
Change may generate “risk” －－变化可能产生“风险”
(二) 补充申请近三年来的申报情况
2008年: 国内申请中补充申请为2274件，占申报 总数的51.9% 2009年: 国内申请中补充申请为2792件，占申报 总数的54.4% 2010年: 国内申请中补充申请为2433件，占申报 总数的58.8%
径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒
10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、 粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容 器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。
微小变更（A Minor Change )----
对产品影响不大，药品申请人只需要 在年度报告（annual report）中详细阐 述这种变更即可。
澳大利亚TGA关于补充申请的管理 模式与EMEA基本一致，变更分为 以下三类：
A类 变更----- 执行时只需要通知TGA （Notification），或根本不需要通知TGA。
美国FDA将补充申请分为三类:
显著变更（A Major Change)----指这种 变更对产品质量、纯度、效价等有显著 影响，可能涉及产品安全性或有效性， 需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplemnet）。
中度变更（A Moderate Change )-----
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应 当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行 生产现场检查。
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生 产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请 表》，并连同有关申报资料报送所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理部门。
11.申请药品组合包装。
12.新药的技术转让。
13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床 试验、药代动力学等项目。