链霉菌产生的抗生素
林可霉素类抗生素
阙新桥 2011-12-18
L/O/G/O
目录
1 概述 2 菌种选育 3 发酵条件优化 4 林可霉素的提取
37.1 概述
林可霉素是美国普强公司研究所在1962年从美 国尼布拉斯州林肯市附近土壤中分离到的一种链霉 菌──林可链霉菌林可变种所产生的抗生素。因为 林可霉素与已知的抗生素类药物不会表现出交叉耐 药性，及毒副作用较低，很快发展成为临床应用上 的主要抗生素。
化学结构
主要有两部分组成：
半乳糖辛吡喃苷和丙基脯氨酸
林可霉素类抗生素
作用机制：
不可逆结合到细菌核糖体50S亚基，阻断转肽作 用，抑制蛋白质的合成，属快效抑菌剂。有研究表明， 因为林可酰胺与L-Pro-Met-tRNA和脱乙酰tRNA的3’ 端相似，阻碍了蛋白质合成的延伸。
抗菌活性：
林可霉素主要对革兰氏阳性菌有效，特别是金葡菌、 链球菌、肺炎球菌等有良好抑菌作用。主要应用于呼 吸道感染、慢性骨髓炎、脑膜炎等病原菌感染疾病。
3.离子交换法 林可霉素是碱性化合物，当pH<pKa时能解离成正离
子，故可采用阳离子交换树脂进行提取。
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L/O/G/O
①可降低高磷培养基中的溶磷值，使菌体生长趋于缓慢，且 可抵消高磷对林可霉素生物合成酶的阻遏作用；
②由于营养源（如氨氮）的制约，控制一定氮的极限值，能 提高其比生产率。
37.4 林可霉素的提取
1.溶剂萃取
林可霉素盐酸Leabharlann 在室温下易溶于水，而游离碱在许 多有机溶剂中溶解度很大，可成功的采用溶剂萃取 法进行提取，将林可霉素在碱性条件下转入有机溶 剂中，然后再反萃取到酸性水相。
选择适宜的有机溶剂：与水的互溶度小，对林可霉 素的溶解度大，并具有较好的选择性，如丁醇、二 氯乙烷、氯仿等。同时应注意pH的调节，如丁醇萃 取，在pH为10左右，林可霉素在丁醇与水之间分配 系数达到最大值。
链霉菌与抗生素的发现与应用
新型抗生素的研发周期长、投入大，且成功率不高，使得抗生素的 研发面临较大挑战。
发展前景
新型抗生素研发
针对耐药性细菌，研发具有全新作用 机制的新型抗生素，提高治疗效果。
合成生物学技术应用
利用合成生物学技术，设计和构建新 的生物部件、设备和系统，以生产具 有优良性能的抗生素。
联合治疗
将不同作用机制的抗生素联合使用， 以提高疗效并降低耐药性产生的风险 。
临床应用
抗生素广泛应用于治疗各种细菌感染，如肺炎、尿路感染、皮肤感染等。同时， 在手术前预防感染、治疗动物感染等领域也有广泛应用。
抗生素发展历程及现状
发展历程
自20世纪40年代青霉素被发现以来，抗生素经历了快速发展和广泛应用的过程。随着科技的不断进步，新型抗生 素不断问世，为临床治疗提供了更多选择。
抗生素定义
抗生素是一类能够抑制或杀死细菌生长的药物，广泛应用于治疗细菌感染。
抗生素分类
根据化学结构和作用机制，抗生素可分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类 、大环内酯类、喹诺酮类等多种类型。
抗生素作用机制及临床应用
作用机制
抗生素通过干扰细菌细胞壁合成、抑制蛋白质合成、破坏细胞膜完整性等机制， 达到抑制或杀死细菌的目的。
或最终产物。
共生与竞争
03
链霉菌在与其他微生物共生或竞争过程中，产生了抗生素作为
防御或攻击手段。
链霉菌在抗生素研发中地位
天然来源
链霉菌是自然界中广泛存在的微生物，是抗生素的天然来源之一 。
药物研发
通过对链霉菌的研究，人们发现了许多具有抗菌活性的化合物， 为抗生素的研发提供了重要线索。
工业生产
链霉菌易于培养且产量高，因此被广泛应用于抗生素的工业生产 中。
潮霉素B溶液(Hygromycin B)
leagene 。
com 北京雷根生物技术有限公司
潮霉素B 溶液
产品简介：
潮霉素B(Hygromycin B) 是一种由吸水链霉菌产生的抗生素，能够抑制细菌、真菌和一些高等真核生物细胞内的蛋白质生物合成来。
潮霉素B 属于是氨基糖苷类抗生素，通过抑制蛋白质的合成来阻止微生物生长，对原核细胞与真核细胞都是抑制作用。
Leagene Hygromycin B solution 常用于转基因实验的抗性筛选，筛选具有潮霉素B 的抗性基因。
产品组成：
操作步骤(仅供参考)：
1、 根据实验具体要求操作。
2、 一般植物细胞筛选浓度在20～200μg/ml ，动物细胞筛选浓度50～1000μg/ml ，应根据具体实验选择最佳筛选浓度。
编号 名称 CA0012 CA0012 Storage Hygromycin B solution (50mg/ml) 10ml 20ml 4℃ 避光
使用说明书 1份。
第三十九章 大环内脂内及其他抗生素
第三十九章大环内脂内及其他抗生素第一节大环内酯类抗生素一、概述1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。
2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。
但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。
3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。
4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。
5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。
（2）15元大环内酯类阿奇霉素。
（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。
6、本类药的共同特点是:①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环⑦毒性低微。
7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
8、主要耐药机制为:①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。
四环素类抗生素概述
四环素类抗生素概述从1940年英国生物学家弗莱明发现第一个抗菌药物—青霉素，到土壤标本筛选抗生素时发现四环素，再到人工合成抗菌药物，人类对于抗菌药物研究的脚步从未停下。
由于抗菌药物在临床应用较广泛，所以对于抗菌药物的作用及作用机制的研究就显得尤为重要。
而本文我将选择四环素类抗生素进行综述。
标签：四环素；作用；作用机制1 何为四环素类抗生素四环素类药物是一类经过半合成制取或者是由链霉菌产生的广谱抗生素。
[1]可分为天然四环素和半合成四环素类，天然四环素包括四环素包括四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素，而半合成四环素包括米诺环素、多西环素和美他环素等。
2 四环素类抗生素作用四环素类抗生素由于各自产物不同，所以作用也不尽相同，大致可归纳为天然四环素类与半合成四环素类抗生素的作用区别[1]。
（1）天然四环素类抗生素：天然四环素类抗生素在临床上应用广泛。
尤其是由支原体，螺旋体与衣原体等引的具有感染性疾病[2]。
是流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病等立克次体病、支原体肺炎及布氏杆菌病的首选药[3]。
对肺炎支原体、衣原体等也有抑菌作用，并能间接地作用于阿米巴原虫并抑菌，但对绿脓杆菌、病毒、真菌则无抑菌及杀菌效果。
（2）半合成四环素类：半合成四环素类作用与天然四环素类基本相同，抗菌活性比四环素有所增加。
主要用于支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病等。
对产气杆菌、大肠杆菌、志贺杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也可应用。
此外，对淋球菌、梅毒和梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌等所致感染，当患者不耐青霉素时，可考虑用该品。
也由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，现在，本类药物临床应用已受到很大限制[3-4]。
而许多抗菌药物的表现的影响因素，与药物自身抗菌作用无关，而与其调节宿主免疫反应有关的作用。
3 四环素类抗生素作用机制若按上述作用机制分类，它归属于增加细菌胞浆膜通透性类和抑制细菌蛋白质合成类。
大环内酯类林可霉素课件
工艺流程图
详细描述各个步骤的操作及参数。
工艺优化
通过实验和数据分析，对工艺流程 进行改进和优化，提高产率和纯度。
质量控制与标准操作规程
质量控制
质量标准与认证
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
通过化学分析、仪器检测等方法，对 目标化合物进行质量评估。
根据相关标准和法规，制定相应的质 量标准，并进行认证和审核。
标准操作规程（SOP）
制定详细的操作指南和注意事项，确 保实验过程的准确性和可重复性。
加重。
患者因素
老年患者、肝肾功能不全患者等 特殊人群对药物的代谢和排泄能
力下降，容易发生不良反应。
处理方法与预防措施
密切观察病情变化 一旦发现不良反应，应立即停药并采取相应措施。
对症治疗 根据不良反应的类型和严重程度，采取相应的对症治疗措 施。
预防措施 在用药前详细询问患者病史和过敏史，避免与其他药物合 用，减少不良反应的发生。同时，对特殊人群应谨慎用药， 根据肝肾功能情况调整剂量。
大环内酯类林可霉素在临床应用 中仍具有不可替代的地位，尤其 在特殊人群中的应用具有优势。
未来将更加注重大环内酯类林可 霉素与其他药物的联合应用，以 增强疗效并延缓耐药性的发展。
随着新药研发的不断推进，大环 内酯类林可霉素将会有更多新品 种上市，为临床提供更多选择。
THANKS。
注意事项
在使用大环内酯类林可霉素期间，应注意观察不良反应，如 肝功能异常、胃肠道反应等，并定期进行实验室检查。同时， 避免与禁忌药物同时使用，以保证用药安全和有效。
05
大内林可霉素的 理法
常见不良反应类型及发生率
01
02
03
04
胃肠道反应
如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等， 发生率较高。
大环内酯类抗生素的结构改造.
H3 CO
肟
C-9位羰基 与羟胺形成3 O N(CH 3)2
O
H
CH3
HO OH O CH 3 OCH 3 CH 3
O H 3C HO H 3C O CH3 O CH3 O CH3 OH H 3C CH3 OCH3 CH3
甲氧基
O OCH3 OH CH3
O O CHHO 3
和乳糖酸盐的水溶解 度较大，其它盐的水 溶性降低
二、结构改造
O
红霉素
H3C HO H3C 12 13
9 10 8 11 7 OH O 4 1 2 3
CH3 OH 6 5 CH3 HO O O O O O CH3 N CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH
CH3 O
CH3
缺点：红霉素抗菌谱窄， 水溶性小，口服吸收差， 胃肠道反应大，而且对 酸极不稳定
• 成盐
增加水溶性。如与乳糖醛酸成盐，可供注射使用
• 成酯
增加红霉素类的稳定性，将C-5位的氨基糖2〞氧原子 上制成各种酯的衍生物
O H 3C HO H 3C O CH3 O CH3 O CH3 OH CH3 OH H3C CH3 OH CH3
· A
O N OCH3 CH 3 O CH RO 3 CH3
CH3 N CH3
H 3C H3 C HO H 3C OH H3 C O O N
15元环
CH3 OH CH3
克拉霉素
CH3
阿奇霉素
CH3 O
O OCH3 OH CH3 CH
CH3 N CH3 O CH3 OH
O
大环内酯类抗生素的
结构改造
一、大环内酯类概述
由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，以大环内酯
吉他霉素
Leucomycin (Stereomycin) 是由链霉菌所产生的一种多组分的大环内酯类抗生素。
抗菌性能与红霉素近似，对革兰氏阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、破伤风杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。
对革兰氏阴性菌，如淋球菌、百日咳杆菌等革兰氏阴性菌也有相当的抑制作用。
此外，对支原体、钩端螺旋体、立克次体有抑制作用。
对大多数耐青霉素和红霉素的金葡菌有效是本品的特点。
临床主要用于上呼吸道感染、肺炎、淋病、胆囊炎、百日咳、扁桃体炎及败血症等。
北里霉素对鸡的慢性呼吸道疾病、猪的肺炎、猪细菌性痢疾均有抑制作用。
对促进生长、改进饲料转化率有效。
治畜禽呼吸道疾病。
与红霉素相似。
对革兰阳性菌和霉形体有较强抗菌作用，对部分革兰阴性菌、钩端螺旋体、立克次及衣原体也有效。
小剂量作猪、鸡饲料添加剂，具有促进生长作用。
主要用于百日咳、肺炎、支气管炎、扁桃体炎、中耳炎、淋病、淋病性尿路炎等病症的治疗。
盐酸多西环素【药理作用】为高效、广谱、低毒的半合成四环素类抗生素，抗菌谱与土霉相似，但作用强2—10倍，对上霉、四环素耐药的金葡仍然有效。
内服吸收良好。
有效血药浓度维持时间较长。
四环素的抗菌活性从强至弱依次为二甲胺四环素、强力霉素、甲烯土霉素、金霉素、去甲金霉素、四环素、土霉素。
血药浓度维持有效浓度时间较四环素、土霉素强。
【适应症】主要用于畜禽的大肠杆菌病、沙门氏菌病、霉形体病和鹦鹉热等，对家禽的细菌与霉形体混合感染，亦有较好疗效。
海、淡水鱼的溃疡病、柱状粒粘球菌病、由嗜盐菌引起的化脓症、弧菌病、烂尾病及其它细菌性疾病。
【用法与用量】A．混饲：每1000公斤饲料，家禽100~200克。
B．混饮：每升水，家禽50~100毫克。
C．内服：一次量，每公斤体重，禽10~20毫克，猪、羊2~5毫克，牛、马1~3毫克，狗、猫5~10毫克，一日1次。
鱼类：每天用药量：20-50mg/kg体重，视病情连用3-6天。
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链霉菌产生的抗生素
2005-9-5 17:07:05 来源：生命经纬
一次代谢物是维持生物合成或生长过程中所需的代谢物，至于对生命的维持不具明显的功能，只在某些生物上产生的代谢物，则是二次代谢物，如抗生素或色素等。
链霉菌可以产生多种二次代谢物，包括各种物质的分解酵素及抗生物质。
这些代谢产物除了可用在人体的医药以及当成家畜饲料的添加物外，在农作物生产方面，也可做为植物保护之用。
链霉菌是已知放线菌中最大的族群，可产生高达一千多种的抗生物质，许多重要的抗生素如放线菌素、链霉素、四环霉素、保米霉素、维利霉素、嘉赐霉素及康霉素等，都可由链霉菌生产。
一般而言，农用抗生素具有较低毒性及残留性质，可以抑制病原微生物的生长和繁殖，或者能改变病原菌的形态而达到保护作物的效果。
链霉菌产生的抗生素种类繁多且结构复杂，从结构上区分，大致可把农用抗生素分为下列六大类：
氨基糖类抗生素：这类抗生素属于糖的衍生物，由糖或氨基酸与其它分子结合而成。
在植物体内具有移行性，可干扰病原细胞蛋白质的合成，如链霉素。
四环霉素类抗生素：这类抗生素是由四个乙酸及丙二酸缩合环化而形成，可以抑制病原菌核糖体蛋白，如四环霉素。
核酸类抗生素：这类抗生素含有核酸类似物的衍生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系统，抑制其前驱物或酵素的合成，如保米霉素。
大环内酯类抗生素：它是由 12 个以上的碳原子组成，且形成环状结构，通常可和细菌的 50 核糖体亚基结合，以阻断蛋白质的合成，如红霉素。
多烯类抗生素：由 25 ~ 37 个碳原子组成的大环内酯类抗生素，含有 3 ~ 7 个相邻的双键，可与病原真菌细胞膜上的类固醇结合，有破坏细胞膜的功能，如治霉菌素。
多肽类抗生素：这类抗生素是把氨基酸用不同的肽键结合，经常形成网状结构，可以抑制病原菌细胞壁的合成，如纯霉素。
由于多数链霉菌具有分泌抗生物质或细胞外酵素的能力，可以有效抑制植物病原菌。
此外，少部分还具有促进植物生长或诱导植物产生抗病性的效果，因此链霉菌在生物防治应用上极具潜力。