第七章 缺血-再灌注损伤
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缺血再灌注损伤
（三）OFR的损伤作用 OFR的损伤作用
生物膜脂质过氧化（ 1、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation) 增强 （1）破坏膜的正常结构及功能 ） （2）间接抑制膜蛋白功能 ） 3）促进OFR及其它生物活性物生成 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成 ）减少 生成
（二）影响因素
1、 缺血时间 过长过短都不易发生 不同动物不同器官差异 、 缺血时间: 过长过短都不易发生;不同动物不同器官差异 2、 侧枝循环 易形成者不易发生 、 侧枝循环: 3、 需氧程度 心\脑易发生 、 需氧程度: 脑易发生 4、 再灌注条件 高温 高压 高钠 高钙可诱发 高压\高钠 、 再灌注条件: 高温\高压 高钠\高钙可诱发
间接激活Na （3）PKC间接激活 +-Ca2+交换蛋白 ） 间接激活
肾上腺素能受体激活G蛋白 如α1肾上腺素能受体激活 蛋白 肾上腺素能受体激活 蛋白-PLC →H /Na +交换激活
+
2. 生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 钙内流↑ ） 钙内流↑ 膜屏障作用↓ 膜屏障作用↓ Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 激活磷脂酶， FR使细胞膜脂质过氧化 使细胞膜脂质过氧化 （2）线粒体受损 → ATP↓ ） ↓ （3）肌浆网膜受损 → 摄取钙↓ ） 摄取钙↓
黄嘌呤氧化酶（XO） 1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 的作用： 的作用 次黄嘌呤+O 次黄嘌呤 2
黄嘌呤+ 黄嘌呤 O·-2 +H2O2 ↓XO 尿酸+ 尿酸 O·-2 +H2O2 氧自由基的生成需要三个条件： 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2 XO
病理生理学习题 缺血-再灌注损伤
第七章 缺血－再灌注损伤一、单项选择题（最佳选择题，每小题仅有一个正确答案）１畅缺血－再灌注损伤是（ ）。
Ａ畅缺血后恢复血流灌注引起的后果Ｂ畅缺血后恢复血流灌注引起的更严重的组织损伤Ｃ畅无钙后再用含钙溶液灌注引起钙超载Ｄ畅缺氧后再用富氧液灌注引起的更严重的组织损伤Ｅ畅是缺血的延续２畅缺血－再灌注损伤发生的原因主要是（ ）。
Ａ畅血管痉挛，组织缺血 Ｂ畅血管内血栓形成，阻断血流Ｃ畅器官在缺血耐受期内恢复血流Ｄ畅器官在可逆性损伤期内恢复血流Ｅ畅以上都不对３畅缺血－再灌注损伤可见于（ ）。
Ａ畅心 Ｂ畅脑 Ｃ畅肾 Ｄ畅肺 Ｅ畅各种不同组织器官４畅下列说法正确的是（ ）。
Ａ畅所有缺血的组织器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤Ｂ畅缺血时间越长越容易发生缺血－再灌注损伤Ｃ畅心、脑较其他器官易发生再灌注损伤Ｄ畅低温（２５℃）低压灌注可诱发再灌注损伤Ｅ畅高钙灌注可减轻再灌注损伤５畅下列情况中不会引起再灌注损伤的是（ ）。
Ａ畅器官移植 Ｂ畅断肢再植 Ｃ畅冠状动脉溶栓Ｄ畅动－静脉瘘 Ｅ畅心脏直视手术６畅钙反常损伤程度主要与（ ）。
Ａ畅无钙灌注的时限有关 Ｂ畅灌注液的温度有关Ｃ畅灌注液的ｐＨ有关Ｄ畅再灌注时钙浓度有关Ｅ畅再灌注时的氧分压有关７畅心肌缺血－再灌注损伤时，白细胞数目的变化规律为（ ）。
Ａ畅缺血期↓、再灌注期↑ Ｂ畅缺血期↑、再灌注期↑Ｃ畅缺血期↑、再灌注期↓Ｄ畅缺血期↓、再灌注期↓Ｅ畅缺血期正常、再灌注期↑８畅再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制主要是（ ）。
Ａ畅组胺和激肽的作用 Ｂ畅Ｃ３ａ、Ｃ５ａ的作用Ｃ畅ＬＴＣ４的作用Ｄ畅花生四烯酸代谢产物的作用Ｅ畅趋化性炎症介质的作用９畅缺血－再灌注损伤的发生机制中最主要的、为人们公认的是（ ）。
Ａ畅无复流现象 Ｂ畅高能磷酸化物缺乏 Ｃ畅钙超载Ｄ畅氧自由基损伤 Ｅ畅白细胞作用１０畅黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶需要有（ ）。
Ａ畅镁依赖性蛋白水解酶 Ｂ畅锌依赖性蛋白水解酶 Ｃ畅钙依赖性蛋白水解酶Ｄ畅钼依赖性蛋白水解酶Ｅ畅铜依赖性蛋白水解酶１１畅黄嘌呤氧化酶存在于（ ）。
缺血-再灌注损伤
第二节 缺血-再灌注损伤的 发生 机制
一.自由基的作用
自由基(free radical)：外层轨道上含有单个不配对电 子的原子、原子团和分子 氧自由基：O2. – OH. 1O 活性氧 H 2 O2 2
(reactive oxygen)
O2 eO2. – e-+2H+ H 2O 2 e-+H+ H 2O OH. e-+H+ H2O
1O +AO2. –+A 2 内过氧化物的热分解
物理方法 氧气放电 光敏反应
1
O2的反应：亲电子性很强的氧化剂
氧自由基生成增多的机制
• • • • 黄嘌呤氧化酶的形成增多 中性粒细胞的呼吸爆发 线粒体 儿茶酚胺的自身氧化
ATP
缺 血 期
再 灌 注 期
AMP 黄嘌呤脱氢酶 2+ Ca 腺嘌呤核苷 [Ca2+]i 内流 缺血 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤氧化酶(XO) . –+H O 黄嘌呤 + O 次黄嘌呤 2 2 2 XO O
脂性自由基：氧自由基 + 多价不饱和脂肪酸
L. LO. LOO.
其它自由基： Cl. CH. NO等
超氧阴离子自由基(O2. – )：
O2和O2. –的电子排布
O2氧化酶(XO) 醛氧化酶 NADPH氧化酶 NADH氧化酶 ……
(2).非酶促反应 蛋白质、低分子化合物、 较稳定自由基的自动氧化 (3).水的辐射分解等
自由基对膜的损伤
二.钙超载
钙超载(calcium overload)： 结构损伤 细胞 功能代谢障碍 [Ca2+]i
缺血再灌注损伤导致细胞损伤和死亡的共同通路
正常细胞Ca2+运转体系
缺血-再灌注损伤
机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤
(三)心肌超微结构变化
肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)
台湾野柳公园蘑菇石
二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
台湾阿里山
3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
台东八仙台
二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损
缺血-再灌注损伤
无复流
（二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用 1. 阻塞微循环 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无 复流现象。 2. 释放活性氧 在自由基学说中，白细胞呼吸爆发会释放超氧阴离子、过氧化 氢、次氯酸等活性氧。 3. 释放各种颗粒成分 白细胞活化后将释放许多颗粒成分，包括酶性成分和非酶性成分 4. 产生各种细胞因子
缺血造成细胞膜外板与糖被分离，使细胞膜对钙的通透性↑↑ ；
细胞内Ca2+ ↑又可激活磷脂酶，使膜磷脂降解，细胞膜通透性↑
疏松、膜磷脂降解、OFR
3. 线粒体受损 4.肌浆网膜损伤 5. 儿茶酚胺增多
通过α -R激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3），导致 内质网/肌浆网上钙通道开放，使细胞内钙库释放钙。
（2）膜蛋白功能受抑 间接抑制钙泵、钠泵及Na+/Ca2+交换系统
抑制膜受体、G蛋白与效应器的偶联，引起细 胞信号转导功能障碍
（3）促自由基及其他生物活性物质生成 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍
2. 细胞成分交联 脂质-蛋白质-胶原
蛋白质-蛋 白质交联 二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
蛋白质 断裂
活性氧
2 .脂性自由基： 氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间产物 种类： 烷自由基（L· ） 烷氧基（LO· ） 烷过氧基（LOO· ） 3.其它: Cl· 、CH3 · 、NO ·
自由基性质活泼，具有强烈的引发 脂质过氧化作用
（二）氧自由基的生成与清除
- 的来源： 1. O· 2 （1）线粒体 （2）某些物质自然氧化 儿茶酚胺、血红蛋白等 （3）酶催化 黄嘌呤氧化酶 （4）毒物作用于细胞 CCL4 百草枯（除草剂）
缺血再灌注损伤机制
PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。 PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。该研究入 研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究 选903例稳定性心绞痛患者，在β受体阻滞剂的基础上随机加用曲美他 903例稳定性心绞痛患者， 例稳定性心绞痛患者 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周 嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周，结果联合曲美他嗪组每周 12 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%， 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%，每周硝酸甘油用量较基线时显著 75.9% 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 78.8%
结
果
1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％ 61.6％，p<0.0001） ％，p<0.0001 1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％比61.6％，p<0.0001） 2.减少硝酸甘油用量(78.8％ 63.2％，p<0.0001） ％，p<0.0001 2.减少硝酸甘油用量(78.8％比63.2％，p<0.0001） 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强 60 上的患者及糖尿病患者 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 改善更佳 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 曲美他嗪组不良反应发生率显著降低
因缺血、 生成减少， 因缺血、缺氧使 ATP 生成减少，钙离子进入细胞 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 再灌注时 基。由于线粒体功能此时尚未恢复，所以对于氧自由基 由于线粒体功能此时尚未恢复， 的 清除能力不足，导致氧自由基增多。氧自由基的增 清除能力不足，导致氧自由基增多。 多，就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜，细胞器膜 就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤， 如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤，会进 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质， 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞的凋亡 加重了细胞的凋亡。 核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞通透性增强， 2.再灌注时，由于细胞膜的损伤，通透性增强，使大量的 再灌注时 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载 钙超载； 钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载；同时线 粒体功能的障碍，ATP生成减少， 粒体功能的障碍，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵 生成减少 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，致使 功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙， 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。 细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。而钙 超载会进一步加重细胞的凋亡。 超载会进一步加重细胞的凋亡。 加重细胞的凋亡
缺血-再灌注损伤—参考
Uric acid + H2O 尿酸 . O2
再灌注期
3.中性粒细胞激活
正常功能
缺血
中性粒细胞激活
NADPH+ O2
NADPH 氧化酶
. NADP+ + H+ + O2
再灌注
呼吸爆发
4. 儿茶酚胺的自身氧化
缺血/再灌注 Catecholamine, CA
单胺氧化酶
_ 肾上腺素红 + O. 2
5. 诱导型NOS的表达增强
心电图
ST段抬高，R波增高
防治原则
• 尽早恢复血流，缩短缺血时间 • 采用低压、低温、低钙再灌注液 • 清除活性氧 • 钙拮抗剂 • 抗白细胞疗法 • 启动细胞内源性保护机制 • 缺血预适应
脂质过氧化
膜流动性↓，通透性↑
细胞膜受体失活、 离子通道变构、酶活性改变
细胞器膜结构破坏
线粒体
溶酶体
内质网
脂质信号分子生成异常
肌醇磷脂
二酰甘油
三磷酸肌醇
2. 蛋白质失活
•蛋白质氧化而发生变性、聚合、降解和断裂
Self-study
3.DNA损伤
· , NO OH
细胞核DNA损伤
碱基修饰 •DNA断裂 •DNA交联
缺血-再灌注损伤
Outline
•概述 •原因和条件 •发病机制 •机体主要器官的缺血-再灌注损伤 •防治的病理生理学基础
【案例】 患者男，48岁。因胸痛约1小时入院。经心电图诊断为急性心肌梗 死(前间壁)。
查体：血压100/75mmHg，心率37次/分钟，律齐，意识淡漠。既往
有高血压病史10年。给予吸氧、心电监护，同时急查心肌酶、凝血因 子、电解质、血常规等。入院后约1小时给予尿激酶150万静脉溶栓(30
缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制
烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
（2）缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子，常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应， 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常： 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤
（2）缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子，常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应， 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常： 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤
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发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成等）。
冠脉支架置入前后
1967年，Bulkley 和
Hutchins发现冠脉血管再
通后的病人发生心肌细胞
反常性坏死。
1981年，Greenberg等证实小肠缺血3小
时后再灌注时，粘膜损伤更严重。 此后发现几乎所有的器官都可能发生缺
血再灌注损伤。
从实践到理论地总结
O2 +e. O
2
O2 + H2O2
Fe2或Cu2+
O2 + OH + OH
Fenton反应
O2是体内氧自由基存在的主要形式，主要来源于线粒体。 · OH是体内最活跃的氧自由基，对机体危害最大。
2、脂质自由基
多聚不饱 和脂肪酸 氧自由基 脂氧自由基 LO· 脂过氧自由基 LOO·
3、一氧化氮（NO）: 是L-精氨酸在一氧化氮合
钙超载→线粒体功能受损→线粒体氧化酶系统 受抑制→氧经单电子还原成氧自由基增多。 缺氧→细胞中抗氧化酶活性降低→氧自由基清 除减少。
2 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加
黄嘌呤氧化酶(XO) 10%
Ca2+依赖性蛋白酶
黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%
②ATP降解
①钙超载 激活此酶
③再灌提供大量氧
3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧
一、活性氧的作用
（一）活性氧的基本概念
活性氧（reactive oxygen）： 指化学性质活泼的含氧代谢物。 氧自由基 单线态氧(1O2) 过氧化氢 (H2O2) NO
脂质过氧化物 及其裂解产物
自由基的概念及特点：
自由基 (free radical)：指外层轨道上含 有单个不配对电子的各种原子、原子团 或分子。
① 活性氧清除能力下降
② 活性氧大量产生 过多时造成组织细胞损伤
霍金与CuZn-SOD突变所致的脊髓侧索硬化症
总结：缺血-再灌注时活性氧增多的机制
线粒体产生活性氧增加 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 儿茶酚胺的自身氧化
诱导型NOS表达增强
体内清除活性氧的能力下降
可导致组织损伤。
6、体内清除活性氧的能力下降
（1）抗氧化酶类：
超氧化物歧化酶(SOD)清除超氧阴离子 过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶清除H2O2 谷胱甘肽硫转移酶清除脂性自由基等
（2）非酶性抗氧化物：
维生素E、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白等也 可清除活性氧或控制活性氧的生成。
适量时参与化学反应、信号 转导、基因调控
(一)细胞内Ca2+的稳态调节
膜电位达一定 程度时开放 Ca 2+ Ca 2+
[Ca2+]↑
电压依赖 性钙通道 Ca2+ 受体操纵 性钙通道 [Ca2+]e：10-3M
与激动剂结 合后开放
Ca2+ Ca2+泵
Ca2+
H+-Ca2+
肌浆网 SR [Ca2+]i：10-7M
Ca2+
Na+-Ca 2+载体
4、儿茶酚胺的自身氧化
缺血再灌注（应激） 交感-肾上腺髓质系统兴奋 儿茶酚胺分泌增多
单胺氧化酶
代偿调节作用
自氧化生成超氧 阴离子自由基
5、诱导型NOS（iNOS）表达增强
单核细胞和中性粒细胞中含有iNOS。
缺血再灌注导致白细胞活化后，iNOS表 达上调，导致NO大量生成。NO及其代谢 产物过氧亚硝酸根（OONO—）、过氧亚 硝酸（HOONO）、羟自由基（· OH）都
缺血、缺氧
早期无堵塞现象 进行性下降 多缓慢发生 较少为室颤 α-阻滞剂有效
心电图
ST段抬高，R波增高
ST段不抬高，R波降低，病理性Q波
二、脑缺血／再灌注损伤
临床表现：感觉、运动或意识严重障碍 脑电图：病理性慢波 组织学变化：脑水肿
脑缺血／再灌注损伤的发生机制的特点：
兴奋性氨基酸的神经毒性作用 脑细胞更易受活性氧损伤
（三）活性氧的损伤作用
1. 膜脂质过氧化 2. 蛋白质失活 3. DNA损伤 4. 细胞间基质破坏
活性氧的作用
钙超载 白细胞的作用
高能磷酸化合物生成障碍
二、钙超载( calcium overload)
各种原因引起的细胞内钙含量 异常增多并导致细胞结构损伤 和功能代谢障碍的现象，称为
钙超载（calcium overload）。
Ca2+进入胞液的途径
质膜钙通道：电压依赖性钙通道 受体操纵性钙通道 细胞内钙库释放通道： ①1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）敏感钙池 ②IP3不敏感钙池：二氢吡啶受体 (Ca2+诱发Ca2+释放) 。 Ca2+离开胞液的途径 ◆Ca2+泵：存在于细胞膜、内质网膜和线粒体膜
◆Na+-Ca2+交换：双向转运， 3个Na+交换1个Ca2+ ◆H+-Ca2+交换：主要见于线粒体，双向转运
1. 阻塞微循环
无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不 到充分血流灌注的现象称无复流现象。
2. 释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分
4. 产生各种促炎性细胞因子
活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍
四、高能磷酸化合物生成障碍
缺血-再灌注区ATP生成能力下降的机制为： 1. 线粒体受损
心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血 并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状 态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。
心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现
缺血性损伤
发病环节
微小血管 心肌功能 心律失常
再灌注性损伤
再灌注
微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌顿抑 多突然发生 很快转化为室颤 β-阻滞剂有效
为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
第一节 概 述
(Introduction)
简史
认识就从这简单现象开始
1955年，Sewell结扎狗冠 状动脉后，如突然解除结 扎，恢复血流，动物室颤 而死亡。
1960年，Jennings第一次提出
心肌缺血再灌注损伤的概念。
在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反 而加重，出现超微结构不可逆性损伤（爆
2. ATP合成的前身物质减少
第四节 机体主要器官的缺血-再灌注损伤
gut
O2OH
airways
HOCl
H2O2
brain & nerves
heart & vessels
一、心脏缺血-再灌注损伤
1. 缺血-再灌注性心律失常 2. 心肌舒缩功能下降 3. 心肌结构的变化 自由基和钙 超载造成的 心肌损伤及 再灌注后细 胞内外离子 分布紊乱
1、原因
凡能引起组织器官缺血后恢复血液供应 的因素（先缺血，后再灌）。
临床
休克微循环再通
冠脉解痉、各种动脉搭桥术
都可能发生再灌 注损伤
心脑血管栓塞再通(经皮冠状动脉腔内血管成形术-PTCA)
心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等
PTCA
第二节 原因和条件
(Influence factors of ischemia-reperfusion injury)
缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) 缺血的组织、器官经恢复血 液灌注后不但不能使其功能和结 构恢复，反而加重其功能障碍和 结构损伤的现象。
第二节 原因和条件
(Influence factors of ischemia-reperfusion injury)
2、条件
缺血的时间和程度(15min以内或60min以上)
组织缺血前的状态(侧支循环、 对氧的需求程度)
再灌注条件(低温、低压、低钙等)
第三节 发病机制
(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)
活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍
（2）缺血后适应
在全面恢复再灌注前短暂多次预再灌、停灌处理，
可减轻缺血—再灌注损伤。
脑缺血预处理的脑保护作用
A
B
C
A: 7 d after an ischemic preconditioning for 3 min; B: ischemic insult for 8 min; C: preconditioning+ ischemic insult
线粒体产生活性氧增加 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 儿茶酚胺的自身氧化
诱导型NOS表达增强
体内清除活性氧的能力下降
1、线粒体产生活性氧增加
_ e-+2H+ -+H+ -+H+ e e e • O2 H2O H2O2 •OH O2 H2O
线粒体内O2
1~2% 超氧阴离子 O2-· 羟自由基 · OH
98~99%
H2O+ATP
H2O2
清 除
SOD 维生素C
谷胱甘肽过氧化物酶 过氧化氢酶 髓过氧化物酶 维生素C 、SOD
细胞缺氧→线粒体呼吸链上酶活性↓→不能产生 足够的电子→自由基生成增加。
再灌注提供大量的氧，产生大量活性氧，呼吸 链复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ均可产生活性氧。
酶催化下产生的一种气体自由基。
由内皮型NOS合成的NO具有保护作用， 由诱导型NOS合成的NO显示毒性作用。
NO+ O2
e +H+ ONOO H+