2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门, 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。
近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA 在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用, 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼(sorafenib )为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼(regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗(ramucirumab , VEGFR2单抗)。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的ID期随机对照"SHARP〃研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。
晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4 ）的免疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab , PD-1单抗）,那武尤利单抗（nivolumab , PD-1 单抗），伊匹木单抗（ipilimumab , CTLA-4 单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab , PDL-1单抗）。
免疫治疗相关生物标志物在消化道肿瘤中的应用
免疫治疗相关生物标志物在消化道肿瘤中的应用陈渝宏;杨彪(综述);廖正银(审校)【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2022(49)12【摘要】以程序性死亡-1(programmed death-1,PD-1)及程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)等免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗,使多种消化道肿瘤如胃癌、直肠癌、肝癌等能够获得持续缓解和生存获益,尤其是对有转移或者复发的患者获益更多。
但并非所有胃肠道肿瘤的患者对抗PD-1和抗PD-L1的治疗均有较好的反应。
因此亟需其他生物标志物来识别对治疗有效和无效的患者,以更好地预测其临床疗效。
PD-L1的表达已逐渐成为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物,但仅依靠PD-L1不足以对患者可能的临床结果进行分类。
其他生物分子,如肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)及循环肿瘤DNA(circulating tumorDNA,ctDNA)等也在进一步探索中。
但由于这些分子自身的局限性,目前在消化系统肿瘤免疫治疗中尚缺乏较好的生物标志物来实现患者识别和筛选,尤其是肝癌。
本文将对已发现的生物标志物进行总结,以期为临床治疗和探索其他新的生物标志物奠定基础。
【总页数】5页(P631-635)【作者】陈渝宏;杨彪(综述);廖正银(审校)【作者单位】四川大学华西临床医学院华西医院腹部肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.相关肿瘤标志物在消化道肿瘤诊断中的应用2.肝细胞癌靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展3.肝细胞癌靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展4.腹腔镜消化道肿瘤根治性术及腔内热灌注化疗联合术后生物免疫治疗对消化道肿瘤患者安全性和生活质量的影响5.血管生成相关生物标志物与非小细胞肺癌PD-1免疫治疗疗效的相关性分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
生物标志物在疾病诊断与治疗中的应用
生物标志物在疾病诊断与治疗中的应用在现代医学中，生物标志物是指体内某些定量或定性的物质，如蛋白质、核酸、糖等，在特定生理条件下，能反映细胞生理、代谢和分泌等生物学过程的变化。
生物标志物在疾病的诊断和治疗中起着举足轻重的作用。
本文将探讨生物标志物在疾病诊断和治疗中的应用。
一、疾病诊断中的生物标志物1.癌症标志物癌症标志物是与癌症有关的特定物质，如CA125、CEA、AFP等，这些标志物可以在血液或尿液中检测出来，对癌症的早期诊断和监测有重要意义。
但是，由于特异性和灵敏度的限制，这些标志物在一些情况下会出现假阳性或假阴性的情况。
2.心脑血管疾病标志物心脑血管疾病是指冠心病、心肌梗死、脑中风等病症。
在这些疾病的早期诊断和预防中，血管内皮生长因子、超敏C反应蛋白、肌钙蛋白等生物标志物被广泛应用。
3.糖尿病标志物糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，世界卫生组织预测到2030年糖尿病将成为主要的全球健康威胁。
糖尿病的诊断通常依靠空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白等标志物。
4.感染性疾病标志物感染性疾病是由病原菌引起的疾病，如输尿管感染、肺炎、结核病等。
临床上，白细胞计数、C反应蛋白等生物标志物通常用于感染的早期诊断和监测。
二、疾病治疗中的生物标志物1.药物代谢标志物药物代谢标志物是指嵌入药物分子中的小分子，体内通过药物代谢酶系统进行代谢降解，代表着药物代谢的状态，如肝胰岛素样生长因子1（IGF1）作为生长激素治疗成功与否的标志物。
2.化疗反应标志物化疗反应标志物包括细胞凋亡基因表达、DNA损伤等，可以评估化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用，指导化疗方案的制定及疗效评估。
3.基因标志物基因标志物是基于个体基因表达水平的生物标志物，如HER2在乳腺癌治疗中的应用，指导患者选择治疗方案。
4.干细胞标志物干细胞标志物是指在治疗中用于检测干细胞的存在和增殖状态，例如白血病患者骨髓移植前，检测患者干细胞的状态，指导移植方案的制定。
肿瘤免疫治疗的生物标志物与预后评估
肿瘤免疫治疗的生物标志物与预后评估在肿瘤治疗领域，免疫治疗被广泛研究和应用，因其具有长期疗效和较少副作用的特点而备受关注。
然而，尽管免疫治疗在某些患者中表现出显著的疗效，但对于其他患者来说，治疗效果可能不尽人意。
为了更好地预测患者的治疗效果和生存期，研究人员一直在寻找肿瘤免疫治疗的生物标志物，并通过评估这些标志物来预测患者的预后。
一、生物标志物的定义和重要性生物标志物是指在生物体内，可以通过测量或观察特定的物质或特征来指示生物体状态、病理过程或对治疗的反应。
生物标志物的应用范围广泛，包括诊断、预防和治疗等方面。
对于肿瘤免疫治疗而言，生物标志物的发现和应用可以帮助医生更好地选择合适的治疗方法和预测患者的治疗效果。
二、肿瘤免疫治疗的生物标志物1. PD-L1表达：PD-L1（程序性死亡配体-1）是肿瘤细胞表面上的一种蛋白质，与免疫细胞中的PD-1（程序性死亡受体-1）结合后，抑制免疫细胞的活性，使肿瘤逃避免疫攻击。
因此，检测肿瘤细胞上的PD-L1表达水平可以帮助判断免疫治疗的敏感性和预测预后。
2. T细胞浸润程度：免疫治疗的效果主要依赖于T细胞的活性和浸润程度。
通过检测肿瘤组织中的T细胞浸润情况，可以评估患者的免疫状态和治疗效果。
3. 体液标志物：除了肿瘤组织中的生物标志物外，一些体液标志物也被用于预测预后。
例如，循环肿瘤DNA（ctDNA）在血液中的检测可以反映肿瘤的遗传变异和治疗效果。
三、免疫治疗的预后评估根据以上生物标志物的检测结果，可以进行肿瘤免疫治疗的预后评估。
通过预测患者的治疗效果和生存期，医生可以调整治疗方案，提高治疗效果。
预后评估还可以帮助患者和家人做出更加明智的医疗决策，提高生活质量。
然而，需要注意的是，肿瘤免疫治疗的生物标志物仍处于研究阶段，尚未广泛应用于临床实践中。
标志物的选择、检测方法的标准化以及标志物与治疗效果之间的关联性等问题仍需要进一步研究和验证。
总结起来，肿瘤免疫治疗的生物标志物和预后评估为个体化治疗提供了重要的指导，有望改善患者的治疗效果和生存期。
2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物
2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段，革新了肿瘤的治疗模式，逐步发展成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。
但是免疫治疗有效率有限，寻找精准的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标有助于筛选免疫治疗适宜人群，探索有效免疫治疗模式，预防及应对免疫相关不良反应，以达到精准治疗的目的。
本文将介绍现时临床研究中的肿瘤免疫治疗相关生物标记物，并探讨其在临床实践中的应用。
一、肿瘤免疫微环境相关标志物肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)即肿瘤细胞生存的内环境，不仅包括肿瘤细胞，还有与其密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、肿瘤间质等多种成分，也包括微血管、淋巴管及浸润的趋化因子口]。
免疫微环境是肿瘤的十大特征之一，其多样性和复杂性对免疫治疗均具有影响。
目前，发现多种免疫治疗标记物与肿瘤微环境相关。
1.PD-L1程序性死亡配体1(PD-L1)是重要的免疫检查点，其在肿瘤细胞中的表达水平，称为肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)[2]z TPS越高对PD-L1抑制剂的应答率也越高。
除肿瘤组织以外，肿瘤免疫微环境中的淋巴细胞、巨噬细胞及间质细胞等也会表达PD-L1,所以包括阳性肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在内的PD-L1表达水平，称为复合阳性分数（CPS）[3]o在食管癌、胃癌、宫颈癌、尿路上皮癌等肿瘤中多使用CPS,尤其在胃癌中，CPS 能够更好地反应PD-L1抑制剂的应答率。
在肿瘤患者治疗过程中，随着治疗的进行，PD-L1会发生明显的变化。
PD-Ll检测试剂主要包括22C3、28-8、SP142和SP263商业试齐盒，22C3作为帕博利珠单抗一线单药的伴随诊断，SP142作为阿替利珠单抗一线单药的伴随诊断（TC≥50%或IC≥10%）,28-8和SP263分别作为对应PD1和（或）PD-L1单抗的补充诊断。
另外,SP263被欧盟批准用于NSCLc患者帕撕IJ珠单抗药物一线和二线以及11I期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。
消化道肿瘤的生物标志物研究
消化道肿瘤的生物标志物研究近年来，消化道肿瘤成为了临床医学领域的一个非常关注的问题。
消化道肿瘤包括胃癌、食管癌、结直肠癌等多个种类，这些肿瘤的发病率随着人们生活水平和环境污染水平的提高而逐渐上升。
对于消化道肿瘤的治疗，早期的诊断、治疗是非常关键的，也是目前临床上亟待解决的难题。
而生物标志物作为现代医学诊断技术的一种重要手段，被广泛地应用于消化道肿瘤的临床诊断和治疗中，成为了解决早期诊断和治疗的有力工具。
一、消化道肿瘤的生物标志物介绍消化道肿瘤的生物标志物是指一些可以衡量患者体内特定疾病或病理生理状态的生物分子或遗传物质。
生物标志物除了可以作为疾病的早期检测手段，还可以作为疾病诊断、预后评估、评价治疗效果的指标。
在消化道肿瘤的临床诊断和治疗中，生物标志物发挥着非常重要的作用。
目前，常见的消化道肿瘤生物标志物可以分为下面几类：1、循环肿瘤DNA(ctDNA)ctDNA是一种血清或血浆中检测到的肿瘤DNA片段，其来源于肿瘤组织的细胞死亡和肿瘤细胞在体内分裂产生的碎片。
ctDNA的检测可以得到肿瘤细胞的遗传学信息，可以帮助医生诊断早期的肿瘤或者判断肿瘤的预后。
2、特异性蛋白部分消化道肿瘤可以分泌特异性蛋白，如胃癌可分泌癌胚抗原(CEA)、胃泌素释放激素、神经元特异性烯醇化酶等；结直肠癌可分泌CA19-9、CA125、DPC4等。
通过检测这些特异性蛋白的含量可以对消化道肿瘤的存在进行诊断和判断预后。
3、细胞生长因子细胞生长因子是肿瘤细胞生长和增殖过程中不可或缺的生长因子。
其中ErbB2、EGFR是最常见的一类，它们可以直接作用于肿瘤细胞的增殖和转移，通过检测它们的表达量可以判断肿瘤的侵袭性。
在癌症治疗中，某些癌症可以通过特定的抗癌药物来调控与细胞生长因子的相互作用。
4、组织因子组织因子是一种在血管内皮细胞表面表达的受体分子，它们可以引起血液凝固反应，并与长链蛋白质结合，参与肿瘤的生长和转移等过程。
在肿瘤的发生和发展过程中，组织因子的表达量明显增加，检测其含量可以判断肿瘤的预后。
消化医疗技术年度总结(3篇)
第1篇引言随着科技的飞速发展，医疗技术不断革新，消化系统疾病的诊疗水平也取得了显著的进步。
在过去的一年里，我国消化医疗技术领域取得了令人瞩目的成果。
本文将回顾2021年度消化医疗技术的亮点，总结其发展趋势，并展望未来发展方向。
一、2021年度消化医疗技术亮点1. 内镜下微创治疗技术取得突破内镜下微创治疗技术在2021年度取得了显著成果，尤其在消化道早癌、息肉及隆起病变、胃食管反流病等疾病的诊疗方面表现出色。
（1）消化内镜检查技术：奥林巴斯290系列高端胃肠镜、放大内镜、超声内镜、十二指肠镜、胶囊内镜等先进设备的应用，提高了消化内镜检查的准确性和安全性。
（2）内镜下微创治疗：包括内镜下黏膜切除术（EMR）、内镜下黏膜下剥离术（ESD）、内镜下食管静脉曲张套扎术、内镜下支架植入术等，为患者提供了安全、有效的治疗方案。
2. 介入治疗技术不断优化介入治疗技术在消化系统疾病诊疗中发挥着重要作用，2021年度在以下方面取得了显著进展：（1）血管介入治疗：经皮股动脉穿刺置入导管鞘，选择性插管操作，将导管选择性插入肿瘤供血动脉后进行动脉造影，精准灌注化疗药物，同时进行动脉血管栓塞，达到阻断肿瘤血供的目的。
（2）支架植入术：针对消化系统高危病变伴梗阻的患者，采用高端“支架”技术，为患者撑起生命通道，解决进食问题。
3. 消化系统疾病诊疗水平不断提高在消化系统疾病诊疗方面，我国医疗技术取得了以下成果：（1）消化道早癌筛查：通过内镜检查、影像学检查等方法，提高了消化道早癌的早期诊断率。
（2）肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血：内镜下食管静脉曲张套扎术、内镜下组织胶注射术等治疗手段，降低了出血风险。
（3）炎症性肠病：通过药物治疗、营养支持、内镜下治疗等综合措施，提高了炎症性肠病的治疗效果。
二、消化医疗技术发展趋势1. 人工智能与大数据在消化医疗领域的应用人工智能和大数据技术在消化医疗领域的应用越来越广泛，有助于提高诊断准确性和治疗效果。
生物标志物在疾病诊断和治疗中的应用
生物标志物在疾病诊断和治疗中的应用一、现状分析生物标志物是指在生物样品中可以测量和评估的一类特定的分子指标，能够反映机体状况、疾病发生和发展的特点。
生物标志物在疾病的早期诊断、预后评估、疗效监测等方面具有重要意义。
近年来，随着生物学和技术的不断进步，越来越多的生物标志物被发现并应用于疾病的诊断和治疗。
1. 生物标志物在肿瘤诊断中的应用肿瘤是人类健康的主要威胁之一，早期诊断对肿瘤的治疗和预后至关重要。
许多生物标志物如CA125、AFP、CEA等已经被成功应用于肿瘤的早期诊断、疗效监测和预后评估。
然而，目前仍然存在许多问题，如缺乏特异性标志物、标准化方法的缺失等。
2. 生物标志物在心血管疾病诊断中的应用心血管疾病是全球范围内的主要死亡原因之一。
血液中的一些分子指标如高敏C反应蛋白、肌钙蛋白等可以作为心血管疾病的标志物。
通过检测这些标志物，可以早期发现疾病风险，并进行及时干预和治疗。
然而，当前的标志物仍然存在一些问题，如特异性不足、前瞻性研究的不足等。
3. 生物标志物在神经系统疾病诊断中的应用神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等对患者的生活质量和健康造成了严重影响。
许多生物标志物如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白等已经被证实可以用于神经系统疾病的早期诊断和预测。
但是，现有的标志物还需要更多的验证和验证。
二、存在问题虽然生物标志物在疾病诊断和治疗中具有巨大潜力，但目前仍然存在一些问题：1. 缺乏特异性标志物许多现有的生物标志物在不同的疾病之间存在交叉反应，特异性不足。
这导致了误诊和误判的情况，影响了准确的诊断和治疗。
2. 标准化方法缺失目前，生物标志物的检测方法多样，缺乏统一的标准化方法。
这导致了不同实验室之间结果的不可比性，限制了生物标志物的临床应用。
3. 前瞻性研究不足在生物标志物的研究中，有很多研究只局限于观察性研究，缺乏前瞻性研究。
这限制了生物标志物在疾病预测和治疗指导中的应用。
三、对策建议针对上述存在的问题，提出以下对策建议：1. 加大标志物研究力度加大对特异性标志物的研究力度，寻找更准确、特异的生物标志物。
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2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索（完整版）2018年免疫元年的开始，正式拉开了免疫治疗在各个癌种的应用的大幕。
目前免疫治疗的研究进展代表了多个肿瘤治疗的进展。
随着免疫治疗在临床实践的应用开始广泛，各种临床试验的结果陆续公布，特别是今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上消化道领域公布的重磅结果，应该是彻底改变了食管和胃癌治疗的格局。
但是临床试验中及真实世界中并不是所有的患者都能从免疫治疗中获益。
通过生物标志物去筛选有效人群成为免疫后时代重要的研究方向。
本文总结了消化道肿瘤中常用的生物标志物，供大家思考，以带来治疗过程中的启示。
PD-L1的表达在消化道肿瘤的探索目前PD-L1的表达在食管癌和胃癌临床试验中用于分层最为多见。
在KEYNOTE系列当中我们可以看到PD-L1的表达CPS评分越高，免疫治疗的总生存（OS）获益更为明显。
比如KEYNOTE-180研究[1]是第一个帕博利珠单抗三线治疗晚期食管癌/胃食管结合部癌的疗效和安全性的研究。
在整体人群中中位OS 5.8个月，在CPS ≥10的患者中位OS更长[6.3个月（4.4~9.3个月）vs 5.4个月（3.9~6.3个月]。
二线治疗帕博利珠单抗对比化疗的KEYNOTE-181研究[2]中，在总体人群中的OS两组没有达到统计学上的差异（7.1个月vs 7.1个月），但是在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗显著延长了患者总生存达2.6个月（P<0.05），而且客观缓解率（ORR）在帕博利珠单抗组高达化疗组的3倍（21.5% vs 6.1%）。
在亚洲人群及中国人群当中同样重复了相同的趋势。
所以根据KEYNOTE-181的结果，2019 NCCN指南已将帕博利珠单抗推荐为PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者二线治疗方案。
今年ESMO报道的KEYNOTE-590研究[3]比较了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期食管癌患者的疗效，总体人群中2组的OS达到了统计学差异[12.4个月vs 9.8个月，HR=0.73（0.62~0.86）]，而且在CPS≥10的患者中OS获益更好，死亡风险也下降明显（13.5个月vs 9.4个月，HR=0.62，P<0.001)。
同样在胃癌的临床试验KEYNOTE-059队列1中[4]帕博利珠单抗单药用于胃癌三线及后线治疗，PD-L1阳性（CPS>1）的患者无论是无进展生存（PFS）、ORR 还是OS都高于PD-L1阴性组。
虽然KEYNOTE-061研究[5]帕博利珠单抗单抗对比紫杉醇化疗没有在PD-L1表达阳性患者中发现OS有差异，但是在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗二线治疗相比紫杉醇可延长生存。
KEYNOTE-062研究[6]作为帕博利珠单抗单药或联合顺铂+5-FU一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，帕博利珠单药组对比化疗组在CPS>1患者中达到非劣效终点，特别是CPS≥10亚组中帕博利珠单药组中位OS在数值上优于化疗组。
但是联合治疗组无论是CPS≥1或≥10，帕博利珠单抗联合化疗组的OS 均未优于单纯化疗组。
KEYNOTE-062研究的事后分析发现，对于PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的患者，帕博利珠单抗单药治疗在亚洲人群较总体人群的生存期更长。
针对晚期肝癌的KEYNOTE-224[7]和KEYNOTE-240[8]研究结果都表明PD-L1阳性的肝细胞癌患者疗效明显较好。
整体看来在食管癌治疗中，帕博利珠单抗单药在二、三线治疗中还有一线联合化疗中PD-L1 CPS≥10的患者是绝对获益的，胃癌中帕博利珠单抗单药在一、二、三线PD-L1 CPS≥10的人群中也是优效选择，肝癌二线治疗中PD-L1阳性患者也是生存延长的。
但是同样是PD-1抑制剂，纳武利由单抗大多数情况下不需要通过PD-L1表达来筛选优势人群。
比如说纳武利尤单抗vs 化疗二线治疗晚期食管鳞癌的ATTRACTION-3研究[9]中，纳武利尤单抗组较化疗组具有更优的OS，死亡风险降低23%，中位OS改善2.5个月（10.9个月vs 8.4个月），无论PD-L1表达都存在OS的延长。
在亚洲开展的胃癌三线纳武利由单抗对比安慰剂的多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期ATTRACTION-2研究[10]中，纳武利由单抗的OS获益同样也不受PD-L1表达状态的影响。
今年ESMO公布的CheckMate 649研究[11]，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗在PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS≥1和所有随机的胃癌患者人群中都获得了统计学和临床意义的OS获益。
ATTRACTION-4研究[12]中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的晚期胃癌患者PD-L1<1%的占84.0%，也可以看到中位PFS免疫联合化疗组显著优于对照组（10.45个月vs 8.34个月，P=0.0007）。
肝癌治疗中，CheckMate 040是评估纳武利由单抗一线及二线治疗晚期肝癌的Ⅲ期研究[13]，结果显示PD-L1的表达状态与ORR的获益无关。
但是并不是所有的关于纳武利由单抗的疗效和PD-L1表达都无关。
比如肠癌当中，REGONIVO 研究[14]中结直肠癌（CRC）队列患者根据PD-L1 CPS的PFS 在PD-L1 CPS≤1（n=8）的患者中位值为6.0个月，而PD-L1 CPS>1（n=16）者中位PFS没有达到。
虽然样本量较小，但是可以看到PD-L1 CPS评分高的似乎更能达到生存的获益。
而在肝细胞癌中虽然PD-L1高表达的患者较少，但在CheckMate 459研究亚组分析也显示PD-L1阳性的患者疗效相对较好。
综上看来，PD-L1的表达和不同的PD-1抑制剂疗效之间的关系存在差异，而且PD-L1表达本身在技术层面也存在争议。
目前PD-L1表达的CPS判读存在很多主观性, PD-L1免疫组化抗体众多，一致性不高。
怎样读取PD-L1的表达还需进一步探索，CPS>1或5或10不一定是完美的筛选cut-off值。
肿瘤突变负荷（TMB）TMB是近几年来比较流行的预测免疫疗效的指标，而且参与了很多重要的与免疫关联的研究。
2013年Nature上展示的人类癌种基因突变中位数消化道肿瘤排在第6位（食管癌）、7位（肠癌）、10位（胃癌）、12位（肝癌）[15]。
2014年最早发现高的TMB（新抗原）与黑色素瘤的免疫抑制剂（CTLA-4抑制剂）疗效相关[16]。
2015年发现结肠癌错配修复缺陷（dMMR）伴高TMB的患者较错配修复正常（pMMR）伴低TMB患者对免疫抑制剂的反应好[17]。
2016年自从Foundation Medcine推出商业检测TMB的基因检测Panel后，FoundationOne CDx（F1CDx）成为了首个泛瘤种伴随诊断产品。
大量的研究目前明确TMB与黑色素瘤和膀胱癌免疫治疗疗效明确相关。
TMB在非小细胞肺癌免疫抑制剂的疗效的预测地位此起彼伏。
在消化道领域TMB预测免疫抑制剂疗效的临床研究相对较少。
2018年韩国团队在55例晚期胃癌患者使用免疫抑制剂后分析发现高TMB的患者ORR为88.9%，中TMB患者的ORR为20%，低TMB患者ORR 为11.1%，首次提出TMB高低与胃癌免疫治疗疗效相关[18]。
之后2019年的1月LUC G.T.Morris等人[19]分析了1662例接受免疫抑制剂的癌症患者，其中包括结肠癌（110例）和食管癌（126例）的患者，证实TMB高与接受免疫治疗后患者更好的总生存率有关，发现不同的癌种预测疗效的TMB不同，结肠癌cut-off值为52.2，食管癌为8.8。
2019年中山大学徐瑞华教授团队首次提出TMB是晚期胃癌患者接受PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗的潜在疗效预测标志物[20]，高TMB患者（位于前20%的TMB≥12 muts/Mb）的有效率（33.3% vs 7.1%，P=0.017）及OS[14.6个月vs 4.0个月，HR=0.48（95% CI 0.24～0.96），P=0.038]均明显优于低TMB患者（TMB<12 muts/Mb）。
同年发表在Clinical Cancer Research的晚期食管胃交界部肿瘤患者对免疫治疗反应的临床及分子预测指标研究发现TMB 与生存率的提高相关，但排除微卫星不稳定（MSI）高的患者后没有观察到这种相关性[21]。
2019年ESMO大会上公布了KEYNOTE-158[22]研究中TMB与使用帕博利珠单抗在泛癌种的疗效相关分析，该研究纳入的患者按疾病类型包括胆道癌共10个癌种（不包括胃癌、食管、肠癌）的前瞻性研究显示肿瘤组织高tTMB水平（≥10/Mb）与经治实体瘤患者接受帕博利珠单抗单药更好的缓解率相关，研究中高tTMB患者的ORR为29%。
高tTMB和非高tTMB患者的中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到和33.1个月。
所以高TMB被FDA批准可以作为帕博利珠单抗单药治疗获益的生物标志物。
在晚期肠癌免疫联合治疗的CCTG CO.26 研究中[23]，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）二线及二线之后显著延长OS，但未改善PFS和ORR。
高TMB（≥28 mts/Mb）患者较TMB<28患者OS获益最大：高TMB者中D+T vs 最佳支持治疗（BSC）中位OS 5.5个月vs 3.0个月，HR=0.34；低TMB者中D+T vs BSC中位OS 6.9个月vs 5.3个月，HR=0.76。
REGONIVO 研究[24]将CRC患者根据TMB cut-off 22.55为界分组为高表达和低表达。
结果发现高TMB组较低TMB组中位OS延长4.6个月（12.5个月vs 7.9个月）。
总体看来TMB似乎是胃癌、肠癌、食管癌的免疫抑制剂治疗疗效预测因子。
但是因为没有一个大型的Ⅲ期临床研究来证实这一结论，都是一些小样本的探索，所以TMB在消化道肿瘤免疫治疗中的疗效预测地位始终未得到肯定。
TMB本身也存在诸多问题：TMB算法不一，导致同一份样本结果不同，全外显子测序法（WES）的准确性仍需提高，且费时、昂贵，还有TMB的cut-off值的选择没有统一，不同的肿瘤当中的cut-off值不同，才能达到统计学差异。
而且导致TMB高背后的因素很多，包括微卫星不稳定，包括伴有POLE/POLD突变[25]、还有RRM1、TP53、FANCE、NEIL1、POLG、FANCE、GEN1、RPA1等基因突变。
所以探索TMB这个表象背后的故事也可以为免疫治疗疗效预测提供一定方向。
微卫星高度不稳定（MSI-H/dMMR）MSI-H最早在家族肠癌患者中发现[26]，后来发现MSI也存在于其他类型的肿瘤当中。