2020肝细胞癌免疫治疗现状(完整版)
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。
免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。
免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。
通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。
2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。
至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。
度伐利尤单抗联合Tremelimumab一线治疗肝癌III期结果曝阳2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。
此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab （300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。
这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。
因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门, 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。
近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA 在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用, 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼(sorafenib )为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼(regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗(ramucirumab , VEGFR2单抗)。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的ID期随机对照"SHARP〃研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。
晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4 ）的免疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab , PD-1单抗）,那武尤利单抗（nivolumab , PD-1 单抗），伊匹木单抗（ipilimumab , CTLA-4 单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab , PDL-1单抗）。
2024肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略(全文)
2024肝细胞癌免疫治疗超进展的现状与应对策略（全文）摘要近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在中晚期肝细胞癌治疗中大放异彩。
随着ICIs应用日益广泛，部分病人接受ICIs治疗后出现了肿瘤超进展（HPD），导致生存期显著缩短。
HPD已然成为中晚期肝细胞癌病人ICIs 治疗不可忽视的问题。
对于部分病人而言，HPD的临床结局是毁灭性的。
因此，临床上需要结合HPD的易感因素及生物标记物评估病人能否从ICIs治疗中获益，并且在治疗过程中实时监测治疗反应，加强对假性进展的鉴别，将延长病人的总生存期（OS）作为最终目标。
此外，大多数HPD 发生时间在8周内，应探索最佳的疾病评估时间节点以早期识别HPD的发生。
同时，由于HPD定义尚无统一标准且评估标准对基线前成像的依赖性导致临床上病人的分层管理难以实现，建立通用且简便易行的标准对临床前瞻性识别HPD病人至关重要。
近年来，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在中晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）临床研究中取得成功，ICIs已日趋成为中晚期HCC综合治疗中的优选方法［1］。
随着ICIs在临床上广泛应用，部分HCC病人接受ICIs治疗后短期内出现了肿瘤超进展（hyperprogressive disease，HPD），导致其生存期显著缩短［2］。
HPD已然成为中晚期HCC免疫治疗中不可忽视的问题［3］。
故本文针对HPD的定义、易感因素、发生机制以及应对策略等方面进行综述，以期能为HPD的早期识别和治疗提供参考。
1 HPD与假性进展1.1 HPD 自从2016年首次在非小细胞肺癌中报道ICIs 治疗相关HPD以来，学者们对HPD的定义尚未达成共识［4-5］。
目前HCC相关HPD文献中的评价标准皆基于实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1［6］，主要使用肿瘤生长速率（tumor growth rate，TGR），即ICIs治疗期间每月靶病灶体积之和的对数校正变化，肿瘤生长动力学（tumor growth kinetics，TGK）即每月靶病灶最长直径之和的变化和治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）等指标来定义HPD，正因为其评价标准和样本量各异，目前HCC的HPD发生率为8.00%～14.49%［2，7-11］（表1）。
肝细胞癌研究现状及机制分析
肝细胞癌研究现状及机制分析现如今，肝癌是世界上危害人类健康的最为严重的恶性肿瘤之一，肝细胞癌更是其中的一种种类。
肝细胞癌的起源给研究者带来了诸多的挑战，目前对于它的发病机制，尤其是在分子层面上的研究还有待深入。
一、肝细胞癌的流行病学现状肝细胞癌是世界上最常见的肝癌类型之一，尤其在发展中国家表现出了明显的高发态势。
进一步来说，无论在肝癌的初发病例还是复发病例中，肝细胞癌都占了相当大的比例。
在全球范围内，每年新发生的肝细胞癌患者大约有75万人，是肝癌的主要构成。
在亚洲地区，尤其是中国的一些地区，肝细胞癌的发病率更是达到了惊人的高度。
二、肝细胞癌的发病机制肝细胞癌是由于肝组织中多种信号通路异常而形成的一种惡性腫瘤。
这些异常通路中的重要成员包括肝细胞生长因子、细胞凋亡蛋白、细胞周期调控蛋白以及转录调控因子等。
这些信号通路异常需要多重的作用因素才能呈现出肝细胞癌的发病特征。
1.慢性病毒性肝炎感染慢性病毒性肝炎感染是导致肝细胞癌发生的主要原因之一。
根据世界卫生组织的最新数据，全球约有3.4亿人患有慢性病毒性肝炎，可以说是全球公共卫生问题之一。
因感染引发的慢性肝炎可以通过炎性细胞介导、肝细胞凋亡及肝纤维化等多种机制使肝癌的发生率增加，尤其HBV患者较易发生肝癌，而治疗干预则可以有效降低其肝癌的发生率。
2.基因型和表型方面的遗传因素除了上述感染因素外，人类的基因型和表型方面的遗传因素的角色也是不容忽视的。
肝细胞癌的病因与第一性肝癌、其他肝细胞多形性肝细胞瘤、肝血管瘤样上皮细胞瘤等有关。
相应的基因型(如一类新冠病毒的ACE2受体)和表型 (如男性、高龄、少食水果蔬菜、高盐饮食、酗酒等) 如果涉及到对肝癌的增加风险影响，将影响个体预防策略的选择。
3.靶向治疗策略肝细胞癌由于其独特的分子机制，近年来靶向治疗也成为了一种研究和治疗方案。
靶向治疗是将具有药效的药物作用于恶性细胞分子靶点上，从而击败肿瘤细胞，达到治疗效果。
癌症免疫治疗的发展现状
癌症免疫治疗的发展现状癌症是一种恶性疾病，它的发生和发展与免疫系统密切相关。
免疫治疗是一种新兴的癌症治疗方法，其基本思路是通过激活或增强机体免疫系统的活性，来达到对癌细胞的杀伤和清除效果。
近年来，随着免疫治疗研究的不断深入，该领域取得了一系列令人瞩目的进展和成就。
一、癌症免疫治疗的基本原理癌症免疫治疗的基本原理是激发机体免疫系统对肿瘤发起攻击，达到消灭癌细胞的效果。
目前，癌症免疫治疗主要有以下几种方式：1、抗CTLA-4单克隆抗体治疗：CTLA-4是一种免疫抑制因子，它可以抑制T细胞的激活，从而降低机体免疫系统对癌细胞的攻击力度。
抗CTLA-4单克隆抗体可以抑制CTLA-4的功能，从而激活T细胞，增强机体免疫力，达到对癌细胞的杀伤效果。
2、抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗：PD-1和PD-L1是一种免疫调控因子，它们在癌细胞表面和T细胞表面均有表达。
如癌细胞表面的PD-L1结合T细胞表面的PD-1，就可以抑制T细胞的活性，降低机体免疫系统对癌细胞的攻击力度。
抗PD-1/PD-L1单克隆抗体可以抑制PD-1/PD-L1的结合，从而增强机体免疫力，达到对癌细胞的杀伤效果。
3、CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞是一种经过工程改造的T细胞，它可以通过与肿瘤细胞表面的靶标结合，进行针对性的攻击。
CAR-T细胞治疗可以在体外利用基因工程技术制备特定的CAR-T细胞，然后将其注射到患者体内，从而达到对癌细胞的杀伤效果。
二、癌症免疫治疗的研究进展随着癌症免疫治疗的不断深入研究，其研究内容和研究方向也不断扩展和深化。
1、靶向免疫细胞治疗：除了以上介绍的几种免疫治疗方式外，还有一些新的免疫治疗方式正在快速发展。
例如，靶向性免疫治疗可以直接针对癌细胞表面的靶标进行攻击，从而达到杀灭癌细胞的效果。
2、个体化免疫治疗：由于每位患者的免疫系统状态不同，因此针对不同患者的个体化免疫治疗也成为一种新的研究方向。
例如，根据患者癌细胞的基因表达谱和免疫状态，可以制备出特定的个体化CAR-T细胞，从而提高治疗效果和治疗成功率。
肝癌的免疫治疗新突破
肝癌的免疫治疗新突破肝癌是一种恶性肿瘤，常常被称为“寡症型肿瘤”的典型代表，因其在早期往往没有明显症状，导致难以早期诊断。
传统的手术切除、放疗和化疗等治疗手段在肝癌的治疗中起到了一定的作用，但其疗效有限且副作用较大。
然而，随着免疫治疗领域的迅速发展，肝癌的治疗手段也得到了革命性的突破。
近年来，免疫治疗被广泛应用于肝癌的治疗中，并取得了一系列的突破。
免疫治疗是指通过激活机体免疫系统，提高机体对肿瘤的免疫反应，达到抑制、杀灭肿瘤细胞的效果。
在肝癌的免疫治疗中，一种名为“免疫检查点抑制剂”的药物成为了研究的热点。
免疫检查点抑制剂是一类可以抑制免疫抑制分子功能的药物，主要通过阻断肿瘤细胞与免疫系统之间的通讯方式，使免疫系统能够更好地识别、攻击和消除肿瘤细胞。
肝癌细胞常常通过操纵这些免疫抑制通路，逃避免疫系统的攻击，因此免疫检查点抑制剂的出现被认为是肝癌免疫治疗的重大突破。
目前，免疫检查点抑制剂已经在肝癌的治疗中取得了一些显著的疗效。
例如，一项临床试验发现，在晚期肝细胞癌患者中，使用PD-1抗体药物（一种免疫检查点抑制剂）治疗的患者，其总生存期得到了明显的延长，并且出现了更少的副作用。
另外，一些研究还发现，免疫检查点抑制剂可以与其他治疗手段，如化疗、放疗和基因治疗等联合应用，进一步提高治疗效果。
除了免疫检查点抑制剂，其他的免疫治疗手段也在肝癌的治疗中显示出了巨大的潜力。
例如，肝癌疫苗是一种通过引导免疫系统攻击肿瘤细胞的治疗手段。
研究人员可以从患者体内提取肿瘤相关的抗原，制备成疫苗，注射到患者体内，从而激发免疫系统对肿瘤细胞的免疫反应。
一些研究发现，肝癌疫苗在治疗肝癌中具有较好的疗效，并且副作用较小。
此外，CAR-T细胞疗法也成为了肝癌免疫治疗的一种新突破。
CAR-T细胞疗法是一种基因工程的技术，可以将患者体内的免疫细胞提取出来，通过基因改造使其具有更好的肿瘤识别和攻击能力，再将改造后的细胞重新注入到患者体内。
肝细胞癌非手术治疗的现状和进展
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癌症免疫治疗的发展现状及其挑战
癌症免疫治疗的发展现状及其挑战癌症是一种危害人类健康的疾病，对于人类来说，防治癌症一直是一个挑战。
传统的癌症治疗方式包括放疗、化疗等，但是由于传统治疗方式有许多副作用，积极探索癌症免疫治疗成为目前医学界的一项研究热点。
在国内外科技及医疗水平的不断提升下，癌症免疫治疗也在不断发展。
一、癌症免疫治疗的现状免疫治疗是利用机体自身的免疫系统来治疗疾病，癌症免疫治疗指的是利用免疫系统来攻击癌细胞。
癌细胞可以通过不断变异逃避机体免疫系统的攻击，免疫治疗利用的是调节免疫功能的方法，加强机体免疫反应，遏制癌细胞生长和转移。
目前，免疫治疗的研究主要集中在癌细胞表面抗原和免疫细胞识别机制、免疫调节剂和免疫共刺激分子研究等方面。
癌症免疫治疗中比较重要的是检测患者体内的T细胞，目前研究比较成功的是CAR-T细胞治疗技术。
CAR-T细胞是一种具有人工改造的T细胞，其能够直接识别并清除癌细胞。
CAR-T细胞治疗目前适应症是多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤，其疗效已登上国际学术期刊。
此外，PD-1和PD-L1等免疫检查点在肺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤等方面已证实能够提高患者生存期。
二、癌症免疫治疗面临的挑战尽管癌症免疫治疗已经在治疗癌症方面取得了一定的进展，但是任性挑战也随之而来。
首先，癌症免疫治疗的费用高，时间长，给患者带来了巨大的经济和心理负担，这是一个非常现实的问题。
其次，目前的癌症免疫治疗还没有覆盖所有的癌症类型，一些癌症对于免疫治疗无法产生良好效果，并且免疫治疗机制也不是特别清楚，难以保证疗效。
还有，免疫治疗药物是以激活免疫系统来杀伤癌细胞，因此也会对正常细胞产生影响，有一定毒副作用。
此外，免疫治疗能力的个体差异以及肿瘤的免疫逃避机制也给治疗带来了很大的挑战。
三、癌症免疫治疗的前景尽管当前癌症免疫治疗面临着许多挑战，但是前景依然十分广阔，许多实验和临床研究表明，免疫治疗在癌症治疗中具有重要的应用价值。
未来，要进一步加强对免疫系统和肿瘤生长的深入研究，提高免疫治疗的耐受性，同时也要根据患者的个体情况进行定制化治疗和不同治疗方法的结合，如放疗、化疗和手术等综合治疗，以提高治疗的效果，也要大力推进对免疫治疗的相关技术创新与进步，减少治疗的不利影响。
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2020肝细胞癌免疫治疗现状（完整版）肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。
早期HCC可以通过手术或消融治疗，但对于晚期HCC，可用的治疗均为姑息性治疗。
目前大量的研究支持免疫疗法应用于HCC。
本综述将讨论免疫检查点抑制剂（ICB）在HCC中的应用现状。
ICB在晚期HCC的疗效目前已有几种ICB在针对晚期HCC的1、2和3期临床试验中进行了验证。
ICB单药治疗的缓解率（ORR）为15％-23％，联用靶向治疗或其他ICB的ORR可达到30%（表1和表2）。
其中研究显示，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在HCC中具有持久的抗肿瘤反应。
Check Mate 040研究显示，在经索拉非尼治疗的晚期HCC中，单用纳武利尤单抗的ORR为18.7%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为33％；中位总生存期（OS）分别为15个月（单用纳武利尤单抗）和23个月（联合用药）。
KEYNOTE-224研究显示经索拉非尼治疗的晚期HCC 中，帕博利珠单抗的ORR为17％，中位OS为13个月。
表1 ICB在晚期HCC疗效观察的部分1/2期试验缩写：NR，未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TTP，出现进展的时间。
a仅包括样本量35例以上的试验；b根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1.16；c具有3种不同给药方案的三臂；d根据修改后的RECIST。
尽管1/2期研究获得了阳性结果，但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。
第一项是CheckMate 459研究，其比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在晚期HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。
但纳武利尤单抗的中位OS较索拉非尼有所延长（16.4 vs. 14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是索拉非尼的2倍（15％vs. 7％），且4％的纳武利尤单抗患者完全缓解；纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。
另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效，也未达到预定的OS主要终点事件。
结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9 vs. 10.6个月；HR=0.78; P = 0.02），中位无进展生存期（PFS）为3.0 vs. 2.8个月（HR，0.78; P = 0.02）；与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3％vs. 4.4％）。
KEYNOTE-394为正在进行的针对亚洲患者的3期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗和安慰剂在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效。
ICB单药治疗的失败提示其可能需要联用其他药物以增强其疗效。
在一项3期试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联用贝伐珠单抗（抗VEGF 抗体）的中位OS（不可估计vs. 13.2个月；HR=0.58；P <0.001）和PFS （6.8 vs. 4.3个月; HR=0.59; P <0.001）均明显优于索拉非尼（表2）；联合治疗组的安全性也更好，治疗相关的3、4级不良事件更少。
表2 ICB在晚期HCC疗效观察的部分3期试验缩写：HR，危险比；mRECIST，修改后的实体瘤反应评估标准；NE，未估计；NR，未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；RECIST v1.1，实体肿瘤的反应评估标准1.1版；TRAE，治疗相关的不良事件；TTP，出现进展的时间。
上述数据表明，联合治疗可以提高免疫疗法在HCC中的疗效，但哪种组合对HCC最优仍有待进一步研究观察。
目前亟需寻找预测性生物标记物来对患者进行选择。
治疗反应的潜在预测因子基于生物标记物的患者选择有助于最大程度地发挥免疫治疗的疗效，并减少可能无法从ICB获益甚至受到伤害的患者。
目前研究提出了几种潜在的生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和特定基因组的改变。
在非小细胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表达通常用于患者分层。
但在HCC 中，肿瘤组织的PD-L1表达（临界值1％）对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反应无预测作用。
在部分患者中，联合阳性评分(CPS)与对帕博利珠单抗的反应和PFS相关。
高TMB和高微卫星不稳定性可能增加ICB反应的可能性。
在HCC中，TMB普遍较低，目前的研究数据不支持其作为生物标志物来预测ICB反应。
同样，微卫星不稳定性在HCC中比较少见。
有研究提出Wnt/β-catenin信号可作为免疫疗法耐药性的潜在生物标志物，但尚需前瞻性研究证实。
综上所述，基于生物标志物选择患者给予ICB治疗可能会增加持久缓解率的可能性，但尚无确定的生物标志物应用于HCC。
根据目前的临床证据，结合多个因素（遗传和微环境）的预测模型可能比单个生物标志物更能预测免疫疗法的反应性。
肿瘤微环境（TME）TME中几种免疫细胞和基质细胞直接或间接协调抗肿瘤免疫性。
肿瘤浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了ICB的反应。
此外，自然杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力，并且还有助于抗肿瘤免疫性。
肿瘤相关的内皮细胞和异常的血管系统阻碍了免疫效应细胞的运输，同时促进了免疫抑制细胞的募集。
肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的M1表型具有抗肿瘤活性，而M2表型则有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。
癌症相关的成纤维细胞通过抑制T细胞功能和细胞外基质的分泌来促进免疫抑制。
上述每一个成分都可能成为免疫抑制性TME的潜在靶标。
本文重点讨论两种HCC特有的免疫抑制途径，即VEGF和TGF-β信号途径。
01靶向VEGF途径HCC是一种高度血管化的肿瘤，目前的研究结果支持VEGF途径介导了HCC的进展。
除促进血管生成外，VEGF还可以直接影响髓样和淋巴系免疫细胞；在不同类型肿瘤中促进免疫逃逸；直接和间接抑制细胞毒性T淋巴细胞的浸润和功能，并增加肿瘤内CD8+T细胞PD-1的表达。
抑制VEGF后不仅影响血管系统，还影响HCC的免疫性TME，但目前研究结论不一。
另一方面，VEGF治疗引起的血管过度修剪可增加肿瘤缺氧并通过促进免疫抑制来抵消这些作用。
此外，抗血管作用可影响药物向肿瘤的递送，因此可能降低抗VEGF药物本身或联用的ICB的疗效。
合理剂量的抗VEGF药物可以使功能异常的肿瘤血管正常化，而非引起过度的血管修剪，并可以改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧及增加全身治疗药物的输送，该观点得到越来越多临床数据的支持。
当通过CD4+和CD8+淋巴细胞引起免疫应答时，ICB本身可能使血管结构和功能正常化。
此外，低、血管正常化剂量的抗VEGF药物联合免疫治疗在临床前和临床试验中均显示出疗效。
目前有几项试验正在观察抗VEGF联合ICB在HCC中的疗效（表3）。
最近报道的IMbrave150 3期研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗较索拉非尼单药治疗更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，该方案目前正在另一项3期研究（IMbrave050）中作为切除或局部消融后的辅助治疗措施。
此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗目前正在一项3期试验中进行检测，数据即将出炉。
综上所述，抗VEGF/VEGFR疗法在靶向HCC免疫性TME的作用得到证实。
多酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）的疗效可能取决于剂量和药物。
最新的临床数据支持使用低、血管正常化剂量的抗VEGF药物，但在HCC中仍需大型研究进一步证实。
尽管存在机制上的复杂性，但鉴于抗VEGF联合ICB是HCC的新治疗标准，未来的治疗方法仍需在这种新的治疗方法上进行改进。
表3 正在进行的抗VEGF（R）靶向疗法联合ICB在HCC疗效观察的研究缩写：DOR，反应持续时间；FOLFOX4，氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂；GEMOX，吉西他滨和奥沙利铂；HAIC，肝动脉输液化疗；mAb，单克隆抗体；MTD，最大耐受剂量; ORR，总体缓解率；OS，总生存率；PD-1，程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1，程序性细胞死亡蛋白配体1；PFS，无进展生存期；Q，季度；RFS，无复发生存期；TACE，经动脉化学栓塞；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；VEGF（R），血管内皮生长因子（受体）。
02靶向TGF-β途径TGF-β途径在肝脏组织中具有复杂的功能，与HCC的发生密切相关。
TGF-β在肿瘤的发生发展中具有双重作用，而TME的几个成分（包括成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质成分）可能介导了该功能。
此外，TGF-β还可以调节肿瘤的免疫逃逸；其促纤维化作用可以间接地促进免疫抑制；它还与免疫治疗的耐药性有关。
综上所述，抑制TGF-β可能会重组TME以增强ICB疗效，尤其是在TGF-β信号被激活的HCC中。
一项2期试验观察了TGF-β受体1激酶抑制剂galunisertib单用或与索拉非尼联用在晚期HCC中的疗效，结果显示出可以接受的安全性和延长了生存期，尤其是循环TGF-β下降的患者。
galunisertib联合纳武利尤单抗目前作为二线治疗在一项2期试验中正在进行研究。
此外，一项1期研究正在观察NIS793（抗TGF-β抗体）联合spartalizumab（抗PD-1抗体）在包括HCC在内的晚期癌症患者中的疗效。
除了直接靶向TGF-β外，TGF-β活性的下调还可以通过血管紧张素II （AngII）/ AngII I型受体（AT1R）抑制剂来实现。
阻断AngII / AT1R 信号传导除了降低TGF-β的表达外，还可以抑制肾血管紧张素系统的其他免疫抑制作用。
来自动物和临床试验的数据提示抑制肾血管紧张素系统可能有增强ICB疗效的潜力，可能有助于克服免疫治疗的耐药性，并得到了动物实验的支持。
为此，一项观察AT1R受体阻滞剂losartan和纳武利尤单抗联合放化疗在胰腺癌患者中疗效的2期研究正在进行中。
在HCC中，肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用在临床前研究中显示可以降低肿瘤的生长，临床研究还显示其可以改善接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的预后。
综上所述，TGF-β信号传导通常在HCC中被上调，并主要通过抑制效应T 细胞功能来促进免疫抑制性TME。
TGF-β的促纤维化作用还通过抑制免疫细胞浸润而有助于免疫抑制。
抑制TGF-β（或肾素-血管紧张素系统）联合ICB目前正在早期临床试验中进行检测。
这些方法在重组HCC的免疫抑制性TME中是否有效将有待于前瞻性研究进一步确认。
结论与未来在HCC的3期随机临床试验中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗并未显示出明显的疗效，而VEGF 和PD-L1双重阻断（IMbrave150研究）的研究结果提示联合疗法对HCC安全有效。
这种疗法的成功将直接影响当前批准的靶向疗法在一线和二线治疗中的使用。