慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展
慢性乙型肝炎的治疗现状
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展
的免疫调节治疗均未取得满意疗效 ． 抗病毒 治疗迄今仍被认为是治 疗 乙型肝炎 的最基本病 因治疗 ． 本文查 阅
近 年来 试 用 于 临 床 抗 病 毒 药 物 的 使 用 情 况 ， 一 综 述 ． 作
（ 键 词 ］ 性 乙型 肝 炎 ； 病 毒 治 疗 ； 展 关 慢 抗 进 ［ 中图 分 类 号 ］ ５５ １ Ｒ ７ ． （ 献标 识码 ］ 文 Ａ （ 文章 编 号 ］ ６ １ １５ ２ ０ ）５ ５ ９ ３ １ ７ —０ ８ （０ ７ ０ —０ ８ 一Ｏ
全世 界 人 口大 约 三分 之 一 有过 急 性 乙肝病 毒 （ Ｂ ） 染 ， 约 有 ３５亿 人 成 为 Ｈ Ｖ 慢 性 携 带 者 ． 献 报 道 ， 旦 船 ｇ Ｈ Ｖ感 大 ． Ｂ 文 一
阳性携带 ， 多数终生携带‘ 病毒和宿主因素如年龄 、 “． 免疫抑制和性别 与病人 预后有关‘】文献报道 ， ２ ％发展为慢性肝 ２． 约 ５
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第２ ２卷
第 ５期
内 蒙古 民ｕｎ ｌ ｆＩｎ ｒＭ ｏ ｇ Ｂ ｉｅｓ ｙｆｒＮａｉｎ ｌ ｅ ｏｒ ａ ｎ ｅ ｎ ｏ ａＵｎｖ ｒｉ ｔ ａ ｔ ｓ ｏ ｔ ｏ ｏ ｉ ｉ
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（ ． ｏ ｇａ ｉ ｆ ｔ ｕ ｉａｅ Ｈｏｐｔ ， ｏ ｇａ ２ ０ ０ Ｃ ｉａ １Ｔ ｎ ＢｏＣｔ Ｉ ｅ ｉ ｓＤｓ ｓｓ ｓｉｌＴ ｎ ｌｏ０ ８０ ，ｈｎ ； ｙ ｎ ｃｏ ｅ ａ ｉ
炎 、 硬 化 ； 生 肝 癌 的 危 险 率 达 １ ％左右 ， 国 肝 癌 患 者 接 近 ９ ％为 髑 肝 发 Ｏ 我 ０ 破免 疫 耐 受 是 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 关 键 ［ ． ４ ］ 阳性 （ 因 此 ， 病 毒 治 疗 、 节 免 疫 功 能 、 ． 抗 调 打
替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展 张悦
７ ］ 者 ７年后， Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ 消失和血清转换率分别为 ５ ４ ％及 ４ ０ ％［ 。
性及基线病毒水平与达到完全病毒学应答时间相关。因此， 对 Ａ Ｍ耐药的 Ｃ Ｈ Ｂ患 者， Ｔ Ｄ Ｆ是 一 种 有 效 的 替 代 治 疗， 且 于Ｌ Ｔ Ｄ Ｆ单药治疗已经足够。
１ ７ ］ ２ ． ２ ㊀多种耐药后的补救治疗 ㊀ｖ ａ ｎＢ ｍ ｍ ｅ ｌ 等［ 评估了既往
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １－ ５ ２ ５ ６ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ ３ ０ 收稿日期： ２ ０ １ ４－ ０ ８－ ０ ５ ； 修回日期： ２ ０ １ ４－ ０ ９－ １ ５ 。 作者简介： 张悦（ １ ９ ８ ８－ ） ， 女， 主要从事肝胆胰内科疾病研究。 通信作者： 高普均， 电子信箱：ｐ ｕ ｊ ｕ ｎ － ｇ ａ ｏ ＠ｓ ｏ ｈ ｕ ． ｃ ｏ ｍ 。
Ｌ ａ ｔ ｅ ｓ ｔ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｂｗ ｉ ｔ ｈｔ ｅ ｎ ｏ ｆ ｏ ｖ ｉ ｒｄ ｉ ｓ ｏ ｐ ｒ ｏ ｘ ｉ ｌ ｆ ｕ ｍａ ｒ ａ ｔ ｅ
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慢性乙型肝炎抗病毒治疗新进展
Ｐ Ｇ ＩＮ— 治疗 慢 乙肝 患者 ４ Ｅ Ｆ ８周 ， 药 随访 ２ 停 ４周
其 ＨＢ Ａ ｅ ｇ的 转 化 率 为 ３ ％ ， 清 Ｈ Ｖ — Ｎ ２ 血 Ｂ Ｄ Ａ转 阴率 为 １ ％ 。该 药 在 我 国 ２ ０ ９ ０ ７年 ２月 被 批 准 用 于 慢
染性疾 病 中最 常 见 的一 种 ， 世 界共 约 ３ ５亿 人 感 染 全 ．
Ｈ ｅ ｇ血清 转换 ， ． ％ 的患 者 Ｈ ｓ ｇ消 失 。Ｌ Ｔ该 ＢＡ １４ ＢＡ Ｄ
药 抗 病 毒 治 疗 １年 Ｈ Ｖ —Ｄ Ａ 阴 转 率 可 达 ６ ％ 以 Ｂ Ｎ ０
上 ，ＢＡ Ｈ ｅ ｇ发生血 清学 转换 率 可 达 ２ ％ ， 药 率 发生 ３ 耐 在 ２ ～ ％ …’ 。对 初 始应 答效 果 不 佳 者 （ 疗 ２ ％ ５ 治 ４ 周 是 ＨＢ Ｖ—Ｄ Ａ＞１ 拷 贝／ 升 ） 继 续 治 疗 ９ Ｎ ０ 毫 ， ２周 时 耐药 率可 达 ３ ％ ～６ ％ ０ ０ 。Ｔ Ｆ抗病 毒治 疗在 国 Ｄ 外报道 该药抗病 毒疗效较 Ａ Ｖ抗病 毒疗 效 明显要 高 ， Ｄ
以前的统计数 据 比较 Ｈ ｓ ｇ携 带率 大大 降低 ， ＢＡ 目前 抗病 毒治疗是 Ｃ Ｂ治疗 的主要手 段 ， Ｈ 截至 目前 全球 批
准可用 于抗病 毒治疗 的西 药有普通 干扰素 （ｎｅ ｅｏ ｉｔ ｆｒ ｒ ｎ， ＩＮ— Ｌ ， 乙 二醇 干扰 素 （ ｅｌＮ） Ｆ ｏ） 聚 Ｐｇ Ｆ 以及核 苷 （ ） 酸 类 似 药物 拉 米 夫 定 （ａ ｉ ｄｎ Ａ 、 １ ｖ ｉ Ｌ Ｍ） 阿德 福 韦 （ ｄ ｆ ｍ ｕ ｅ ａｅｏ —
替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展
肝脏2008年10月第13卷第5期#热点论坛#替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展聂青和 张久聪作者单位:710038 西安市,第四军医大学唐都医院传染病科、全军感染病诊疗中心(聂青和,张久聪)1995年Dienstag 等[1]发现拉米夫定可抑制HBV DN A 复制以来,以拉米夫定为代表的核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒(H BV )的临床应用成为慢性乙型病毒性肝炎(CH B)治疗史上的里程碑,其问世推动了CH B 治疗的进程[2]。
迄今为止,已有4种核苷(酸)类似物即拉米夫定(L M V )、阿德福韦酯(A DV )、恩替卡韦(ET V )和替比夫定(L dT )获得美国食品与药品管理局(F DA)批准用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗。
这类药物因其具有迅速抑制H BV 复制,降低病毒载量,促进HBeA g 血清转换,改善肝组织炎症坏死病变,延缓肝纤维化进程的作用,以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点,已广泛应用于临床抗乙型肝炎病毒治疗[3]。
但是在临床继续应用的几年后遇到了越来越多的治疗问题,尤其是核苷(酸)类似物治疗CH B 的耐药性问题[4],以及合并了人类免疫缺陷病毒(H IV )感染后的耐药性已成为临床医生的棘手问题。
因此,研发低耐药发生率,并对临床常见耐药株有较好作用的新型核苷(酸)类似物显得十分迫切。
新型核苷(酸)类似物)))替诺福韦酯(t enofo vir disopro xil fumar ate,T DF )于2001年10月被FDA 批准首次上市,现已在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。
T DF 口服后很快就水解为替诺福韦(teno fov ir),替诺福韦被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸,后者与5c 三磷酸脱氧腺昔酸竞争参与病毒DN A 的合成,进入病毒DN A 后,由于缺乏3c -OH 导致DN A 延长受阻。
在美国,口服T D F 与其他抗逆转录病毒药物联用治疗H IV -1的感染[5]。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展
３３ｍ， １ｎ 主要作用是 Ｕ Ｂ照射形 成吡啶二聚体从而产生 免疫抑制作 用 ； Ｖ 改变
朗格汉斯 细胞 的抗原 呈递功 能， 减轻表皮 的炎症 反应 ； ＶＢ光疗 抑制 由 Ｕ Ｉ １、 Ｌ一 ２ 干扰素 一 和 Ｉ 一 介导的 Ｉ Ｌ ８ 型变态反应轴 （ 前炎症 反应 ） 从 而选 ， 择 性抑制 Ｔ细胞产生炎 症细胞因子 Ｊ 。因此 ， 二者 的治疗 原理均可 针对副 银 屑病 的发病环节起治疗作 用。我们通过 治疗前 后资料 的 比较 。 以发现 可 联合 治疗优 于单独使用 ｎ ｕｂ ｂｖ。 因此 ，ｂ ｖ Ｎ ｕｂ联合 凉血 消疤汤治疗 ３ Ｏ例副银屑病 疗效确切 ， 副作用少 ， 是 治疗 副银屑病一种有效方法 ， 值得临床推广应用 。
作者简介 ： 潘映秋 ． ． １８ 一 ） 药师 ． 女 （９３ 。 硕士 。 研究方向 ： 药物基因组学。
ｔ ｌ ｏｏ ｍｍｕ ｏ ｈ ｔｍｅ ２ ０ ２ ２ ０—６． ｏ ｔｉ Ｐｈ ｎ ｌＰ ｏ ｏ ｄ， ０ ５， １： ６
慢 性 乙 型肝 炎 抗病 毒 治 疗 药物 的 研究 进 展
潘 映秋
浙江省 台州 医院 中心实验 室 ， 江 台州 ３ ７０ 浙 １００
【 摘要 】 十年前 ， 二 慢性 乙型肝 炎的抗 病毒 治疗药物仅有 干扰素 一 ｄ和拉米夫定 可供选择。干扰素 一 ｄ伴随着严 重的不良反应 ， 而拉米 夫定则在 治疗过 程 ｑ发 生了严重的耐药。近十年来 ， － 新开发的 Ｃ Ｂ治疗药物 陆续获批在临床上使用 ， Ｃ Ｂ的抗病毒治疗提 供 了更多选择。本文就近二十年来 Ｃ Ｂ抗病 Ｈ 为 Ｈ Ｈ 毒治疗药物的研 究进展进行综述。 【 关键词 】 慢性 乙型肝 炎； 抗病毒 ； 药物 ｄ ｉ１ ．９９ ｊｉ ｎ １０ ０：０ ３ ６ ／． ｓ ．０ ６—１５ ．０ １０ ．４ ｓ ９ ９ ２ １ ．７ ６ ５ 文章编号：０ ６—１５ （ ０ １ ０ １０ ９ ９ ２ １ ）一 ７—３ １ ０ ４ ３— ２ 慢性 乙型肝炎（ ｈ ｎ ｅａ ｔ ， Ｈ ） 染 是全球性 的疾病 ， ｃｒ ｉ ｈ ｐｔｉ Ｂ Ｃ Ｂ 感 ｏｃ ｉ ｓ 全球有 超过 ４亿的乙型肝炎病 毒（ ｅ ａ ｔ ｉ ｓＨＢ 感染者 。每年有近 １０万 ｈｐｔｉ Ｂ ｖ ｕ ， Ｖ） ｉｓ ｒ ０ 的Ｃ ＨＢ患者死 于ＨＢ Ｖ长期感染导致 的肝硬化及肝癌 … 。我国 ＨＢ Ｖ感染者 数量居世界首位 ， 占全球总感染人数的三分之一 以上 ， ３ ０ 万 Ｃ Ｂ 者。 有 ００ Ｈ 患 因此， 迫切需要有效的 Ｃ Ｂ的抗病毒 治疗方 案。在过去 的 ２ Ｈ ０年中 ， 已陆续 开发 出 ７ 种药物用于 Ｃ Ｂ的治疗 。现将 Ｃ Ｂ抗病 毒治疗药物 的研究进展 Ｈ Ｈ 综述如下 ： １ 干扰 素 ．
慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物经治患者抗病毒治疗专家共识
毒作用强和耐 药发 生率低 的药物 。因其他 原 因选 择 ＡＤ Ｖ、 Ｌ Ａ Ｍ或 Ｌ ｄ Ｔ等单药治疗 的患者需密切 监测 ＨＢ Ｖ Ｄ Ｎ Ａ水平 ， 出现原发无应答时及 时调整治疗 方案 。Ｃ Ｈ Ｂ治疗 路线 图策
略 。 在提高 Ｎ Ｕ Ｃ单 药治疗 无应答 患者 的抗病毒疗 效和降 低耐药变异发生率方 面具 有一定作 用 ７ － １ ９ ］ 。 目前 治疗性 乙型肝 炎 核苷 （ 酸） 类 药物 经治 患者 抗 病毒 治疗 专 家共 识
陧性 乙型 肝 炎核 苷 （ 酸） 类药物 经 治患者抗 病毒 治 疗专 家委 员会
抗病 毒治疗是阻止 乙型肝 炎疾病 进展最 根本 的策 略之
一
理 可 能 导致 患 者疾 病 进 展 。 因此 ， 在 慢 性 乙型 肝 炎 的 治 疗 过 程中应密切关 注原 发无 应答 的发 生 ， 一 旦 出 现 应 及 时 调 整 治疗 。 （ 二） 原发 无 应 答 患 者 的评 估
临床工作中原发无应答 患者需从 以下方 面进行评估 ： １ ．宿主因素 ： 首先强调 Ｃ Ｈ Ｂ患者抗病毒 治疗 时需严 格 掌握适应证 ； 治疗 过 程 中 密 切 关 注 患 者 治 疗 依 从 性 问 题 ， 包
括用药剂量 、 使用方法 、 是否漏服或 自行停药等情 况 ， 确 保患
答、 应答不佳 及 复发 的抗 病毒 治疗 策 略进 行总 结。应 该看 到， 虽然本共识 的制定 是按 照循 证 医学 原则 ， 但大 量 Ｎ Ｕ Ｃ ｓ 经 治患 者 抗 病 毒 治 疗 的 临床 研 究 尚在 进 行 中 ， 本 共 识 目前 尚 不 能完 全 同答 Ｎ Ｕ Ｃ ｓ 经治 Ｃ Ｈ Ｂ患 者 抗 病 毒 治 疗 中所 遇 到 的 所 有 问题 。 随 着 临床 实践 的不 断进 展 和 证 据 的不 断 累 积 ， 专
慢性乙型肝炎治疗近况及新进展
Ｍ ５ ２Ｖ与 ５２Ｉ即 ｒ ０ 、 ５ ５ ， ｔ ２ ４Ｉ， Ｍ ／ 。应 用 聚 合 酶链 反 应 肽 核酸法 （ Ｃ — Ｎ 还 可发 现很 多早 期不 被发 现 Ｐ Ｒ Ｐ Ａ）
的 Ｙ Ｄ 、 Ｍ Ｄ等。最近的研究发现，突变基 因在 Ｌ ＤＹ Ｅ 继 续 治 疗 的 过 程 中还 可 能 出现 回复 突 变 现 象 。在
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口岸 卫 生 控制
综 述
慢 性 乙型肝 炎 治 疗 近 况 及 新 进展
李 艳 天津 市和 平 区卫 生防病 站（ 天津 ，０ ０ ０ ３０ ７ ）
中图分 类号 Ｒ １ ． 文献 标识 码 ５ ２６ Ｂ
乙型肝炎病毒（ Ｂ ） Ｈ Ｖ 感染仍是威胁着人类健康 的全 球 性 问 题 。 目前 ，全世 界 Ｈ Ｖ感 染 者 接 近 ２ Ｂ Ｏ 亿 ， 中有超 过 ３亿 的慢性 感染 者 。 Ｂ 其 Ｈ Ｖ感染 比 ＨＩ Ｖ
受 性 与安慰 剂 相似 。新 加坡对 不 同基 因型 ＨＢ Ａ ｅ ｇ阴
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第 ｌ ２卷 第 ２期
性 的慢性 乙型肝 炎 患者 对恩 曲他宾 治 疗 的反 应进 行 了研究 ， 果显 示 ： ｅ ｇ阴性 的慢 性 乙型肝 炎患 者 结 ＨＢ Ａ
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慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚[导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。
青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。
我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。
本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。
关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。
目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。
由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。
随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。
目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。
本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。
1.干扰素α（IFNα）干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。
PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。
预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。
对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。
HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。
基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。
2.核苷（酸）类似物（NAS）NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。
TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。
对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。
一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。
治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。
经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。
ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。
对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。
联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。
3.NAS耐药情况及分析由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。
耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。
LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。
一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。
NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I+rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。
与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。
在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。
4.NAS耐药后挽救治疗耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。
由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。
TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS耐药后挽救治疗中优势显著。
国内一项对TDF治疗32例多重耐药CHB的回顾性分析显示治疗12周时，ALT复常率100%，24周时HBVDNA 阴转率96.88%，疗效迅速未见明显不良反应[15]。
一项研究显示TDF治疗ADV经治患者时，病毒学应答比初治患者慢，提示对于肝脏储备功能不佳，病毒载量较高的ADV经治患者，使用TDF+ETV更安全[16]。
而一项对于120例ADV初治失败的挽救治疗研究显示，ETV单药序贯治疗48周可取得比TDF更高的完全病毒学应答率（78.3%Vs63.5% p﹤0.05）,差异具有统计学意义[17]。
因此对于TDF用于NAS耐药及多重耐药，是选择TDF单药序贯治疗还是选择TDF与ETV序贯联合治疗，尚需更大样本的进一步的研究。
5.强化治疗策略，追求更高的治疗目标新版指南首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标，并提出了更加具体的治疗终点，即理想终点，满意终点，基本终点，组成了实现治疗总体目标的四级评价指标，提出了更准确的治疗适应症，特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义，治疗前对于 HBeAg 阳性、ALT 升高患者，先观察 3-6 月再决定是否治疗；持续 HBV DNA 阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于 30 岁；持续 HBV 阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。
明确了初始治疗优选强效低耐药的ETV和TDF或PEG- IFN，对已选用低效高耐药NAS患者，给出了治疗路线图，并增加了IFN治疗过程的疗效预测，对应答不佳者，建议改用NAS治疗。
为减少CHB患者停药后再复发的几率，更新了停药标准，明显延长了NAS抗病毒治疗的推荐疗程，对HBeAg阳性患者，强调HBeAg血清学转换后再巩固治疗时间至少3年，总疗程至少4年；对HBeAg阴性患者，因停药后肝炎复发率高，强调达到理想的治疗终点即HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。
治疗策略的更新调整，旨在为临床实践做出合理决策，追求更高的治疗目标，提供了指导性意见。
参考文献[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].肝脏，2015,20（12）：915-932.[2]厉景南，李朝霞，施云珍等.聚乙二醇化干扰素α-2a和干扰素α-2a治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎[J].中国医刊，2009,44（7）：35-36.[3]郭素娟，李智伟.聚乙二醇与普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效[J].肝脏，2016,21（2）：119-122.[4]游佳，陈靖，叶巧霞等.聚乙二醇干扰素α加用阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果观察[J].临床肝胆病杂志，2016,32（4）：687-690.[5]康海燕，王琳，李铁牛等.HBsAg定量评估在聚乙二醇干扰素治疗E抗原阴性慢性乙肝患者中的价值[J].现代中西医结合杂志，2014,23（33）:3675-3677.作者简介：程鹏（1966-），男，副主任药师，研究方向：医院药学Email:chengpeng.0508@ 通讯作者：莫晓媚（1980-），女，博士，主管药师，研究方向：医院药学。