Cell：使用靶向转录的抑制剂-成为治疗脆性X综合征的新途径
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病
利妥昔单抗治疗难治性自身免疫性疾病王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【摘要】@@ 难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗.但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题.近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2010(025)003【总页数】3页(P241-243)【关键词】免疫系统疾病;B淋巴细胞;利妥昔单抗;治疗结果【作者】王金铠;宋晓宁;张金巧;吕鸿雁;周晨光;于路佳【作者单位】河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051;河北医科大学第三医院血液科,河北,石家庄,050051【正文语种】中文【中图分类】R593.2难治性自身免疫性疾病(autoimmune diseases,AD)患者长期需用激素和联合免疫抑制剂治疗。
但对有些患者却是无效的,反而还会出现较多的不良反应,甚至发生致死性的并发症,这在临床上是非常棘手的难题。
近年来对B淋巴细胞在免疫性疾病发病机制中的作用有了进一步的认识,如何利用清除B淋巴细胞治疗难治性AD,已成为目前医学界研究探讨的热点,相应的生物靶向治疗措施也随之兴起。
如应用利妥昔单抗(rituximab,RTX)等生物制剂治疗难治性、复发性AD的应用研究多有报道[1-7]。
为观察RTX治疗难治性AD的有效性及安全性,我科应用RTX治疗难治性AD 6例,取得了较好的疗效,其中以2例系统性红斑狼疮疗效最佳,现将结果报告如下。
Cell-抑制LATS12激酶可治疗癌症
《Cell》：抑制LATS1/2激酶可治疗癌症
milson
最近，科学家通过研究揭示了LATS1/2激酶在肿瘤抑制中具有特殊的作用，该研究结果或为开发新型免疫疗法药物提供了希望。
之前的很多研究并不清楚Hippo通路能够调节免疫反应。
肿瘤细胞中LATS1/2激酶的敲除能够改善肿瘤的免疫反应，从而能增强抗肿瘤作用来杀死癌变的细胞。
Hippo信号通路能够通过调节细胞生长、凋亡以及干细胞更新来维持器官的基本形态，但Hippo信号通路的异常则会诱发癌症的产生。
在体外研究中，研究者发现Hippo信号通路中的LATS1/2激酶的缺失会促进癌细胞增殖以及肿瘤的生长，而利用免疫缺陷小鼠模型进行研究时，则发现Hippo通路能够起到抑制肿瘤的作用。
当研究者敲除小鼠癌细胞中的LATS1/2激酶后，通过检测机体中肿瘤的生长情况时，发现小鼠体内的免疫反应得到了改善，而且小鼠机体能够成功杀死癌变得细胞。
但小鼠模型的免疫反应不同于人类机体的免疫反应，因此需要后期进行更深入的研究。
如果结果证明是相同的，那么仅利用LATS1/2激酶抑制剂或者结合免疫检查点抑制剂或许就能够刺激那些对免疫疗法无效的患者重启免疫反应。
当前大部分免疫疗法将研究聚集到了免疫系统上，但这项最新的研究结果表明，肿瘤细胞或许也容易受到抑制剂的影响。
综上，抑制LATS1/2激酶或许是治疗癌症的一种新途径。
目前有很多潜在的LATS1/2激酶抑制剂可以被开发成为抗肿瘤药物。
crizanlizumab 结构式
crizanlizumab 结构式Crizanlizumab是一种可口服的药物，是一种新型的人工嘌呤基因工程单克隆抗体。
它专门用于治疗镰状细胞贫血疾病，这是一种遗传性疾病，患者的红细胞会变形成尖锐的镰刀形状，从而导致血液流动减缓、组织缺氧等一系列严重并发症。
Crizanlizumab的结构式为C6464H9962N1738O2010S44，它可以通过抑制血红蛋白S的聚集和炎症反应，减少患者发作镰状细胞危机的次数。
该药物通过与炎症相关的分子相互作用，可以有效地减轻患者发作的症状，提高他们的生活质量。
Crizanlizumab的治疗效果已经在临床试验中得到证实，患者在接受治疗后发作频率明显减少，疼痛缓解，体力恢复等现象明显改善。
这为镰形细胞性贫血的患者带来了希望，他们不再需要经历频繁的急性危机事件，提高了他们的生活质量和预期寿命。
不过，Crizanlizumab也存在一些不良反应，如头痛、恶心、腹泻等轻度的胃肠道不适症状，以及过敏反应、心血管事件等严重的不良反应。
因此，在使用这种药物时，患者需要密切监测自己的身体状况，及时就医处理不良反应，以避免出现严重并发症。
此外，对于孕妇、哺乳期妇女以及儿童，还没有足够的临床数据证明Crizanlizumab的安全性和有效性，因此这些人群目前不建议使用该药物。
对于其他人群，使用Crizanlizumab时也需要谨慎，严格按照医生的建议和处方来服用。
总的来说，Crizanlizumab作为一种新型的治疗镰状细胞性贫血的药物，具有很大的潜力和市场前景。
但是在推广和使用过程中，需要不断加强研究和监测，确保患者获得最大的利益并避免不良反应的发生。
希望未来可以有更多类似的药物出现，为更多罹患镰状细胞贫血的患者提供更加有效的治疗选择。
2024CAH-X综合征研究进展(全文)
CAH-X综合征研究进展（全文）摘要CAH-X综合征是指先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者中，合并肌腱蛋白X（TNX）缺陷而出现埃勒斯-当洛综合征表型的特殊亚群，占CAH 患者的10%~15%。
TNX缺陷可导致一系列结缔组织症状，包括全身性关节活动过度、皮肤过度伸展、反复关节脱位、慢性疼痛、心脏缺陷等，严重影响患者生存质量。
CAH-X 综合征的遗传学病因是CYP21A2和TNXB基因的连续性缺陷，由于致病基因的复杂性，其分子诊断充满挑战。
现对CAH-X综合征研究进展进行综述，以提高临床医师对于这一新发现疾病的认识。
关键词先天性肾上腺皮质增生症；CAH-X综合征；埃勒斯-当洛综合征；TNXB 基因先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenocortical hyperplasia,CAH）是一类肾上腺类固醇合成酶缺乏的常染色体隐性遗传病，由CYP21A2基因缺陷所致的21-羟化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency,21-OHD）是CAH中占比约95%的主要类型，以肾上腺皮质功能不全和高雄激素血症为临床特征［1］。
埃勒斯-当洛综合征（Ehlers-Danlos syndrome,EDS）是一组异质性遗传性结缔组织病，以全身性关节活动过度、皮肤过度伸展和组织脆性为特点［2］。
一部分EDS是由于肌腱蛋白X（tenascin-X,TNX）缺陷所致，编码TNX的TNXB 基因与编码21-羟化酶的CYP21A2基因紧密连锁。
现已发现一种CYP21A2及TNXB基因的连续性缺陷，可同时引起21-OHD和EDS表型，称为CAH-X综合征。
自该综合征于2013年被命名以来，全球范围内累计报道的患者数量已近200例，但鲜有中文文献报道。
近年研究显示，CAH-X综合征在CAH患者中占比10%~15%［3-8］。
为提高临床医师对于这一新发现疾病的认识，现就CAH-X综合征研究进展进行综述。
血液病(007)(正高级)高级卫生专业技术资格考试试卷与参考答案(2025年)
2025年高级卫生专业技术资格考试血液病(007)(正高级)自测试卷(答案在后面)一、多项选择题（本大题有30小题，每小题1分，共30分）1、以下哪些疾病属于血液系统疾病？（）A、白血病B、贫血C、过敏性紫癜D、心律失常E、系统性红斑狼疮2、以下关于骨髓穿刺术的描述，正确的是？（）A、骨髓穿刺术是一种侵入性检查方法，适用于诊断骨髓增生性疾病。
B、骨髓穿刺术通常在局麻下进行，患者需平卧。
C、骨髓穿刺术的穿刺点通常选择在髂前上棘。
D、骨髓穿刺术的目的是获取骨髓细胞，用于血液病的诊断。
E、骨髓穿刺术的并发症包括感染和出血。
3、以下哪种细胞因子与血液病的发生发展密切相关？A. 白细胞介素-2（IL-2）B. 白细胞介素-6（IL-6）C. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）D. 集落刺激因子-1（CSF-1）4、以下哪种药物属于血液病治疗中的靶向治疗药物？A. 阿霉素（Doxorubicin）B. 伊马替尼（Imatinib）C. 地塞米松（Dexamethasone）D. 羟基脲（Hydroxyurea）5、血液病（007）正高级专业技术资格考试一、多项选择题（每题2分，共10分。
每题有5个备选答案，其中2个或2个以上符合题意，多选、少选或错选均不得分）5、患者，男性，60岁，因反复发热、乏力、皮肤瘀点瘀斑1个月入院。
查体：体温39℃，面色苍白，全身散在瘀点瘀斑，肝脾肿大。
实验室检查：血红蛋白60g/L，白细胞计数20×109/L，血小板计数30×109/L。
骨髓检查示骨髓增生极度活跃，原始细胞占80%。
根据以上信息，以下哪些诊断为该患者的可能病因？（）A. 急性髓系白血病（AML-M3）B. 急性淋巴细胞白血病（ALL）C. 慢性髓系白血病（CML）D. 骨髓纤维化E. 骨髓增生异常综合征（MDS）6、患者，女性，45岁，因乏力、食欲不振、关节痛2个月入院。
查体：面色苍白，双下肢水肿。
sotatercept结构
sotatercept结构sotatercept是由Acceleron Pharma Inc.开发的一种融合蛋白，具有调节生长因子信号通路的功能。
该药物主要作用于骨髓生成和红细胞生成的关键调节因子TGF-β超家族，在临床上用于治疗一些造血障碍疾病，如β-地中海贫血和骨髓增生不良综合征。
sotatercept是一种重组蛋白，由两种蛋白质组成：融合蛋白IgG-Fc和Activin Receptor Type IIB（ACVR2B）外分泌区。
IgG-Fc是由抗体Fc片段组成的一个分子，可以与蛋白质结合形成复合物。
ACVR2B是TGF-β超家族中的一种受体，可以识别Activin A、Activin B和GDF-11等调节因子，调节细胞增殖、分化和成熟。
将这两个分子结合在一起，可以增强sotatercept作用于TGF-β超家族调节因子的效果，促进红细胞生成和造血功能。
sotatercept的合成需要先合成IgG-Fc和ACVR2B外分泌区两个部分，然后对两个部分进行加工处理，使其能够组合成一个完整的融合蛋白。
具体过程如下：首先，在细胞系中表达IgG-Fc和ACVR2B外分泌区两个基因，然后对蛋白进行分离和纯化。
其次，将两个蛋白进行加工处理，使其能够有效地组合成一个重组蛋白。
最后，将重组蛋白进行进一步的纯化和测试，确保其复合物能够有效地作用于TGF-β超家族调节因子。
总之，sotatercept是一种由IgG-Fc和ACVR2B外分泌区组合而成的重组蛋白，具有调节TGF-β超家族调节因子的功能，可以促进红细胞生成和造血功能。
其合成需要对两个蛋白进行加工处理，使其能够有效地组合成一个完整的复合物。
sotatercept的结构研究对于理解其作用机理和开发新型造血障碍治疗药物具有重要意义。
前列腺癌靶向超声造影剂的研究进展
前列腺癌（PCa ）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家发病率极高，在美国和欧洲的癌症死因中位居第2［1］。
据美国癌症协会统计，2020年新诊断的PCa 患者超过190000人，因PCa 死亡的人数高达3万人以上［2］。
近年来PCa 的发病率在大多数亚洲国家呈上升趋势［3］。
随着我国居民生活习惯的改变，检查技术的提高以及人口进入老龄化，PCa 的发病率也逐年升高，故对于高危群体进行及时干预具有非常重要的意义。
超声分子成像技术使用特定抗体或配体标记成像化合物，生成能够结合特定组织或病变的靶向超声造影剂，静脉给药后，这些分子探针通过血液循环在靶组织中特异性聚集，经超声检查可在分子或细胞水平上对病变区域进行特异性成像。
本文就靶向超声造影技术在PCa 的诊断与治疗方面的研究进展进行综述。
1靶向超声造影剂在PCa 诊断方面的研究进展靶向超声造影剂是将靶向生物标记物添加到分子显像剂中的一种技术，配体被设计成黏附在外壳上的内皮生物标志物［4］。
靶向造影剂将通过配体-受体黏附到靶组织，在微血管中积累。
给药几分钟后进行影像学检查，大部分游离造影剂通过呼吸道排出，靶区的造影剂将会显影，信号强度与生物标志物的表达程度成正比［5］。
目前在超声造影剂中常用的PCa 靶向配体有以下几种。
1.1前列腺素1（STEAP-1）STEAP-1是一种细胞表面蛋白，具有组织特异性，在原发性PCa 细胞中高表达，与细胞之间的通讯有关［6］。
该抗原有339个氨基酸残基，并以蛇形方式折叠成2个Advances in targeted ultrasound contrast agents for prostate cancerWANG Huijie 1,2,HONG Hua 2,LIANG Danyan 21Inner Mongolia Clinical College,Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010110,China;2Department of Ultrasound Medicine,People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010017,China摘要：前列腺癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，在我国前列腺癌的发病率逐年升高。
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展儿童急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）是一种特殊类型的急性白血病，以早幼粒细胞的增殖和分化障碍为特征。
在治疗过程中，早期幼稚的粒细胞聚集在骨髓，抑制正常造血功能，导致严重的血小板减少和出血倾向。
不幸的是，APL 在早期常常被误诊为其他类型的白血病，延误了治疗的机会。
然而近年来，随着分子生物学、基因治疗和靶向药物的发展，APL的治疗进展呈现出许多新的突破。
APL的治疗策略已经从传统的化疗发展到了全身分子靶向治疗。
APL患者中约90%的病例表现出PML-RARA基因融合，这一融合基因是APL发展的关键驱动因子。
新型靶向药物包括三氧化二砷（ATO）和分子靶向抑制剂等，通过干扰PML-RARA的功能，促进白血病细胞的成熟和凋亡，从而实现治疗目标。
三氧化二砷作为APL病例的首选治疗药物，已经显著提高了患者的存活率和生存质量。
APL的化疗方案也在不断完善和优化。
传统的化疗方案使用细胞毒性药物，如阿糖胞苷和维甲酸，以抑制白血病细胞的增殖。
近年来的研究表明，化疗药物与靶向药物的联合应用可以显著提高治疗效果。
三氧化二砷和维甲酸的联合应用可以增强对白血病细胞的杀伤效果，减少复发率。
化疗方案也在研究中逐渐从传统的病理学治疗向个体化治疗转变，根据患者的基因变异和表达型来选择最佳的治疗方案。
干细胞移植作为APL的最后稳定治疗手段，也在不断改进和创新。
干细胞移植可以有效清除残留的白血病细胞，减少复发的风险，并提供正常造血功能的恢复。
干细胞移植并非所有APL患者的首选治疗方案，而是针对高危患者、复发患者或治疗效果不佳的患者。
近年来，微小残留疾病（MRD）监测的引入，可以更加准确地评估患者的复发风险，并指导干细胞移植的时机和方案选择。
随着分子生物学和基因治疗的进展，儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展取得了许多新的突破。
靶向药物的应用、化疗方案的优化以及干细胞移植的创新都为APL患者提供了更好的治疗选择和预后。
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Cell：使用靶向转录的抑制剂，成为治疗脆
性X综合征的新途径
订阅号APExBIO
脆性X综合征（FXS）是智力障碍和自闭症的主要遗传因素。
FXS是由脆弱X智力迟钝蛋白（FMRP）的功能丧失引起的，其抑制目标转录本的翻译。
FMRP的大多数良好表征的目标转录物是突触蛋白，但靶向这些蛋白质尚未提供有效的治疗。
在这里，来自美国洛克菲勒大学的研究团队研究了一组编码转录调节因子，特别是染色质相关蛋白的FMRP靶标。
发现小鼠中FMRP的缺失引起染色质调节的广泛变化和异常的基因表达。
为了确定靶向表观遗传因子是否能逆转与病症相关的表型，作者聚焦于Brd4，FMRP靶向的一种BET蛋白和染色质读者“reader”。
抑制Brd4（JQ1/CX-4945）减轻了与FXS相关的许多表型。
总之， FMRP的缺失导致显著的表观遗传学错配，通过表观遗传调节因子如Brd4来靶向转录可能为FXS提供新的治疗方法。
该论文发表于《Cell》。
作者发现FMRP的靶标除了与突触功能相关的转录本之外，还有一些不成比例的编码染色质和转录调节因子的直接FMRP靶标。
即FMRP除了调节突触蛋白外还调节染色质相关蛋白。
FMRP抑制翻译，其缺失可以增加靶蛋白的水平。
相对于野生型（WT），在Fmr1敲除（KO）小鼠培养的皮质神经元中，包括Brd4，MLL1和p300在内的几种染色质相关FMRP靶标增加；“活性”染色质相关组蛋白修饰也被检测到强大的增加，包括H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3），H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac），H4赖氨酸8和16乙酰化（H4K8ac和H4K16ac）。
相比之下，与“抑制性”染色质相关的H3K27me3没有变化。
组蛋白修饰的广泛变化意味着转录也可能被错配。
使用RNA测序发现KO神经元中基因表达的强烈变化。
还发现在FXS错配基因和自闭症易感性基因之间存在非常明显的重叠，特别是对FXS上调基因。
值得注意的是，抑制剂JQ1[其抑制溴和末端结构域（BET）蛋白质，包括FMRP靶标Brd4]会干扰这些基因的表达。
此外，作为FMRP
靶标的染色质相关蛋白和转录因子都可能导致FXS中的异常转录，其中一些靶点如Brd4是关键贡献者。
进一步实验发现Brd4在FXS小鼠中表达上调，并显示与KO神经元中靶基因的结合增加，Brd4很可能是逆转Fmr1 KO神经元中转录变化的靶标。
如预期的那样，JQ1（抑制Brd4）引起基因表达的广泛变化。
值得注意的是，在KO神经元中上调的每个显著富集基因组均被JQ1下调。
鉴于JQ1逆转了KO的转录变化，如果转录变化对于潜在的疾病机制和表型很重要，可能会逆转FXS中观察到的一些功能缺陷。
使用大理石掩埋来测量小鼠的持久性和重复性行为，发现KO小鼠比WT小鼠掩埋更多的大理石，但JQ1治疗反转了这种表型，将数量返回到WT水平。
相比之下，在具有Brd4正常水平和转录的WT小鼠中，JQ1具有有害的作用，例如阻断记忆形成。
总之，这些数据表明JQ1可逆转FXS中的神经元缺陷和行为表型。
Brd4（在FXS中）或Brd4突变（在ASD患者中）的过量和过量活化可导致神经元功能障碍。
作者假设通过联合抑制Brd4和酪蛋白激酶2（CK2，激活Brd4的激酶），可以更特异地靶向活性Brd4。
作者确定了对目标基因影响最小的JQ1（抑制Brd4）和CX-4945（抑制CK2）的浓度。
虽然两种药物单独使用没有明显作用，但它们一起
能够显著降低FXS中增加的关键基因的表达。
低剂量的JQ1与低剂量的CX-4945相结合，成功逆转了FXS的表型，而且没有任何可观察到的副作用。
总之，JQ1和CX-4945的组合抑制了活化的Brd4，通过靶向染色质相关蛋白降低转录可能有益于治疗FXS。
总之，这项研究强调了神经发育中染色质调节的重要性，并且揭示了广泛的表观遗传学错配是治疗FXS的重要因素，使用抑制转录产物的药物可能会提供新的治疗途径。