脆性X综合征(课堂PPT)
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内科学症状部分：脆性X综合征>>>
简介：
e), 简称 fra(x), 因此所导致的疾病称 为脆性 X 染色体综合征( fragile X syndrome ) ( OMIM 309550 ) 。大量资 料表明， fra(x) 的发生率约占 X 连锁 智能发育不全的病人的 1/2 ～ 1/3 ，在 一般男性群体中，其检出率为 1
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病因： 复数目为 7 ～35 ，前突变为 130 ～ 150 ，全突变为 230 ～750 。
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诊断： 暂无相关内容。
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检查项目： 染色体、羊水细胞、血常规。
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相关症状：
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病因：
突变 (full mutation) 。几乎所有患者Байду номын сангаас不表达或只有低表达的 FMR1 mRNA ，从 而出现临床症状。这是动态突变的典型疾 病之一。
另一种位于 Xq28 的 FMR2 基因的动 态突变导致脆性 E 智力低下症，与该基 因 5’ 非编码区的 GCC 重复片段有关， 正常重
内科学各论症状部分 脆性X综合征 内容课件模板
内科学症状部分：脆性X综合征>>>
身体部位： 男性生殖部位。
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科室： 男科。
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简介：
脆性 X 染色体是指在 Xq27 ～ Xq28 带 之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末 端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易 发生断裂。故称脆性部位( fragile site )。将 Xq27 处有脆性部位的 X 染 色体称为脆性 X 染色体 (fragile X chromosom
小儿脆性X染色体的科普知识PPT课件
男性因只有一个X染色体，若遗传到突变基因则 必然发病；女性有两个X染色体，可能表现出不 同的症状。
脆性X染色体综合症的症状
脆性X染色体综合症的症状 智力和学习障碍
患者常表现为不同程度的智力障碍，学习困 难和社交技能缺乏。
儿童可能在语言发展和注意力方面面临更大 挑战。
脆性X染色体综合症的症状 行为问题
药物的使用需要在专业医生的指导下进行。
脆性X染色体综合症的治疗与管理 家庭支持
为家庭提供心理支持和教育，帮助他们理解 和应对患者的需求。
提供相关资源和社区支持，有助于改善患者 和家庭的生活质量。
脆性X染色体综合症的预防与 未来展望
脆性X染色体综合症的预防与未来展望 遗传咨询
有家族史的家庭应寻求遗传咨询，以了解风险和 选择适当的生育方案。
谢谢观看
智力测试有助于制定个性化的教育和治疗方案。
脆性X染色体综合症的治疗与 管理
脆性X染色体综合症的治疗与管理 教育干预
为患者提供个性化的教育计划和支持，以帮 助他们克服学习障碍。
包括特殊教育服务和行为干预等。
脆性X染色体综合症的治疗与管理 药物治疗
针对行为问题和伴随的症状（如焦虑、ADHD ）进行药物治疗。
小儿脆性X染色体科普知识
演讲人：
目录
1. 什么是脆性X染色体综合症？ 2. 脆性X染色体综合症的症状 3. 如何诊断脆性X染色体综合症？ 4. 脆性X染色体综合症的治疗与管理 5. 脆性X染色体综合症的预防与未来展望
什么是脆性X染色体综合症？
什么是脆性X染色体综合症？ 定义
脆性X染色体综合症是一种遗传性疾病，主要由X 染色体上的FMR1基因突变引起。
医生会根据患者的病史、症状以及家族史进行初 步评估。
脆性X染色体综合症的症状
脆性X染色体综合症的症状 智力和学习障碍
患者常表现为不同程度的智力障碍，学习困 难和社交技能缺乏。
儿童可能在语言发展和注意力方面面临更大 挑战。
脆性X染色体综合症的症状 行为问题
药物的使用需要在专业医生的指导下进行。
脆性X染色体综合症的治疗与管理 家庭支持
为家庭提供心理支持和教育，帮助他们理解 和应对患者的需求。
提供相关资源和社区支持，有助于改善患者 和家庭的生活质量。
脆性X染色体综合症的预防与 未来展望
脆性X染色体综合症的预防与未来展望 遗传咨询
有家族史的家庭应寻求遗传咨询，以了解风险和 选择适当的生育方案。
谢谢观看
智力测试有助于制定个性化的教育和治疗方案。
脆性X染色体综合症的治疗与 管理
脆性X染色体综合症的治疗与管理 教育干预
为患者提供个性化的教育计划和支持，以帮 助他们克服学习障碍。
包括特殊教育服务和行为干预等。
脆性X染色体综合症的治疗与管理 药物治疗
针对行为问题和伴随的症状（如焦虑、ADHD ）进行药物治疗。
小儿脆性X染色体科普知识
演讲人：
目录
1. 什么是脆性X染色体综合症？ 2. 脆性X染色体综合症的症状 3. 如何诊断脆性X染色体综合症？ 4. 脆性X染色体综合症的治疗与管理 5. 脆性X染色体综合症的预防与未来展望
什么是脆性X染色体综合症？
什么是脆性X染色体综合症？ 定义
脆性X染色体综合症是一种遗传性疾病，主要由X 染色体上的FMR1基因突变引起。
医生会根据患者的病史、症状以及家族史进行初 步评估。
内科学_各论_疾病：小儿脆性X染色体_课件模板
内科学疾病部分：小儿脆性X染色体>>>
病因： 编码的蛋白产物也因之缺乏，导致临床症 状产生。
值得指出的是极。
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症状及病史：
小儿脆性X染色体症状_小儿脆性X染色体 有什么症状
1.男性患者 以智力低下，耳大及睾 丸大为特征，典型临床症状包括：
(1)智力低下：IQ常低于50，并呈进 行性加剧。
(4)语言发育障碍：较为常见，表现 为会话和言语表达能力的发育严重迟缓， 存在构音障碍、病理
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症状及病史：
性模仿和重复言语以及语法和词汇缺乏等。 (5)人格行为异常：包括好动、精力
不集中、性情孤僻、逆反心理强、焦虑及 自残等。
(6)神经系统症状：多较轻微，常见 为四肢运动障碍。不随意运动迟缓、关节 过度强直及全身反射亢进，偶见抽风等。
(7)生殖系统：性功能低下，成年患 者阴毛
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症状及病史：
呈女性分布和乳房女性化，但可生育后代。 2.女性携带者 可表现轻度智力障碍，
卵巢功能早衰。在女性携带者中，70%有 前突变而不表现出明显的生理或认知、行 为异常，而其他 30%具有全突变的女性， 会表现一定范围的症状。一般来说发病女 性在外貌上只有轻微的改变，有尖脸和大 耳。
X脆性
内科学疾病部分：小儿脆性X染色体>>>
病因：
部位产生的机制尚不完全清楚，目前认为 与DNA的合成代谢过程有关。已发现在缺 乏叶酸或用较大剂量的5-氟尿嘧啶（5-FU） 等条件下处理，可致使胸腺核苷合成部分 受到抑制，染色体结构就可能在某些特定 的部位上产生裂隙或断裂。
脆性染色体综合征新PPT课件
1977
细丝位于Xq27
提出脆性位点的概念
FXS的发现
现今
最新进展
1991
致病基因
FMR1基因
1985
准确定位于Xq27.3
研究进展
研究发现FMRP广泛分布在神经元及树突，调节蛋白质 的合成，影响突触发育和脑的可塑性，被认为是学习 与记忆的关键分子。 FXS具有独特的行为认知表型。 因此对FMR蛋白功能及FXS认知等脑功能的研究有望进 一步认识本病，改进治疗和教育方式，并有望揭示人 类认知的奥秘。
脆性位点是在一定条件下出现的， 脆性 X染色体（Fragile X, Fra X
） 如缺乏叶酸的培养基或加入5-氟
脱氧尿苷等药物。
这种脆性位点是按孟德尔遗传规 律进行传递的。
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/16
Full mutatin
பைடு நூலகம்
n＞200
遗传机制
细胞学特点 分子机制 遗传特点
脆性X染色体（Fragile X ） 动态突变（dynamic mutation
）
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/16
1943
X连锁智力低下 （Martin-Bell综合征）
1969
长臂具有“随体和呈 细丝状次缢痕”的X 染色体
1985
准确定位于Xq27.3
遗传机制
细胞学特点
分子机制
脆性x智力低下1基因
Fragile X Mental Retardation 1 Gene
FMR1 gene
Xq27.3
FMR1 gene
FMRP
Nomal
n＜45
《脆性X综合征》课件
注意力不集中
患者注意力容易分散，难 以集中精力完成一项任务 。
行为问题
攻击性行为
患者可能表现出攻击性行 为，如打人、骂人等。
自闭症倾向
患者可能表现出自闭症的 症状，如社交障碍、语言 障碍等。
情绪不稳定
患者情绪波动较大，容易 发脾气或哭泣。
身体特征
特殊面容
患者面部特征可能较为特殊，如 大耳朵、大嘴巴等。
X染色体综合征。
FMR1基因编码一种蛋白质，该 蛋白质在神经细胞的发育和功能
中发挥重要作用。
脆性X染色体综合征的遗传方式 为X连锁显性遗传，即男性更容
易发病，且症状较为严重。
02
症状与表现
智力障碍
01
02
03
智力发育迟缓
患者在言语、思维、记忆 、计算等方面表现出明显 的智力发育迟缓。
学习困难
患者在学习新知识、掌握 新技能方面存在困难，学 习成绩较差。
孕期筛查
在孕期进行基因检测，对高危孕妇进行筛查，以便早期发现和干预 。
遗传咨询
了解疾病
向咨询对象介绍脆性X综合征的病因、临床表现、治疗和预后等方 面的知识。
风险评估
根据家族史、遗传检测结果等因素，评估咨询对象及其家庭成员的 患病风险。
制定计划
根据风险评估结果，为咨询对象制定个性化的生育计划和预防措施， 降低后代患病风险。
03
诊断与评估
诊断方法
临床评估
医生通过详细询问家族史、观察 临床症状和体格检查，初步判断 是否存在脆性X综合征的可能性
。
遗传检测
通过检测FMR1基因的突变情况 ，可以确诊脆性X综合征。遗传 检测包括DNA分析、mRNA分 析以及CGG重复序列检测等。
预防小儿脆性X染色体课件
预防小儿脆性X染色体
演讲人：
目录
1. 什么是脆性X染色体综合症？ 2. 为什么需要预防脆性X染色体？ 3. 如何进行预防？ 4. 何时进行干预？ 5. 结论与展望
什么是脆性X染色体综合症？
什么是脆性X染色体综合症？ 定义
脆性X染色体综合症是一种遗传性疾病，主要由X 染色体上的FMR1基因突变引起。
每个人都可以为提高社会对这一疾病的认识贡献 力量。
谢谢观看
在出生后尽早进行评估和干预，尤其是在发 现有风险的情况下。
早期干预可以显著改善儿童的发育和适应能 力。
何时进行干预？ 定期评估
建议每年进行定期评估，以监测儿童的发展 和学习情况。
这有助于及时调整教育和治疗计划。
何时进行干预？ 家庭支持
为家庭提供持续的支持和资源，以帮助他们 应对孩子的需求。
包括心理咨询ห้องสมุดไป่ตู้教育资源和社交技能训练。
教育和医疗资源的需求增加，可能导致额外 的经济压力。
为什么需要预防脆性X染色体？ 提高认知
通过普及知识，增加公众对脆性X染色体的了 解，能够促进早期识别和干预。
这有助于减少误诊和延误治疗的情况。
如何进行预防？
如何进行预防？
遗传咨询
有家族史的父母应寻求遗传咨询，以了解风险和 选择。
遗传咨询可以帮助家庭做出明智的生育决定。
此病是导致智力障碍的常见原因之一，尤其在男 孩中更为普遍。
什么是脆性X染色体综合症？ 症状
该综合症的症状包括智力迟缓、学习困难、情感 问题和行为异常。
有些患者还可能出现自闭症谱系障碍的表现。
什么是脆性X染色体综合症？ 遗传模式
脆性X染色体是显性遗传，母亲携带突变基因时 ，子女有50%的机会遗传该疾病。
演讲人：
目录
1. 什么是脆性X染色体综合症？ 2. 为什么需要预防脆性X染色体？ 3. 如何进行预防？ 4. 何时进行干预？ 5. 结论与展望
什么是脆性X染色体综合症？
什么是脆性X染色体综合症？ 定义
脆性X染色体综合症是一种遗传性疾病，主要由X 染色体上的FMR1基因突变引起。
每个人都可以为提高社会对这一疾病的认识贡献 力量。
谢谢观看
在出生后尽早进行评估和干预，尤其是在发 现有风险的情况下。
早期干预可以显著改善儿童的发育和适应能 力。
何时进行干预？ 定期评估
建议每年进行定期评估，以监测儿童的发展 和学习情况。
这有助于及时调整教育和治疗计划。
何时进行干预？ 家庭支持
为家庭提供持续的支持和资源，以帮助他们 应对孩子的需求。
包括心理咨询ห้องสมุดไป่ตู้教育资源和社交技能训练。
教育和医疗资源的需求增加，可能导致额外 的经济压力。
为什么需要预防脆性X染色体？ 提高认知
通过普及知识，增加公众对脆性X染色体的了 解，能够促进早期识别和干预。
这有助于减少误诊和延误治疗的情况。
如何进行预防？
如何进行预防？
遗传咨询
有家族史的父母应寻求遗传咨询，以了解风险和 选择。
遗传咨询可以帮助家庭做出明智的生育决定。
此病是导致智力障碍的常见原因之一，尤其在男 孩中更为普遍。
什么是脆性X染色体综合症？ 症状
该综合症的症状包括智力迟缓、学习困难、情感 问题和行为异常。
有些患者还可能出现自闭症谱系障碍的表现。
什么是脆性X染色体综合症？ 遗传模式
脆性X染色体是显性遗传，母亲携带突变基因时 ，子女有50%的机会遗传该疾病。
脆性X染色体综合征(新)幻灯片课件
参考文献：
詹建英， 赵正言.脆X综合征的分子基础及其认知研究进展.国外医学 儿科学分册，2007，32（2）：111-112 Comish K，et al．Do woman with fragile X syndrome have problems in switching attention ：Preliminary findings from ERP and fMRI．Brain corgni，2008，54(3)：235-239． 11
2
患者王XX ，男， 14岁，因智力低下，好动前来就 诊。病史由其母亲代述，可靠。 病史：足月妊娠，出生时体重 3.4kg ，身长 45cm ， 发育正常。 5 岁时发现智力较同龄儿童稍低，随着年 龄的增长，智力问题逐渐突出，患儿好动，学习成绩 较差，虽经家长和教师尽力教育，成效不大。 检查：发育尚可，头围、耳廓和睾 丸明显偏大，精神不易集中，语言表达 较差，智力偏低，心率、心音、呼吸等 正常。 其父母非近亲结婚，均表现正常。
诊断：脆性X染色体综合征
15
16
Summary
Fragile X syndrome is an X linked disorder which is one of the most common form of inherited mental retardation(智力迟钝). There is fragile X chromosome under special folic acid deficient culture conditions in the patient cells.
Xq27.3
7
FMR1 gene
FMRP
Nomal
n＜45
（CGG）n
《脆性X综合征》课件
《脆性X综合征》PPT课件
# 脆性X综合征 ## 简介 - 脆性X综合征是遗传疾病之一。 - 由于基因突变导致X染色体上的FMR1基因失去正常的功能。 - 主要影响男性，女性患者症状通常较轻。
症状
1 智力低下
思维和学习能力受损，常 表现为智商较低。
2 语言障碍
3 行为异常
语言发育迟缓、交流困难， 可能出现言语表达问题。
尽早进行干预能够帮助患者提高生活质量。
2 个体化治疗方案
根据病情给予不同的干预，制定个体化的治 疗计划。
有可能表现出注意力不集 中、冲动和焦虑等行为问 题。
4 自闭症谱系障碍
一部分患者出现自闭症谱系障碍的症状。
5 脸部特征略有不同
常常表现为长而窄的脸、窄鼻梁、拇指外翻 等特征。
诊断
基因检测
通过基因检测可以确认FMR1 基因的突变情况。
注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)评者的行为进行综合评估， 以了解其发育和功能状况。
治疗
药物治疗
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)可用于缓解焦虑和抑郁症 状。
行为/教育干预
应用应对策略、集中注意力训 练和社交技能训练等。
支持性治疗
物理治疗、职业治疗和心理咨 询等帮助患者提高生活质量。
预后
1 早期干预有助于改善预后
# 脆性X综合征 ## 简介 - 脆性X综合征是遗传疾病之一。 - 由于基因突变导致X染色体上的FMR1基因失去正常的功能。 - 主要影响男性，女性患者症状通常较轻。
症状
1 智力低下
思维和学习能力受损，常 表现为智商较低。
2 语言障碍
3 行为异常
语言发育迟缓、交流困难， 可能出现言语表达问题。
尽早进行干预能够帮助患者提高生活质量。
2 个体化治疗方案
根据病情给予不同的干预，制定个体化的治 疗计划。
有可能表现出注意力不集 中、冲动和焦虑等行为问 题。
4 自闭症谱系障碍
一部分患者出现自闭症谱系障碍的症状。
5 脸部特征略有不同
常常表现为长而窄的脸、窄鼻梁、拇指外翻 等特征。
诊断
基因检测
通过基因检测可以确认FMR1 基因的突变情况。
注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)评者的行为进行综合评估， 以了解其发育和功能状况。
治疗
药物治疗
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)可用于缓解焦虑和抑郁症 状。
行为/教育干预
应用应对策略、集中注意力训 练和社交技能训练等。
支持性治疗
物理治疗、职业治疗和心理咨 询等帮助患者提高生活质量。
预后
1 早期干预有助于改善预后
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1991年Verkerk等在Xq27.3附近克隆了脆性X综合征致 病基因，命名为脆性X智力低下基因1---FMR1
15
FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）
定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子
5‘UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每910个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG 嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。
行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、 忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类 则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至 行为暴躁。
6 孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍和重复性动作。
7
8
结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，
关节脱位，二尖瓣脱垂等 神经内分泌功能障碍症状
脆性X综合征
Fragile X Syndrome
1
概述 临床特征 实验室诊断 治疗预后 风险评估和遗传咨询 产前诊断典型病例
2
脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病) 最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM
309550） 发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：4000，女性全突变率1：
100-
不同CGG重复数的FXPOI患病优势比
14
1943年Martin和Bell首次报道
1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系 中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色 体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色 体”
1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位 （fragile site），脆性X综合征因此得名
CpG岛 主要位于基因的启动子和 第一外显子区域 约有60％以上基因的含有CpG岛 其甲基化会导致基因沉默
16
脆性X智力低下蛋白（FMRP）
结构：RNA的功能片段、细胞核输出 讯号区段、细胞核定位讯号区段
作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，
能够和特定的mRNA结合，并将之从
细胞核携带运输至细胞浆特定的位置
19
遗传病理学—动态突变比较
mRNA毒性
20
15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：
大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合
甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合
21
有脆性X综合征 家族史的病人
临床拟诊震颤/共 济失调，卵巢早 衰的病人
不明原因的智力低下病 人，生长发育迟缓的病 人，孤独症样表现者
翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来
回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻
译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑
17
性。
遗传病理学—(CGG)n动态突变
正常等位基因：
n=5-44
过渡区等位基因:也称”灰区” n=45-54
前突变等位基因:
n=55-200
全突变等位基因：
n>200-230
18
遗传病理学—(CGG)n动态突变
出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现 其它: 斜视、癫痫
9
脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤
僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌 无力和自主机能障碍等 男性前突变携带者患FXTAS风险随年龄增加而增加 女性患者少见
分子遗传检测：PCR 和 Southern基因组印迹
常规染色体核型 分析
22
>200个重复： 55~200个重复：
全突变
前突变
45~54 个 重 复 ： 灰区
5~44个重复，正常 或者其它突变类型
参考 ACMG Guidline
细胞遗传学检测技术：
常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常
脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低，不做首选方法
4
特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌 大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围 大
巨睾 青春期后表现明显
5
语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障 碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时， 不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形 式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。
26
PCR (CGG)n直接扩增法 印迹杂交southern blot
27
FMR1基因PCR产物结果分析
28
1泳道：正常男性，29个 CGG重复 2泳道：正常女性，28和 30个CGG重复 3泳道：女性灰区基因携带 者，50和19个CGG重复 4泳道：女性前突变，84 和22个CGG重复 5泳道：男性前突变，76 个CGG重复 6泳道：男性全突变，没有 正常带，需要Southern基 因组印迹分析
前出现卵巢功能衰退 的症状如闭经、骨质 疏松、焦虑、注意力 不集中等
25% 20% 15% 10%
5% 0%
正常人群 前突变携带者 全突变携带者
卵巢早衰
13
临床特征——FXPOI（2）
30.00%
25.00%
20.00%
15.00% 10.00%ຫໍສະໝຸດ CGG重复5.00%
0.00% 59-79
80-99
6000-8000 男性前突变携带者1:800
女性前途变携带者1:260
3 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例
智力障碍
男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与 甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关
约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数 表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携 带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体 差异性失活所致。
10
临床特征——FXTAS（2）
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0% 50-59y
60-69y
70-79y
80y-
FXTAS发病率
不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风
11 险
携带FMR1前突变母亲传递全突变至下一代的风险
临床特征——FXPOI（1）
脆性X相关原发性卵 巢功能不全 （FXPOI）：40岁
23
染色体 光镜和电镜图示
24
分子遗传学检测技术（ACMG）：
PCR(CGG)n直接扩增法 Southern 基因组印迹法
25
可选择的检测方法:
RT-PCR 长链PCR 甲基化特异性三重PCR 细胞免疫化学方法可以检测FMRP FISH、序列分析等
Plus 对于有典型临床表现的病人外周血检查阴性，可以考虑换其 他组织（如皮肤）检查可能得到阳性结果
15
FMR1（Fragile X Mental Retardation 1）
定位Xq27.3，全长约38kb，17个外显子和16个内含子
5‘UTR有一个(CGG)n 三核苷酸串联重复序列，重复序列中每910个CGG重复有1个AGG嵌入，(CGG)n 在重复片段长度和AGG 嵌入模式上都存在多态性，在其上游大约250bp处有一个CpG岛。
行为异常 可分为截然不同的两类：一类表现为胆怯、 忧虑、性情孤僻、表现礼貌、且有一定技能；另一类 则表情欢快、好动、情绪烦躁、手势能力增强，甚至 行为暴躁。
6 孤独症样行为 如目光回避、触觉障碍和重复性动作。
7
8
结缔组织异常 皮肤松软，张力减弱，关节松弛过度伸展，扁平足，
关节脱位，二尖瓣脱垂等 神经内分泌功能障碍症状
脆性X综合征
Fragile X Syndrome
1
概述 临床特征 实验室诊断 治疗预后 风险评估和遗传咨询 产前诊断典型病例
2
脆性X综合征,又称Martin-Bell综合征(三核苷酸重复病) 最常见的X连锁的单基因性智力低下综合征（OMIM
309550） 发病率仅次于21-三体综合征 群体发病率：男性全突变率1：4000，女性全突变率1：
100-
不同CGG重复数的FXPOI患病优势比
14
1943年Martin和Bell首次报道
1969年Lubs在2个具X连锁智力低下的无血缘关系的家系 中，发现 均带有一条长臂末端具随体样结构的C组染色 体，并经放射自显影证实为X染色体，称为“标记X染色 体”
1977年Sutherland，定位于Xq27，并命名为脆性部位 （fragile site），脆性X综合征因此得名
CpG岛 主要位于基因的启动子和 第一外显子区域 约有60％以上基因的含有CpG岛 其甲基化会导致基因沉默
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脆性X智力低下蛋白（FMRP）
结构：RNA的功能片段、细胞核输出 讯号区段、细胞核定位讯号区段
作用： FMRP是一种RNA结合蛋白，
能够和特定的mRNA结合，并将之从
细胞核携带运输至细胞浆特定的位置
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遗传病理学—动态突变比较
mRNA毒性
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15-20%的脆性X综合征存在嵌合现象：
大小嵌合 体细胞中前突变与全突变嵌合
甲基化嵌合 基因超甲基化与非甲基化嵌合
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有脆性X综合征 家族史的病人
临床拟诊震颤/共 济失调，卵巢早 衰的病人
不明原因的智力低下病 人，生长发育迟缓的病 人，孤独症样表现者
翻译，可以在细胞核和细胞浆之间来
回穿梭，是一种调控蛋白质合成的翻
译抑制剂，影响神经细胞突触的可塑
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性。
遗传病理学—(CGG)n动态突变
正常等位基因：
n=5-44
过渡区等位基因:也称”灰区” n=45-54
前突变等位基因:
n=55-200
全突变等位基因：
n>200-230
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遗传病理学—(CGG)n动态突变
出生过重、巨头、身材过长等过度生长表现 其它: 斜视、癫痫
9
脆性X相关性震颤共济失调综合征（FXTAS） 迟发的进行性小脑性共济失调和意向震颤 认知能力衰退，包括记忆丧失，行为困难，焦虑，孤
僻，痴呆，震颤性麻痹，周围神经病变，下肢近端肌 无力和自主机能障碍等 男性前突变携带者患FXTAS风险随年龄增加而增加 女性患者少见
分子遗传检测：PCR 和 Southern基因组印迹
常规染色体核型 分析
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>200个重复： 55~200个重复：
全突变
前突变
45~54 个 重 复 ： 灰区
5~44个重复，正常 或者其它突变类型
参考 ACMG Guidline
细胞遗传学检测技术：
常规G显带高分辨染色体核型分析 排出染色体异常
脆性X染色体检测技术 特异性、敏感性均低，不做首选方法
4
特殊面容 颜面瘦长 前额突出 耳朵大 下巴前突 下颌 大 嘴大唇厚 上门齿长 腭弓高 头围 大
巨睾 青春期后表现明显
5
语言障碍 许多患者都具有与智力水平相应的语言障 碍，较差的听力和记忆力，有的患者在受到刺激时， 不仅词语少、吐词不清，而且没有正确的语言表达形 式，有的还有轻度的发音缺陷、典型口吃。
26
PCR (CGG)n直接扩增法 印迹杂交southern blot
27
FMR1基因PCR产物结果分析
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1泳道：正常男性，29个 CGG重复 2泳道：正常女性，28和 30个CGG重复 3泳道：女性灰区基因携带 者，50和19个CGG重复 4泳道：女性前突变，84 和22个CGG重复 5泳道：男性前突变，76 个CGG重复 6泳道：男性全突变，没有 正常带，需要Southern基 因组印迹分析
前出现卵巢功能衰退 的症状如闭经、骨质 疏松、焦虑、注意力 不集中等
25% 20% 15% 10%
5% 0%
正常人群 前突变携带者 全突变携带者
卵巢早衰
13
临床特征——FXPOI（2）
30.00%
25.00%
20.00%
15.00% 10.00%ຫໍສະໝຸດ CGG重复5.00%
0.00% 59-79
80-99
6000-8000 男性前突变携带者1:800
女性前途变携带者1:260
3 台湾筛查10046例男性新生儿发现全突变1例
智力障碍
男性患者大多数都表现为中度至重度智力障，这与 甲基化嵌合体及前突变/全突变嵌合体有关
约有30%-50%的女性全突变携带者患病，大多数 表现为难以觉察的或轻度的智力障碍，女性全突变携 带者是否患病及患者智力障碍的差异是由于X染色体 差异性失活所致。
10
临床特征——FXTAS（2）
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0% 50-59y
60-69y
70-79y
80y-
FXTAS发病率
不同年龄FMR1前突变男性携带者患FXTAS的风
11 险
携带FMR1前突变母亲传递全突变至下一代的风险
临床特征——FXPOI（1）
脆性X相关原发性卵 巢功能不全 （FXPOI）：40岁
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染色体 光镜和电镜图示
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分子遗传学检测技术（ACMG）：
PCR(CGG)n直接扩增法 Southern 基因组印迹法
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可选择的检测方法:
RT-PCR 长链PCR 甲基化特异性三重PCR 细胞免疫化学方法可以检测FMRP FISH、序列分析等
Plus 对于有典型临床表现的病人外周血检查阴性，可以考虑换其 他组织（如皮肤）检查可能得到阳性结果