HBV持续性感染机制
乙型肝炎病毒感染的免疫学机制和免疫干预
乙型肝炎病毒感染的免疫学机制和免疫干预乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏疾病，全球范围内广泛存在。
乙型肝炎病毒感染的免疫学机制和免疫干预是研究该疾病的重要方面。
本文将深入探讨乙型肝炎病毒感染的免疫学机制以及目前可用的免疫干预方法。
乙型肝炎病毒感染后，机体的免疫系统将被激活以应对病毒入侵。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）、T细胞和B细胞，在抗病毒免疫中发挥重要作用。
其中，T细胞被认为是清除乙型肝炎病毒感染的关键细胞类型。
在乙型肝炎病毒感染的早期，NK细胞被激活并释放细胞毒素，直接杀伤感染的肝细胞。
此外，NK细胞也能产生多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ），以促进T细胞的活化。
T细胞的主要作用是通过识别和杀伤感染的肝细胞来清除乙型肝炎病毒。
CD8+T细胞通过识别被乙型肝炎病毒感染的肝细胞表面的病毒抗原，释放细胞毒素来杀伤感染细胞。
而CD4+T细胞则发挥辅助作用，通过分泌细胞因子来促进其他免疫细胞的活化。
然而，乙型肝炎病毒具有一系列的免疫逃逸机制，使得机体的免疫系统难以有效清除病毒。
乙型肝炎病毒可以通过多种方式干扰免疫应答，如抑制NK细胞活性、降低T细胞的功能和诱导免疫耐受。
此外，乙型肝炎病毒的基因变异也会导致免疫逃逸，使得病毒对免疫系统的攻击具有更强的耐受性。
针对乙型肝炎病毒感染的免疫干预是控制和治疗该疾病的重要策略之一。
目前，乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎病毒感染最有效的方法之一。
乙型肝炎疫苗通过激活机体的免疫系统，诱导产生特异性抗体和细胞免疫应答，从而提供对乙型肝炎病毒的保护。
除了疫苗接种外，抗病毒治疗也是控制乙型肝炎病毒感染的重要手段。
目前，核苷酸类似物（如阿德福韦、恩替卡韦等）和干扰素（IFN）是常用的抗病毒药物。
核苷酸类似物通过抑制乙型肝炎病毒的复制来减轻病毒感染，而干扰素则通过增强机体的免疫应答来清除感染的肝细胞。
此外，针对乙型肝炎病毒感染的免疫干预还包括免疫调节剂的应用。
乙型肝炎的发病机制
乙型肝炎的发病机制乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏感染疾病，它是全球范围内肝炎相关死亡的主要原因之一。
乙型肝炎的发病机制涉及多个方面，包括病毒的感染途径、病毒的复制和传播过程以及宿主免疫反应等。
首先，乙型肝炎病毒主要通过血液和其他体液的直接接触传播。
常见的传播途径包括输血、共用注射器、母婴传播以及性传播等。
一旦病毒进入人体，它会首先感染肝脏细胞中的肝细胞。
乙型肝炎病毒具有高度的传染性和稳定性，这使得它能够在宿主体内长期存活并进行复制。
乙型肝炎病毒的复制过程主要涉及病毒的基因组DNA的合成和转录。
病毒通过逆转录酶将其RNA基因组转录成DNA，并将其整合到宿主细胞的基因组中。
这种整合过程使得乙型肝炎病毒的感染变得持久和慢性化。
在肝细胞内，病毒的DNA可以通过转录和翻译过程产生病毒的RNA和蛋白质，从而维持病毒的复制和传播。
乙型肝炎病毒感染引发的免疫反应也是乙型肝炎发病机制的重要组成部分。
感染后，宿主免疫系统会产生针对病毒的免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫。
免疫细胞如T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等会释放细胞毒素来杀伤感染的肝细胞。
同时，机体还会产生抗体来中和病毒、阻止病毒进一步感染其他细胞。
然而，乙型肝炎病毒具有一定的免疫逃逸能力，它能够通过多种机制来干扰宿主免疫应答。
病毒的基因组中编码的蛋白质可以抑制宿主免疫细胞的功能，减少宿主免疫反应的效果。
此外，乙型肝炎病毒的感染还会导致免疫系统的异常激活和炎症反应，进一步损伤肝脏组织。
乙型肝炎的发病机制是一个复杂的过程，涉及病毒的感染、复制和传播以及宿主免疫反应等多个环节。
了解乙型肝炎的发病机制对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。
当前，乙型肝炎疫苗的广泛接种和抗病毒药物的应用已经取得了显著的成效，但仍需进一步的研究和努力来解决乙型肝炎的全球流行问题。
乙型肝炎的病毒消除与慢性化机制
乙型肝炎的病毒消除与慢性化机制乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒（HBV）引起的肝脏感染。
它是全球范围内的重要公共卫生问题，影响着数以百万计的人们的健康。
虽然乙型肝炎疫苗的广泛接种和治疗手段的进步使得病毒消除成为可能，但仍有大量患者无法摆脱乙型肝炎的慢性化。
乙型肝炎病毒的消除是指通过抗病毒治疗或自身免疫清除等手段，使病毒在人体内完全消失，患者不再具备传染性。
然而，要实现乙型肝炎病毒的消除并非易事。
乙型肝炎病毒具有高度的遗传变异性，这使得病毒能够逃避宿主免疫系统的攻击，进而导致慢性感染的发生。
此外，乙型肝炎病毒还能够在肝脏内形成共价闭合的环状DNA（cccDNA），这种形式的DNA非常稳定，难以被宿主细胞或药物清除。
针对乙型肝炎病毒的消除，目前主要采取的方法是抗病毒治疗。
抗病毒治疗的目标是通过抑制病毒复制，降低病毒载量，减少肝脏炎症和纤维化的程度，最终达到病毒消除的效果。
目前常用的抗病毒药物包括核苷（酸）类似物和干扰素。
这些药物能够抑制病毒复制的关键酶活性，从而减少病毒的产生和释放。
然而，抗病毒治疗并不适用于所有患者，部分患者可能对药物产生耐药性或无法耐受药物的副作用。
乙型肝炎的慢性化机制是指乙型肝炎病毒在宿主体内长期存在并持续产生炎症反应，导致肝脏纤维化和肝硬化的过程。
乙型肝炎病毒感染后，宿主免疫系统会对病毒产生应答，引发炎症反应。
然而，由于乙型肝炎病毒的遗传变异性和cccDNA的存在，病毒能够逃避免疫系统的攻击，使得炎症反应无法有效清除病毒。
长期的炎症反应会导致肝脏组织的损伤和纤维化，最终发展为肝硬化。
乙型肝炎的慢性化机制还涉及到宿主免疫系统的调节失衡。
乙型肝炎病毒感染后，机体的免疫系统会产生炎症细胞和炎症因子，以清除病毒。
然而，在慢性感染的过程中，免疫系统的调节功能受到破坏，免疫耐受状态得不到维持。
这导致免疫系统对病毒的应答能力下降，炎症反应无法被有效控制。
同时，慢性炎症还会导致免疫细胞的功能异常和免疫耐受细胞的增加，从而进一步加重肝脏的损伤。
乙型肝炎病毒的感染及防治进展
⼄型肝炎病毒的感染及防治进展综述⼄型肝炎病毒的感染及防治摘要：近年来，⼄型肝炎病毒（HBV）感染是⼀个严重的公共卫⽣问题，我国尤为突出。
近年来，⼄肝在我国法定传染病报告发病排序中⼀直位居前三位，每年报告⼄肝患者百万⼈左右。
⾯对⼄肝病毒感染蔓延的局⾯，各国进⾏了⼤量研究以求从根源治疗⼄肝。
但是，经过长时间的探索，⼈类依旧未找到有效治疗慢性⼄肝的⽅法。
⼄肝防治是当前及今后相当长时间内要⾯临的重要任务，因此，探寻⼄肝活动的规律特点、把握⼄肝防治的宏观态势具有重要的意义。
本⽂通过综述的⽅式对⼄肝的感染以及防治⽅⾯进⾏了分析。
关键词：⼄肝病毒；流⾏病学；⼄肝表⾯标志物；⼄肝疫苗⼄型肝炎是危害严重的病毒性传染病，呈世界流⾏趋势。
慢性⼄型肝炎是我国当前流⾏最为⼴泛、危害性最严重的传染病之⼀。
我国现有9000万慢性⼄肝病毒感染者，其中约2800万为慢性⼄肝患者。
每年有90万患者发展为肝硬化，约30万患者发展为原发性肝癌[1]。
⼄肝的流⾏也带来了诸多的社会问题，给国家的卫⽣系统带来了严重的负担，同时给患者的⼼理和家庭带来了负⾯影响，造成了⽣活质量下降。
因此，解决⼄肝防治的难题，成为社会的当务之急。
随着社会的不断进步，全球各个国家对⼄肝的防⽌研究⼒度加⼤。
进⼊免疫时代以来，免疫预防控制⼄肝在世界各国均取得明显的成效。
1 ⼄肝病毒感染1.1 ⼄肝病毒简介及其基因型分布⼄型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV）简称⼄肝病毒，是⼀种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），是引起⼄型病毒性肝炎(简称“⼄肝”)的病原体,其基因组为闭合环状双链DNA,⼤⼩约为3.2kb,在负链DNA核⽢酸序列为模板转录的RNA 上含有四个ORF,分别称为S、C、P、X区[2]。
⼄型肝炎是⾎源传播性疾病，主要经⾎（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。
1988年OKAMOTO[3]⾸先根据HBV全基因序列差异≥8%的标准将其分为A、B、C、D4种基因型，随后⼜根据这⼀标准将HBV基因型增加到8种（即A～H），每个基因型⼜可分为不同亚型，且存在基因型之间的重组现象。
HBV感染的免疫清除机制与某些转化疗法
HBV感染的免疫清除机制与某些转化疗法慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一种全球性的公共卫生难题。
虽然疫苗可以预防HBV感染，但是许多人还是感染了该病毒，导致慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝癌等严重后果。
因此，了解HBV感染的免疫清除机制和某些转化疗法是非常重要的。
一、HBV感染的免疫清除机制1.1 病毒清除HBV感染后，机体免疫系统会识别并扩增对该病毒的免疫反应，使得病毒在初期感染阶段被大量清除。
幸存的病毒则在系留在肝脏中并进行复制。
在感染后的第1~3周，机体的细胞免疫系统（如T细胞）被激活并释放大量的细胞因子，导致肝细胞的炎性浸润和细胞损伤。
这种免疫反应被称为“免疫清除期”。
1.2 免疫耐受免疫清除期之后，一部分患者（约90%）继续活化免疫系统攻击病毒。
但是，其他患者表现出免疫耐受，即免疫系统不再攻击病毒。
免疫耐受的病人病毒在肝脏中长期存留，最终导致慢性病毒性肝炎和肝硬化。
免疫耐受是基于细胞免疫调节机制的，这种机制导致T细胞和B细胞功能受到抑制。
1.3 免疫恢复一些具有慢性HBV感染的患者经历了免疫耐受期，但最终免疫系统会恢复活力并开始攻击病毒。
这种免疫反应被称为“重启免疫清除期”，其特征包括强烈的炎性反应和肝细胞损伤。
重启免疫清除期可以促进病毒清除，但也会导致肝脏炎性浸润和，请注意对患者的治疗。
二、某些转化疗法虽然有疫苗预防，但是许多人仍因HBV感染受到影响。
为了解决这个问题，研究人员已经探索了各种治疗方法。
现在，加强免疫为基础的治疗在许多国家被广泛采用。
2.1 常规抗病毒药物目前，基于抗病毒药物的治疗法是慢性HBV患者常用的治疗方式。
核苷酸：如阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定，核苷酸类似物；如恩曲他滨。
具有显著的抗病毒作用，可以有效地抑制病毒复制与释放。
但是，病毒刚被感染时使用抗病毒药可能不太有效。
2.2 免疫抑制剂一些患者通过免疫抑制剂的治疗，使T细胞和B细胞的功能受到抑制，从而降低肝脏炎症及损伤，临床上主要使用的免疫抑制药物有环孢素、甲基泼尼龙等。
重要病毒持续性感染形成和维持
一、关键科学问题及研究内容本项目以HBV和HIV为主要研究对象，并在部分环节上以疱疹病毒的成熟研究体系为参照，从靶细胞和机体两个水平探索病毒持续性感染形成和维持的机制。
靶细胞水平选择的关键环节包括病毒入侵细胞、病毒复制的调控和病毒拮抗细胞凋亡；机体水平选择的关键环节为病毒诱导的免疫耐受和免疫功能损伤。
这些环节基本上是所有持续性感染的病毒在形成和维持持续性感染过程中所必须经历的。
通过深入研究，在揭示这些病毒形成和维持持续性感染的特性的同时，争取发现它们之间的共性，为HBV和HIV等病毒持续性感染的防治提供特异性和广谱性的干预靶点。
主要研究内容:针对上述关键科学问题，拟开展以下研究：（一）HBV和HIV等与靶细胞相互作用形成和维持持续性感染的机制1.HBV和HIV入侵靶细胞的机制：1)利用感染细胞模型与原代肝细胞培养体系，研究HBV吸附肝细胞过程中病毒表面蛋白与细胞表面分子相互作用及介导病毒入侵的机制；2)利用病毒内吞和膜融合的细胞模型，研究影响HBV和HIV表面蛋白介导的病毒内吞和膜融合的因素，探寻参与病毒内吞过程的细胞分子并研究它们与病毒表面蛋白的相互作用；3)利用肠道粘膜活组织模型，探索HIV跨越粘膜屏障及在细胞间传递（感染突触）的机制，研究感染微环境中各种因素（如病毒的存在形式、趋化因子等）对感染过程的影响。
2.持续性感染中病毒复制的调控机制：1)研究HBV表面蛋白调控cccDNA形成的分子机理，研究临床常见HBV准种的表面蛋白在调控cccDNA形成中的功能差异及与临床疾病进展的关系；2)研究HIV-1感染靶细胞后，病毒蛋白或基因通过与宿主细胞内元件的相互作用，抑制免疫信号传递的分子机制；3)研究HBV影响细胞自噬的分子机理及对病毒复制的影响；4)比较HBV和疱疹病毒在调控自噬作用机制上的异同，发现共同的关键节点分子。
3.持续性感染病毒拮抗细胞凋亡的机制：1)研究和确定HBV和疱疹病毒抑制细胞凋亡的主要通路（如死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路或细胞周期检验点等）；2)鉴定抑制细胞凋亡的病毒因子，分析其抑制机制及相互作用的关键宿主蛋白；3)比较不同病毒在持续性感染状态下拮抗细胞凋亡的共性。
病毒的持续性感染
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
第二节 病毒持续感染的机制
病毒在宿主体内长期存在必须满足下列三个 条件：
1、能够感染宿主细胞但不表现出致病作用； 2、保持自身的基因长期存留于宿主细胞中； 3、逃避宿主免疫系统的清除作用。
资料仅一定数量的宿主细胞能够存活下来是病 毒建立持续性感染的基本要求。因此，病毒 只有在不杀死宿主细胞或者对宿主不产生严 重伤害时，才能够在宿主细胞中潜伏下来。
感染类型图示
1、急性病毒感染，随 后被宿主免疫系统清 除；
2、急性病毒感染，随 后是潜伏性感染及间 歇性的再激活；
传染新的个体。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
3、急性病毒感染，随后是 慢性感染
宿主免疫系统不能完全 清除在急性感染期间产生的 病毒粒子，病毒就可以建立 慢性感染。
4、病毒的慢感染自始 至终均为慢性感染， 并无急性感染过程。
宿主细胞也可能发生获得性突变。
Hela细胞在脊髓灰质炎病毒或柯萨奇A9病毒的 选择压力下，会逐步增加对这些病毒的抗性。
增加了抗性的Hela细胞变异株可以阻断脊髓灰 质炎病毒生活史中的多种步骤。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
持续性感染状态细胞及病毒变化
病毒突变为缺陷型 病毒降低了致病性 病毒丧失了诱导细胞凋亡的能力 细胞中某些分子发生变化，限制病毒的复制 细胞提高了对病毒损伤的抗性
子。如人类的腺病毒。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
3、病毒变异株的进化
一些通常情况下能够杀死宿主细胞的病毒在 感染体外培养细胞时会产生改变了溶细胞特 性的突变株。
包括：温度敏感型突变株、小空斑型突变株 以及缺陷干扰性粒子等。
预示着这些病毒可能在体外建立了持续性感染。
乙型肝炎及其慢性化机制研究进展
•综述. doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2021.06.025乙型肝炎及其慢性化机制研究进展*张莹1聂红明"汪蓉3姜煜资1俞嫣青1王灵台$1.上海中医药大学附属曙光医院（上海，201203）2.上海中医药大学3.上海市浦东新区中医医院关键词慢性乙型病毒性肝炎;慢性化机制中图分类号R575.1文献标志码A我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区，世界卫生组织曾提出“至2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁”的终极目标。
全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%m，据此推算，我国慢性HBV感染者约有9300万人，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者约2000万例。
我国每年有超过100万人死于本病所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭。
虽然近年来已加大乙型肝炎免疫疫苗的接种和普及，但HBV感染在我国仍是一种严重危害人民健康的传染病。
CHB发病率高，且易发展为肝硬化、原发性肝癌及肝衰竭，最终导致死亡。
目前HBV感染后的慢性化机制尚未明确，本文综合最新国内外进展对HBV感染后慢性化的发生机制行综述。
1宿主因素HBV侵入机体后，形成慢性感染与宿主抗病毒免疫应答密切相关。
机体免疫系统发育成熟程度是HBV持续性感染的重要因素。
胎儿及新生儿免疫系统尚未成熟，此时容易发生免疫耐受。
研究表明，乙肝携带者主要与母婴传播方式有关⑵。
成人感染HBV后,病毒侵入肝细胞形成cccDNA不断进行复制,激发人体的非特应性与特异性免疫应答,进一步对肝脏造成损伤。
同时乙型肝炎慢性化还与宿主的HLA基因型差异有关，使得HBV肝外不断复制得以免疫逃逸而致慢性化。
1.1免疫应答1.1.1非特异性免疫非特异性免疫系统主要包括:组织屏障、固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）和固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。
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HBV持续性感染机制？
答：免疫耐受和免疫抑制是乙肝病毒持续性感染的关键因素
（1）机体因素：免疫抑制，免疫耐受
（2）病毒因素：主要是变异和抑制
1.HBV持续性感染的免疫学机制
HBV进入人体后，首先激活固有免疫系统，启动细胞凋亡、分泌IFN-α/β等细胞因子途径，杀灭被感染细胞，抑制病毒生长与扩散，同时促进抗原递呈细胞( APC)、HBV特异性CD4+辅助细胞( Th) 、HBV特异性CD8+杀伤性T细胞和B细胞等增殖，建立适应性免疫。
CD4+激活分化为Th1或Th2表型，前者主要调节细胞免疫应答，后者则介导体液免疫，在清除病毒过程中发挥关键作用。
可引起细胞毒性T细胞(CTL)快速增殖及抗病毒分子干扰素γ(IFN—γ)、α和穿孔素的产生，从而以细胞裂解和非细胞裂解的方式清除感染HBV 的细胞。
在此过程中，任何一个细胞细胞因子的数目和功能失调都可导致宿主对HBV的
清除能力下降，形成HBV持续性感染。
1.1固有免疫异常
INF-α/β受体(INFAR1) 启动子突变可导致激活物PRAR-1表达下降，使INF-α和INF-γ分泌减少，HBV的清除能力降低。
检测HBV感染患者外周血免疫功能，发现患者体内巨噬细胞受体( NKR) 的表达水平较低，与之关的细胞溶解效应TNF和INF等因子也低。
这可能是HBV持续感染的原因之一。
1.2抗原提呈细胞(APC) 数目减少、功能降低
未成熟的浆细胞样树突状细胞( pDC) 是产生内源性Ⅰ型干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ) 的主要细胞，其可在细胞核内表达Toll样受体-7(TLR-7) 和TLR-9当病毒感染时，pDC通过TLR-7和TLR-9刺激产生大量的Ⅰ型IFN，后者不仅直接抑制病毒复制，更重要的还可激活NK细胞、B细胞、T细胞和髓系DC(mDC)细胞，诱导并增强抗病毒的免疫应答。
P HBV感染可下调TLR-9介导的干扰素调节因子-1(IRF-1）的表达和核异位，上调pDCs浆膜上负调控因子SOCS-1和IFN-а的抑制性受体BDCA-2的表达，阻断TLR9-MyD88-IRF-7-IFN-а信号途径，从而使IFN-а产生减少。
1.3CD4+、CD8+分化异常
由于CD8+的上升及CD4+T细胞生成的减少，使特异性抗体产生不足，不能有效清除游离的乙型肝炎病毒，而导致病毒在体内持续存在，并影响CD8+T细胞活性。
CD8+细胞主要为T抑制(Ts )/T 细胞毒性细胞(CTL ) ，正常情况下，两者保持一定的比例，以维持机体的细胞免疫功能。
CD8+增加是由于抑制性T细胞的增加所致，Ts细胞能够抑制免疫反应，其增殖可加重免疫抑制，使机体对乙型肝炎病毒反应低下。
1.4Th1、Th2水平低下，而Treg水平增高
Th1主要介导细胞免疫，在IFN-γ的作用下通过MHC-Ⅱ类分子作用分化而来，主要产生IL-4、IFN-γ; Th2主要介导体液免疫，在IL-4的作用下通过MHC-Ⅰ类分子作用分化而来，主要产生IL-4、IL-6、IL-10和IL-13; 同时IL-4可抑制Th1细胞功能，IFN-γ则抑制Th-1细胞功能; 而Treg可抑制免疫反应。
有学者通过观察HBV转基因小鼠(Tg鼠) DC抗原呈递功能和T淋巴细胞的免疫活化状态，发现Tg 鼠DC表面MHC-Ⅱ类分子和CD80 表达低下，DC诱导脾淋巴细胞对HBsAg刺激的增生反应减弱，TC分泌的mIFN-γ、mIL-2、mIL-6及mIL-10均显著减少。
说明TC针对HBV 的免疫活化状态欠佳，包括Th1和Th2功能都受到影响。
也提示HBV相关的特异性细胞免疫和体液免疫均受到抑制。
另外，宿主体内细胞因子，如Th1细胞因子( IL-2、IFN-γ) 和Th2细胞因子(IL-4、IL-6如IL-10) 的多态现象亦会影响T辅助细胞的活化。
有研究发现，慢性乙型肝炎(CHB ) 患者外周血Treg 频率明显高于急性肝炎组，肝脏内Treg频率增加。
CHB患者外周血Treg频率与病毒载量呈
正相关，与HBeAg及HBeAg也呈一定相关性。
提示，细胞亚群失衡将严重扰乱体液免疫和细胞免疫，进而影响感染者慢性化临床转归。
2.HBV自身因素的影响
2.1HBeAg在HBV持续感染中的作用
分泌性的非结构抗原HBeAg不为病毒复制和装配所必须，在病毒生活周期中的作用尚未阐明。
推测在促进病毒持续感染中可能有免疫调节作用。
转基因小鼠模型的研究表明，HBeAg能通过胎盘在子宫内诱发HBeAg／HBcAg特异Th细胞耐受] Mitich等建立HBeAg 一转基因小鼠同Fas及Fas配体缺陷的Ipr／Ipr和gld／gld突变小鼠杂交的动物模型，Fas —FasL的相互作用诱导凋亡。
用相应的Th细胞肽段刺激，存在Fas活性的HBeAg—Tg／+鼠可产生高滴度的抗一HBe抗体，且均为IgG1型(Th2类抗体优势型)。
而缺乏Fas活性的HBeAg—Tg／Ipr和HBeAg—Tg／gld鼠内产生的抗一HBe明显较低，IgO独特型抗体类型增多，包括IgG2a、IgG2b、IgG3和IgG1(Th1／Th2类抗体混合型)。
说明HBeAg一特异性Thl细胞优先为Fas—FasL介导的凋亡所耗竭。
将HBe／HBeAg特异性Th细胞转入表达HBcAg和HBeAg的转基因鼠，以观察循环中的HBeAg对HBcAg特异性Thl细胞的影响，结果表明，血清中HBeAg可以消除Thl介导的抗HBcAg反应，并转为以Th2细胞为主的类型。
提示在HBV感染过程中，HBeAg优先消耗可致病毒清除的炎性HBeAg和HBeAg 特异性Thl细胞，并促使病毒持续感染。
2.2病毒突变
由病毒突变引起的T细胞识别无能是病毒在宿主体内持续存在的原因之一。
HBV自然变异率比RNA病毒低100～1000倍，而比其他DNA病毒高10倍。
从而能有效的逃避宿主的免疫清除，从而达到与宿主长期共存，导致慢性感染。
感染肝外组织，从而在机体其他组织细胞中长期存活。
HBV本身的作用，有研究表明HBV可通过抑制外周血单核细胞产生I型干扰素而阻止机体对HBV的免疫清除。
突变病毒除了不能将细胞毒T细胞(CTL) 表位提呈给T细胞外，T细胞受体(TCR)结合部位的改变使之呈表位肽的类似物同TCR结合，但不能传递刺激信号，其作用相当于拮抗荆。
作用机制仍不明了，可能系因为特异性TCR和变异肽／HLA复合物之间的亲合力较低从而抑制信号传导。
编码HBsAg的基因突变，导致特异性抗一HBs缺乏识别表位而使感染或病毒持续存在；编码前C／C蛋白的基因突变可引起HBeAg消失和抗一HBe生成，而HBV复制持续存在；C基因突变可因TCR拮抗剂样作用而出现感染细胞的免疫逃避；其缺失突变可在长期免疫抑制的病人中积累，与肝脏病变的进行性加重有关；多聚酶基因突变与病毒持续存在和对核苛类抗病毒药耐药有关。
2.3感染细胞表达识别分子之改变
HBcAg可抑制β-干扰素基因的转录，多聚酶蛋白对干扰索y的细胞免疫有抑制作用，说明HBV可能下调免疫调节分子和辅助分子。
病毒还可通过下调自身蛋白的表达以逃避淋巴细胞的识别。
众所周知，HBV整合人人染色体会伴随病毒编码区破坏，病毒基因组广泛重新排列，从而降低对免疫系统的敏感性。
2.4特殊部位的HBV感染
淋巴细胞不易到达的外周组织感染和不表达MHC分子的细胞类型所提呈的抗原，往往为免疫系统所忽视。
通过这种机制，病毒可持续存在和复制，不为淋巴细胞识别，避免在感染组织引起免疫损伤更为重要的是，HBsAg特异性CTL不能到达许多存在微血管屏障、HBsAg(+)的实质细胞。
在肠系膜淋巴结、脾脏、肾脏、胰腺、脑和一些内分泌组织如睾丸、卵巢、肾上腺、甲状腺等部位，长期存在的HBV可再感染肝脏及刺激记忆性T细胞，使感染持续。
胆管上皮细胞占肝内细胞的2 %～5% ，它同淋巴细胞一样是HBV的储存库。
3.饮食因素
乙醇可降低机体对HBV结构蛋白的细胞免疫应答而利于HBV持续。
5.其它未知因素
在某些急性HBV感染病人恢复期，临床症状消失，抗一HBs出现，血清和淋巴单核细胞中仍可检测到HBV DNA、HBsAg和具有完整病毒粒子物化属性的HBV DNA反应性颗粒，并可持续数年甚至数十年。