大型队列研究进展202003
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队列研究 医学研究方法-概述说明以及解释
队列研究医学研究方法-概述说明以及解释1.引言1.1 概述队列研究作为一种重要的医学研究方法，在近年来得到了广泛的应用和关注。
队列研究是指在一个特定的时间段内，以特定的目标群体为研究对象，按照一定的标准进行筛选，并进行长期的追踪观察，以探究不同因素对人群健康状况或疾病发生发展的影响。
队列研究在医学领域中的应用非常广泛。
它可以用于观察人群暴露到某一特定因素（例如环境、遗传、生活方式等）与某一特定疾病之间的关系。
此外，队列研究还可以用于观察不同暴露因素组合可能对人群健康状况造成的影响，以及评估各种干预措施的效果。
在进行队列研究时，研究者需要制定科学合理的研究设计和数据收集方法。
队列研究一般包括建立研究队列、确定暴露和结果指标、进行数据收集和分析等步骤。
研究者需要严格控制各种潜在的干扰因素，确保研究结果的可靠性和有效性。
尽管队列研究具有许多优势，如能够提供较强的证据支持和较高的研究效应，但它也存在一些限制。
例如，队列研究需要长时间的追踪观察，因此会耗费较多的人力、物力和时间资源。
此外，由于队列研究是一种观察性研究方法，不能主动干预暴露因素，因此无法获得与干预研究相同的证据水平。
展望未来，队列研究方法仍将是医学研究中不可或缺的一部分。
随着科学技术的不断进步和数据管理的完善，队列研究将能够更好地应对研究过程中的挑战，提供更加可靠和全面的研究结果。
综上所述，队列研究作为一种重要的医学研究方法，在医学领域中具有广泛的应用前景。
通过科学合理的研究设计和数据收集方法，队列研究能够为我们揭示不同因素对人群健康状况或疾病发生发展的影响，为健康管理和疾病预防提供科学依据。
文章结构部分可以描述文章主体内容的组织方式和各个部分的主题。
1.2 文章结构:本文按照以下结构展开对队列研究在医学领域中的应用和方法进行综述。
1. 引言部分：在引言部分，文章将简要介绍队列研究的概念和医学研究的重要性。
同时，也会明确文章的目的和意义，为读者提供一个整体框架。
队列研究
合计
13
1168
1181
三、资料分析
1．率的计算 1）累积发病率(cumulative incidence) 2）发病密度(incidence density) 暴露人口由于迁移他处、死于其他疾病、中途 加入等，应将变动着的人群转变为人时数代替人 数来计算，如人年，此种发病率称发病密度。如 1个观察对象观察满一年为1人年。 2．暴露人年的计算 1）小样本 从观察对象中剔除死亡、迁徙及失去 联系者，补充新加入的人数来折算人年。
2)小样本:算各人随访人年数,各年龄组的总人年数
例: 有3人从开始观察日至1981.1.1止,逐个计算人年
对象 出生日期 进入研究日期 退出研究日期
1 1927.3.21 2 1935.4. 9 3 1942.11.12 1966.7.19 1961.11.11 1970.2. 1 1977.9.14(迁居外地) 1973.12.1(死亡) 1981.1. 1(随访结束)
a c AR Ie Iu＝ ab cd
例2 AR=3.31-0.12=3.19%
RR与AR的区别 RR评价暴露与疾病的联系强度,不说明绝对危险度的大小 用于病因研究 AR表示某因素对疾病的绝对危险,用于公共卫生决策。
例: 吸烟对不同疾病的AR和RR
疾病
肺癌 心血管病
死亡率1/105 吸组
（一）常见偏倚 1.失访偏倚 研究对象由于移居外地、外出、不合作或死于其 他疾病未能追踪观察到，以至在研究中丢失。 影响研究真实性，其程度取决于： 1）失访人群的质，即失访人群与未失访人群在所 研究的主要方面区别 2）失访人群的量，小于观察人群总数的5%，偏 倚不大
2．选择偏倚 任何非研究因素在研究人群中与一般人群分布不 一致，暴露人群或非暴露人群划分错误。 往往高估或低估联系强度 3．测量偏倚 对疾病诊断缺乏正确标准，或测量仪器精确性差， 造成漏诊或误诊 4．混杂偏倚 如性别、年龄等
流行病学超大规模队列研究_开启21世纪人类复杂性疾病病因研究的钥匙
【Key words】 Cohort study； Prevalence rate； Hazard （ Chin J Dis Control Prev 2013，17（ 1） ： 66-71）
复杂性疾病（ complex disease） ，于 1784 年完整 出现在医生 Ware［1］的病例记录中，但特指患者症状 和体征的复杂性。直到 20 世纪 60 ～ 80 年代，随着 一系列疾 病 概 念 的 提 出［2-7］，复 杂 性 疾 病 的 意 义 才 逐渐由临床特征转变到病因机制上来。20 世纪 80 年代末期，病因研究迈入微观层面，人类复杂性疾病 （ complex human disease） 一词开始在遗传学领域被 提出。20 世纪 90 年代初至今，随着人类基因组计 划（ human genome project，HGP） 的完成和对于基因 功能的不断认识，以及基因-环境交互作用（ gene-environment interactions） 和表观遗传学（ epigenetics） 的 提出和发展，研究者发现大部分人类常见疾病并不 是单纯基于环境暴露或遗传变异而发生的，而更可 能是基因与环境的交互作用所致［8］，所以最终形成 了“基因、环境、基因-基因、环境-环境、基因-环境交 互作用”为现代病因理论基础的人类复杂性疾病这 一概念。
第二，人类复杂性疾病病因机制复杂，其发生和 流行往往是多个危险因素综合作用的结果，如 2002 年美国 Framingham Heart Study 证实了多种危险因 素对高血压病 发 生 的 协 同 作 用［21］ 以 及 脂 肪 摄 入 与 肝脂肪酶缺陷（ hepatic lipase deficiency，LIPC） 基因 型对于高密度脂蛋白胆固醇 （ high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C） 水平的交互作用［22］。因此， 作者针对不同发病率的疾病，假定其发生是基于一 定的基因-环境交互作用，通过 QUANTO 软件［23］可 以计算出所需的理论病例数，最终估算出不同样本 量队列研究随访所需的最小年数，见表 2。（ 1） 以 发病率最高 （ 约为 3. 00 /10 万人 / 年） 的白内障、高 血压为例，假定某基因型频率与某环境暴露率均为 0. 15，为了识别效应值为 3. 0 的基因-环境交互作用 （ 乘法模型） ，理论上需要累计病例至少 1 173 例。 此时，样本量为 20 万、50 万和 100 万的队列均可在 1 年内 获 取 足 够 病 例； （ 2 ） 以 发 病 率 居 中 （ 约 为 0. 20 /10 万人 / 年） 的糖尿病、卒中、心力衰竭为例，
复杂性疾病（ complex disease） ，于 1784 年完整 出现在医生 Ware［1］的病例记录中，但特指患者症状 和体征的复杂性。直到 20 世纪 60 ～ 80 年代，随着 一系列疾 病 概 念 的 提 出［2-7］，复 杂 性 疾 病 的 意 义 才 逐渐由临床特征转变到病因机制上来。20 世纪 80 年代末期，病因研究迈入微观层面，人类复杂性疾病 （ complex human disease） 一词开始在遗传学领域被 提出。20 世纪 90 年代初至今，随着人类基因组计 划（ human genome project，HGP） 的完成和对于基因 功能的不断认识，以及基因-环境交互作用（ gene-environment interactions） 和表观遗传学（ epigenetics） 的 提出和发展，研究者发现大部分人类常见疾病并不 是单纯基于环境暴露或遗传变异而发生的，而更可 能是基因与环境的交互作用所致［8］，所以最终形成 了“基因、环境、基因-基因、环境-环境、基因-环境交 互作用”为现代病因理论基础的人类复杂性疾病这 一概念。
第二，人类复杂性疾病病因机制复杂，其发生和 流行往往是多个危险因素综合作用的结果，如 2002 年美国 Framingham Heart Study 证实了多种危险因 素对高血压病 发 生 的 协 同 作 用［21］ 以 及 脂 肪 摄 入 与 肝脂肪酶缺陷（ hepatic lipase deficiency，LIPC） 基因 型对于高密度脂蛋白胆固醇 （ high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C） 水平的交互作用［22］。因此， 作者针对不同发病率的疾病，假定其发生是基于一 定的基因-环境交互作用，通过 QUANTO 软件［23］可 以计算出所需的理论病例数，最终估算出不同样本 量队列研究随访所需的最小年数，见表 2。（ 1） 以 发病率最高 （ 约为 3. 00 /10 万人 / 年） 的白内障、高 血压为例，假定某基因型频率与某环境暴露率均为 0. 15，为了识别效应值为 3. 0 的基因-环境交互作用 （ 乘法模型） ，理论上需要累计病例至少 1 173 例。 此时，样本量为 20 万、50 万和 100 万的队列均可在 1 年内 获 取 足 够 病 例； （ 2 ） 以 发 病 率 居 中 （ 约 为 0. 20 /10 万人 / 年） 的糖尿病、卒中、心力衰竭为例，
病例对照研究和队列研究
病例对照研究和队列研究研究设计在医学领域中起着至关重要的作用，它们可以帮助我们了解疾病的原因、发展和预防措施。
其中，病例对照研究和队列研究是两种常用的研究设计，本文将对它们进行详细的介绍和比较。
病例对照研究是一种回顾性研究设计，它通过比较患病组和非患病组的暴露情况来评估暴露因素与疾病之间的关联性。
研究者首先选择一定数量的病例，即已经罹患某种疾病的个体，然后在同一人群中选择同样数量的非患病个体作为对照组。
然后，研究者回顾性地调查个体的暴露情况，比较两组个体的暴露率差异。
这种研究设计的优点在于可以控制许多潜在的混杂因素，且成本相对较低。
然而，病例对照研究也存在一些缺点，如难以回溯性调查暴露因素，容易出现记忆偏差，以及难以确定因果关系等。
队列研究是一种前瞻性研究设计，它分为前向队列研究和后向队列研究。
前向队列研究也称为纵向研究，它首先选择一群暴露组和非暴露组的个体，然后对这些个体进行随访，观察他们在未来的时间里是否发生疾病。
后向队列研究也称为回顾性队列研究，它首先选择一群已经暴露和非暴露的个体，然后回顾性地观察他们过去是否发生过疾病。
队列研究可以直接计算出相对风险和绝对风险，从而更准确地评估暴露因素与疾病之间的关联性。
此外，队列研究还可以评估不同暴露水平对疾病发生的影响，并且可以检测到较为稀有的暴露因素。
然而，队列研究也存在一些缺点，如时间和成本较高，难以控制混杂因素，以及可能出现失访和死亡的偏倚等。
病例对照研究和队列研究在不同的研究场景中有着不同的应用。
病例对照研究适用于探索罕见疾病和疾病发生风险较低的情况，以及研究暴露因素与疾病之间的关联性。
而队列研究适用于评估常见疾病和疾病发生风险较高的情况，以及评估暴露因素对疾病发生的影响。
此外，病例对照研究和队列研究还可以结合使用，提高研究的可靠性和准确性。
病例对照研究和队列研究是两种常用的研究设计，在医学领域中发挥着重要的作用。
病例对照研究适用于探索罕见疾病和疾病发生风险较低的情况，而队列研究适用于评估常见疾病和疾病发生风险较高的情况。
超大规模队列简介
ca
ok
2017年，CKB项目在JAMA杂志发表了一项糖尿病患者死亡风险增加， 寿命减少9年的研究。 JAMA系列杂志的影响力有多大我就不赘述了吧~
ai
19
ca ok
谢谢
ai
20
美国北加利福尼亚凯泽永久医疗集团
美国退伍军人事务部保健系统的使用 者
500 000
1 000 000
12
1. The UK biobank
英国Biobank于1999年被提议建设。这项研究计划在英国全国 40至69岁人群中收集50万份志愿者（英国总人口的1％）的DNA 样本，大规模搜集其基因信息样本、生活方式选择（包括营养， 生活方式和药物使用等）和血缘数据，跟踪记录他们余年中医疗
5
ca
ok
锻炼/体育活动，摄食频率，吸烟和饮酒状况等。每个参与者采集血
ai
该队列于1988年至1990年在日本的45个地区建立和实施。通过自
西班牙学者Kogevinas [3]于2002 年最早提出了整合欧洲出生队
列的想法，并于2004 年在其发表的一篇学术论文中最早使用了 “Mega Cohort”一词[4]，呼吁将7 个既存的以及规划中的欧洲出生队
流行病学超大规模
ca
北京同仁眼科中心， 首都医科大学 北京市眼科研究所
ok
曹凯
2018.01.03
ai
队列研究(Mega Cohort)简介
1
目录 1
大队列和超大队列的起源
2
3
超大队列的定义
目前国际上的超大规模队列研究
2
ca
ok
ai
一、起源
20 世纪后半过10万的大型研究： ➢ 美国的NHS study
队列研究临床研
AR=Ie - I0=a/N1 - c/N0 = I0·RR - I0= I0 (RR-1)
25
RR与AR
RR针对个体而言，具有病因学意义 AR针对群体而言，具有公共卫生学意义
26
联系强度的测量-归因危险度百分比
AR%
Ie - I0
RR - 1
AR%= --------×100%= ----------×100%
23
联系强度的测量-相对危险度
相对危险度(relative risk，RR) 反映暴露与发病(或死亡)的关联强度的 指标，是暴露组发病(死亡)率与非暴露 组的发病(或死亡)率的比值。 Ie a/N1 RR= ---- = ------I0 c/N0
24
联系强度的测量-归因危险度
完全由某因素所致的危险度。用暴露组的 发病率(或死亡率)减去非暴露组的发病率 (或死亡率)的余数表示之。
29
剂量反应关系分析 分层分析
30
标准化死亡率
暴露人群人数较少, 无法获得发病率或 死亡率资料 标准化死亡率比(SMR)
研究人群中观察死亡数与以标准人口死亡率计算 的预期死亡数之比。
∑ai SMR= ---------×100
∑E(ai) 31
标准化死亡率比（SMR）计算举例
项目 人年
35
队列研究的局限性
实施一次队列研究比较困难，且耗费较多的人力 、资金和时间
通过定期医学检查获得结局资料时，观察对象容 易了解到研究目的而改变他们的行为，给资料分 析带来了困难
不适用于发病率很低疾病的研究
36
思考题
请简述RR与AR的区别与联系。
37
17
样本量计算实例
某队列研究欲观察放射线暴露与白血病 的关系。已知一般人群白血病的发病率 为1/万，放射线暴露者的发病率为10/万， 如果研究者将显著性水平定为0.05，研究 功效定为0.10，需多少人？
25
RR与AR
RR针对个体而言，具有病因学意义 AR针对群体而言，具有公共卫生学意义
26
联系强度的测量-归因危险度百分比
AR%
Ie - I0
RR - 1
AR%= --------×100%= ----------×100%
23
联系强度的测量-相对危险度
相对危险度(relative risk，RR) 反映暴露与发病(或死亡)的关联强度的 指标，是暴露组发病(死亡)率与非暴露 组的发病(或死亡)率的比值。 Ie a/N1 RR= ---- = ------I0 c/N0
24
联系强度的测量-归因危险度
完全由某因素所致的危险度。用暴露组的 发病率(或死亡率)减去非暴露组的发病率 (或死亡率)的余数表示之。
29
剂量反应关系分析 分层分析
30
标准化死亡率
暴露人群人数较少, 无法获得发病率或 死亡率资料 标准化死亡率比(SMR)
研究人群中观察死亡数与以标准人口死亡率计算 的预期死亡数之比。
∑ai SMR= ---------×100
∑E(ai) 31
标准化死亡率比（SMR）计算举例
项目 人年
35
队列研究的局限性
实施一次队列研究比较困难，且耗费较多的人力 、资金和时间
通过定期医学检查获得结局资料时，观察对象容 易了解到研究目的而改变他们的行为，给资料分 析带来了困难
不适用于发病率很低疾病的研究
36
思考题
请简述RR与AR的区别与联系。
37
17
样本量计算实例
某队列研究欲观察放射线暴露与白血病 的关系。已知一般人群白血病的发病率 为1/万，放射线暴露者的发病率为10/万， 如果研究者将显著性水平定为0.05，研究 功效定为0.10，需多少人？
队列研究——临床
第二节 设计与实施
5 资料的收集与随访
基线资料的收集 2）暴露的确定及暴露因素的收集 应按已制定的统一而规范的标准执行，同时也应详 细记录暴露程度和暴露方式。（如吸烟） 定量收集暴露因素，有利于了解暴露因素的致病机 理，增强对疾病因果关系判断的可信度。
第二节 设计与实施
5 资料的收集与随访
获取基线资料的方式
影响样本量的因素
非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0
暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0
第一类错误概率α 把握度(power) 1-β
第二节 设计与实施
4 确定样本大小
公式
Z n
α
2p q Zβ
p1 p0
p q p q
0 0 2 1 1
2
P1：暴露组的预期发病率 P0：对照组的预期发病率
访谈
实验室检查
查阅记录
第二节 设计与实施
2 确定研究结局
结局是研究队列中预期结果事件
结局不仅限于发病或死亡，还有某些血清指标、分子标志的变化、
定性或定量、生命质量指标、……
结局变量的测定：应给出明确统一的标准，常采用国际或国内统一 标准判断结局，并在研究的全过程严格遵守。
当个一研究对象出现了结局便停止对其进行观察，如果某个对象死
历史性队列研究概述
根据研究开始时研究者掌握的有关研究对 象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现
历史性队列研究优缺点
短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果
省时、省力、出结果快
由于影响暴露与结局的混杂因素难以控制，从而影
响暴露组与非暴露组的可比性，
第一节 概述——概念 队列分类（根据进出队列的时间）：
第四章 队列研究
学习要点：
1.队列研究的基本原理、概念 2.队列研究实施 3.队列研究资料分析 4.常见的偏倚及其控制 5.队列研究的优缺点
第一节 概 述
队列（cohort）
是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群
出生队列（birth cohort）
指特定时期内出生的一组人
暴露队列
暴露：指研究对象接触过某种研究 因素或具有某种特征和行为。
过去 时间
暴露组 非暴露组
现在
将来
历史性队列研究
双向性队列研究
暴露组
前瞻性队列研究
非暴露组
（历史性）
研究开始
（前瞻性）
三种队列研究示意图
队列研究典型实例
Hp与胃癌
吸烟与肺癌
放射治疗与白血病
Hp与胃癌
线索：中国胃溃疡病例报告 Warren成功分离到HP
胃溃疡是胃癌的 重要危险因素
HP与胃溃疡关系确定
Doll &Hill的吸烟与肺癌关系队列研究 1951~1964年 （40701名注册医师）
表5-1 35岁以上人群肺癌死亡率（‰） 与日吸烟量（支/天）的关系 年龄 35~44 45~54 非吸烟者 0.05 0.00 吸烟者 1~14 0.07 0.31 15~24 0.00 0.62 25~ 0.11 0.75
c /（c+d）
-
d
特
点
1.在时序上是由前向后的
2.属于观察性研究 3.研究对象按暴露与否分组 4.由“因”推“果”,时序合理，能 确证暴露与疾病等结局的因果关系
三、队列研究的目的
1.检验病因假设 2.评价预防效果 3.研究疾病自然史 4.研究一种暴露和多种结局的关系
一次研究可有多个结局
1.队列研究的基本原理、概念 2.队列研究实施 3.队列研究资料分析 4.常见的偏倚及其控制 5.队列研究的优缺点
第一节 概 述
队列（cohort）
是泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群
出生队列（birth cohort）
指特定时期内出生的一组人
暴露队列
暴露：指研究对象接触过某种研究 因素或具有某种特征和行为。
过去 时间
暴露组 非暴露组
现在
将来
历史性队列研究
双向性队列研究
暴露组
前瞻性队列研究
非暴露组
（历史性）
研究开始
（前瞻性）
三种队列研究示意图
队列研究典型实例
Hp与胃癌
吸烟与肺癌
放射治疗与白血病
Hp与胃癌
线索：中国胃溃疡病例报告 Warren成功分离到HP
胃溃疡是胃癌的 重要危险因素
HP与胃溃疡关系确定
Doll &Hill的吸烟与肺癌关系队列研究 1951~1964年 （40701名注册医师）
表5-1 35岁以上人群肺癌死亡率（‰） 与日吸烟量（支/天）的关系 年龄 35~44 45~54 非吸烟者 0.05 0.00 吸烟者 1~14 0.07 0.31 15~24 0.00 0.62 25~ 0.11 0.75
c /（c+d）
-
d
特
点
1.在时序上是由前向后的
2.属于观察性研究 3.研究对象按暴露与否分组 4.由“因”推“果”,时序合理，能 确证暴露与疾病等结局的因果关系
三、队列研究的目的
1.检验病因假设 2.评价预防效果 3.研究疾病自然史 4.研究一种暴露和多种结局的关系
一次研究可有多个结局
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基线年龄在40岁至79岁之间。5年后开展随访，110792名（46465 名男性和64327名女性）受试者完成了随访 • 20年总体随访应答率超过90%
• 西班牙学者Kogevinas于2002 年最早提出了整合欧洲出生队列的想法，并于 2004 年在其发表的一篇学术论文中最早使用了“Mega Cohort”一词，，呼 吁将7 个已有的以及规划中的欧洲出生队列整合成一个超过50 万规模的超大出 生队列
• 2005 年美国学者Foster 和Sharp也认可流行病学超大规模队列研究在识别罕 见遗传和环境因素对于复杂性疾病弱效应的优势
四、“Mega Cohort”的由来
至今为止，Mega Cohort 依然停留在字面意义上， 样本量究竟多大才能被称为 Mega Cohort 并没有明确 的规定，导致几万、几十万或上百万的队列均可称为 “Mega Cohort”
四、国外大型人群队列的发展
FHS
经典的美国 弗莱明翰心
脏研究
欧美国家
在欧美发达国 家，开始建立 规模不大的队
列。如美国 NHS
各国
美国精准计划
各国建立 • 2005年 刊载人
群队列简介有 200余项
• 50万人以上规模 欧洲EPIC
美国NIH-AARP 英国MWS
英国UK Biobank
• 美国精准医学行 动计划建立100 万美国人群队列
• 规模超50万在建 项目
法国 NutrinetSante Study 瑞典 LifeGen
流行病学进展Ⅰ
大型前瞻性人群队列研究进展
授课人：王倩 2020.3.6
目录
队列研究概述
中国大型队列现状 建设大型队列需要 考虑的问题
大型队列研究的设计
电子医疗记录应用 实例
01
队列研究
队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度
分为不同的亚组，追踪观察两组或多组成员结局（如疾病）发生
History | Nurses' Health Study". . Retrieved 2017-07-17
2、日本Байду номын сангаасACC
• 日本合作队列研究是由日本教育、科学、体育和文化部发起，旨在 评估癌症风险的大型队列研究
• 1988年至1990年在日本的45个地区建立和实施 • 研究共注册了127,477名参与者（54,032名男性和73,445名女性），
• 2010 年JAMA 同一期刊登了2篇关于Mega Cohort的文章，从产生原因、研究 设计、招募对象和结局确定等方面做了具体介绍
• Makris KC. Limited representation of drinking-water contaminants in pregnancy-birth cohorts.Sci Total Environ. 2014, 15:468-469. • Kogevinas M. Collaboration is needed to co-ordinate European birth cohort studies. Int J Epidemiol.2004, 33(6):1172-3. • Manolio TA. Enhancing the feasibility of large cohort studies. JAMA. 2010, 304(20):2290-1. • Gaziano JM. The evolution of population science: advent of the mega cohort. JAMA. 2010, 304(20):2288-9.
FHS大事记
第一阶段
FHS大事记
第二阶段
第三阶段
FHS大事记
第四阶段
二、小样本队列的不足
• 样本量不足导致效应估计不稳定 • 不能代表一般人群 • 设计和实施不理想，偏倚难以控制 • 花费大 • 数据共享流畅性不足
三、大型队列研究的必要性
• 人类复杂性疾病，潜隐期长，共享一定的危险因素( 如吸烟、肥胖 和少体力活动等) ，也包括帕金森氏病、精神分裂症等发病率或患 病率较低的一类罕见疾病。大样本规模在提高研究效能的同时， 也能弥补传统队列研究在罕见疾病研究中难以获取病例或获取足 够病例的劣势。
举例：
前瞻性队列研究发病估计
三、大型队列研究的必要性
• 人类复杂性疾病病因机制复杂，其发生和流行往往是多个危险因 素综合作用的结果，为识别人类复杂性疾病的基因-环境交互作用， 队列研究的样本量需大规模。
举例：
前瞻性队列研究时间估计 （以探索基因-环境交互作用的巢式病例对照研究设计）
四、“Mega Cohort”的由来
大数据/共享
智能便携式 设备快速发 展，帮助手 机登台变化 数据，采集
更多信息
全球部分超大规模（n>20w）前瞻性流行病学队列举例
1、美国的NHS study
• 当时针对女性职业人群全球最大规模的队列研究 • 基线纳入了11,700名已婚女性注册护士，年龄在30岁至55岁之间。
研究收集的信息包含问卷和血样，尿样。 • NHS一阶段重点关注避孕药具使用，吸烟，癌症和心血管疾病。 • 第 2 队列的构建，合计样本达到 238 387 例，增加了饮食调查 • 第 3 队列2010 年启动，扩展到男性护士和其他职业人群 • 目前样本量达27.5万人
的发病或死亡率，可直接计算RR • 由于病因在前，疾病在后，因此
检验假设的能力较强 • 有助于了解疾病的自然史，可分
析一因多种疾病的关系
02
一、经典人群队列对人类的贡献
• 美国的弗莱明翰队列 Framingham Study（约1.6万） • Cardiovascular healths tudy (CHS，约 6千例) • 荷兰的 Rotterdam study (约 8干例) • 丹麦的 Copenhagen city heart study(约 1万例)
的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定这些因素与
该结局之间有无因果关联及关联程度的一种
方法。
属于观察法
A
设立对照组
B
由因到果
C
能确证暴露 与结局的因
果关系
D
队列研究的优点
用途
• 检验病因假设 • 评价预防/预后效果 • 研究疾病自然史 • 新药上市后的监测
优点
• 资料可靠，一般不存在回忆偏倚 • 可直接获得暴露组和对照组人群
• 西班牙学者Kogevinas于2002 年最早提出了整合欧洲出生队列的想法，并于 2004 年在其发表的一篇学术论文中最早使用了“Mega Cohort”一词，，呼 吁将7 个已有的以及规划中的欧洲出生队列整合成一个超过50 万规模的超大出 生队列
• 2005 年美国学者Foster 和Sharp也认可流行病学超大规模队列研究在识别罕 见遗传和环境因素对于复杂性疾病弱效应的优势
四、“Mega Cohort”的由来
至今为止，Mega Cohort 依然停留在字面意义上， 样本量究竟多大才能被称为 Mega Cohort 并没有明确 的规定，导致几万、几十万或上百万的队列均可称为 “Mega Cohort”
四、国外大型人群队列的发展
FHS
经典的美国 弗莱明翰心
脏研究
欧美国家
在欧美发达国 家，开始建立 规模不大的队
列。如美国 NHS
各国
美国精准计划
各国建立 • 2005年 刊载人
群队列简介有 200余项
• 50万人以上规模 欧洲EPIC
美国NIH-AARP 英国MWS
英国UK Biobank
• 美国精准医学行 动计划建立100 万美国人群队列
• 规模超50万在建 项目
法国 NutrinetSante Study 瑞典 LifeGen
流行病学进展Ⅰ
大型前瞻性人群队列研究进展
授课人：王倩 2020.3.6
目录
队列研究概述
中国大型队列现状 建设大型队列需要 考虑的问题
大型队列研究的设计
电子医疗记录应用 实例
01
队列研究
队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度
分为不同的亚组，追踪观察两组或多组成员结局（如疾病）发生
History | Nurses' Health Study". . Retrieved 2017-07-17
2、日本Байду номын сангаасACC
• 日本合作队列研究是由日本教育、科学、体育和文化部发起，旨在 评估癌症风险的大型队列研究
• 1988年至1990年在日本的45个地区建立和实施 • 研究共注册了127,477名参与者（54,032名男性和73,445名女性），
• 2010 年JAMA 同一期刊登了2篇关于Mega Cohort的文章，从产生原因、研究 设计、招募对象和结局确定等方面做了具体介绍
• Makris KC. Limited representation of drinking-water contaminants in pregnancy-birth cohorts.Sci Total Environ. 2014, 15:468-469. • Kogevinas M. Collaboration is needed to co-ordinate European birth cohort studies. Int J Epidemiol.2004, 33(6):1172-3. • Manolio TA. Enhancing the feasibility of large cohort studies. JAMA. 2010, 304(20):2290-1. • Gaziano JM. The evolution of population science: advent of the mega cohort. JAMA. 2010, 304(20):2288-9.
FHS大事记
第一阶段
FHS大事记
第二阶段
第三阶段
FHS大事记
第四阶段
二、小样本队列的不足
• 样本量不足导致效应估计不稳定 • 不能代表一般人群 • 设计和实施不理想，偏倚难以控制 • 花费大 • 数据共享流畅性不足
三、大型队列研究的必要性
• 人类复杂性疾病，潜隐期长，共享一定的危险因素( 如吸烟、肥胖 和少体力活动等) ，也包括帕金森氏病、精神分裂症等发病率或患 病率较低的一类罕见疾病。大样本规模在提高研究效能的同时， 也能弥补传统队列研究在罕见疾病研究中难以获取病例或获取足 够病例的劣势。
举例：
前瞻性队列研究发病估计
三、大型队列研究的必要性
• 人类复杂性疾病病因机制复杂，其发生和流行往往是多个危险因 素综合作用的结果，为识别人类复杂性疾病的基因-环境交互作用， 队列研究的样本量需大规模。
举例：
前瞻性队列研究时间估计 （以探索基因-环境交互作用的巢式病例对照研究设计）
四、“Mega Cohort”的由来
大数据/共享
智能便携式 设备快速发 展，帮助手 机登台变化 数据，采集
更多信息
全球部分超大规模（n>20w）前瞻性流行病学队列举例
1、美国的NHS study
• 当时针对女性职业人群全球最大规模的队列研究 • 基线纳入了11,700名已婚女性注册护士，年龄在30岁至55岁之间。
研究收集的信息包含问卷和血样，尿样。 • NHS一阶段重点关注避孕药具使用，吸烟，癌症和心血管疾病。 • 第 2 队列的构建，合计样本达到 238 387 例，增加了饮食调查 • 第 3 队列2010 年启动，扩展到男性护士和其他职业人群 • 目前样本量达27.5万人
的发病或死亡率，可直接计算RR • 由于病因在前，疾病在后，因此
检验假设的能力较强 • 有助于了解疾病的自然史，可分
析一因多种疾病的关系
02
一、经典人群队列对人类的贡献
• 美国的弗莱明翰队列 Framingham Study（约1.6万） • Cardiovascular healths tudy (CHS，约 6千例) • 荷兰的 Rotterdam study (约 8干例) • 丹麦的 Copenhagen city heart study(约 1万例)
的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定这些因素与
该结局之间有无因果关联及关联程度的一种
方法。
属于观察法
A
设立对照组
B
由因到果
C
能确证暴露 与结局的因
果关系
D
队列研究的优点
用途
• 检验病因假设 • 评价预防/预后效果 • 研究疾病自然史 • 新药上市后的监测
优点
• 资料可靠，一般不存在回忆偏倚 • 可直接获得暴露组和对照组人群