泛耐药的铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌感染的防治策略

泛耐药的铜绿假单胞菌与鲍曼不动杆菌感染的防治策略
鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌是医院感染中最常见的条件致病菌，近年来临床上出现了泛耐药菌株日趋增多，给临床治疗带来了极大困难，笔者就泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的流行病学、耐药机制、基因分型、防治对策及病原治疗等作了综述。

标签：铜绿假单胞菌；鲍曼不动杆菌；泛耐药
近年来随着广谱抗菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等的应用以及介入性医疗操作，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌成为医院感染和机会感染的主要病原菌，并且临床上泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌日趋增多，给临床治疗带来了极大困难。

鲍曼不动杆菌是医院感染中最常见的条件致病菌，多重耐药菌比例可高达70%以上，泛耐药菌比例可高达50%以上，泛耐药铜绿假单胞菌的发生率由4.6%上升至14.3%，最高可达到42.1%。

笔者就泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的流行病学、耐药机制、基因分型、防治对策及病原治疗等问题作一综述。

1 泛耐药菌定义及流行病学
泛耐药铜绿假单胞菌（PDRPA）和泛耐药鲍曼不动杆菌（PDRA）是指分离菌株对临床常用药物绝大部分或全部耐药，但多黏菌素类除外。

鲍曼不动杆菌和铜绿假单孢菌同样都是需氧的不发酵糖类的革兰阴性杆菌，广泛分布于自然界，属于条件致病菌，医院中呼吸机、蒸馏水容器、瓶装水、静脉营养液、湿化器吸引管、冲洗液人工通气装置等可能受到该菌污染。

其还是住院患者常见的病原体，尤其是有免疫缺陷和ICU监护室的患者。

主要引起医院获得性肺炎，尤其是呼吸机相关肺炎、菌血症、尿路感染、伤口感染、继发性脑膜炎，亦可引起腹膜炎、心内膜炎、眼内炎等。

2 铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药机制
2.1 β-内酰胺酶
铜绿假单胞菌和不动杆菌属均可产生染色体介导头孢菌素酶（AmpC酶），某些抗生素的应用可能选择出抑制高产AmpC酶的突变株导致铜绿假单胞菌对哌拉西林、第3代头孢菌素等多种抗生素耐药。

此外这两种菌尚可产生多种其他J3一内酰胺酶以及丝氨酸或金属碳青霉烯酶（IMP、VIM酶）等。

2.2细菌外膜蛋白改变
细菌外膜蛋白改变使抗生素进入细菌体内的量减少。

2.3 氨基糖苷类钝化酶
氨基糖苷类钝化酶导致这两种细菌对多种氨基糖苷类抗生素耐药。

2.4喹诺酮类耐药
铜绿假单胞菌和不动杆菌属均可发生拓扑异构酶ⅡgyrA或拓扑异构酶ⅣparC突变，导致对喹诺酮类耐药。

2.5 外排泵
位于细菌细胞膜上的外排泵可将β内酰胺类、喹诺酮类，有时甚至将氨基糖苷类等抗菌药排出，导致细菌耐药。

2.6 对碳青酶烯类抗菌药物耐药
鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药，主要原因在于其产生一种β-内酰胺酶即ARI-1，可水解碳青霉烯类药物。

细菌外膜蛋白OprD2是亚胺培南进入菌体的特异性通道，该蛋白的表达降低或缺失会使亚胺培南在菌体内达不到有效药物浓度，是引起细菌对亚胺培南耐药的主要原因。

Mussi等研究发现相对分子质量为29000 D或相对分子质量为33000～36000 D的外膜蛋白的缺失与亚胺培南的耐药有关。

碳青霉烯酶多为D类酶，而铜绿假单胞菌产生的主要是金属酶。

但D 类酶（包括OXA-23、OXA-24和OXA-58亚组）对碳青霉烯酶的水解力较弱。

因此，Omp及外排机制可能起了一定的作用。

3 基因分型
3.1 OXA-23型
石岩等报道发现该菌90%基因型为产OXA-23型碳青霉烯酶。

3.2
0XA-40型
从1995年开始，携带OXA-40基因型的多重耐药的鲍曼不动杆菌就在伊伯利亚半岛地理位置有代表性的七家医院持续弥散性播散。

3.3
0XA-58型
法国图卢兹一家附属医院在2003～2004年，首次发现了对碳青酶烯类耐药的鲍曼不动杆菌在烧伤科传播，其新的基因型为OXA-58，其基因是由质粒介导的而不是整合子产生。

另外，还有文献报道了OXA-24，OXA-51，OXA-66，
OXA-69等基因型。

其他产ESBLs的OXA型还包括OXA-2，O.XA-IO，OXA-11，OXA-14，OXA-15，OXA-16，OXA-17，OXA-19，OXA-28，OXA-35等。

此外，还包括产其他β-酰胺酶基因型如TEM型，SHV型，PER型，IMP型及VIM型等。

4 防治对策
4.1 控制耐药菌播散
近年医院感染中泛耐药革兰阴性菌明显增多。

增多的原因主要由于人与人之间的接触传播或由于医院内抗生素的选择压力所致。

因此，可以采取以下措施：①隔离多重耐药菌感染的患者，有专家建议自患者分离获得的革兰阴性杆菌仅对1种抗生素敏感者应采取隔离措施。

②采取限制或防止细菌产生耐药性的方法。

4.2 制订抗生素治疗指南
临床调查显示选用无效或不恰当的抗菌药是导致严重医院感染病死率增高的重要原因。

近期的研究发现对上述患者改用正确有效的抗菌药后并不能改善临床结果，提示正确的经验治疗对于严重感染患者的预后十分重要。

制订抗生素治疗指南可以避免不正确抗生素选用，尤其是不正确的经验用药和过多使用，在获知病原菌培养和药敏试验结果后调整用药，应尽可能采用针对病原菌的较窄谱抗菌药。

4.3 对某些抗生素的使用加以限制
在医院中对某些抗生素的使用加以限制，例如抗菌谱特别广的碳青霉烯类、容易导致耐药菌（产ES-BLs株）产生者（如第3代头孢菌素类）、毒性较大者（如氨基糖苷类）等。

但上述措施只有在细菌耐药性监测发现某种耐药菌爆发流行时并结合加强教育培训和实施严格的感染控制措施方有效。

对轻、中度感染尽可能采用窄谱，对严重感染患者的经验治疗则往往需用广谱抗生素。

4.4 抗生素联合治疗
目前无确切资料证实联合应用抗生素可以减少耐药菌产生。

近期1份分析资料对粒细胞降低发热和严重脓毒症患者在获知药敏试验结果后，推荐采用针对性β-内酰胺类单药治疗，但对高危病原菌（如铜绿假单胞菌）感染者，尤其是粒细胞降低和血流感染患者应采用经验性联合治疗。

4.5 缩短抗生素疗程
已知ICU患者长期应用抗生素是产生耐药菌定植和感染的重要危险因素。

近期的研究提示人工通气相关肺炎（V AP）低危患者应用抗生素8d已足够。

无危险因素的肾盂肾炎和社区获得性肺炎（CAP）患者也可适当缩短抗生素疗程，以减少耐药菌产生的机会。

但免疫缺陷、菌血症患者采用不正确经验治疗及难治病原菌（如铜绿假单胞菌）感染时应适当延长疗程。

4.6 抗生素的轮换使用
即细菌对之产生耐药性的抗生素停用一段时期，换用另一种抗生素，经过一段时期细菌耐药性有所下降后重新应用于临床。

曾有不少报道抗生素轮换使用对于降低耐药菌产生的效果。

抗生素轮换使用的方式：①按预定的次序定期轮换，如A→B→C→A→B→C。

②根据本单位细菌耐药性监测的结果换用敏感抗生素，如A→B→A→C。

③选用数种抗生素同时联合，如A+B+C+D→A+B+C+D。

目前认为在一段时间内采用单一品种轮换使用的方法作用有限，结果往往是对第1种抗生素的耐药菌可能减少，但对第2种抗生素的耐药菌有明显上升，但选用多种有效抗生素联合应用，缩短疗程和根据药敏试验结果及时换用窄谱抗生素，可限制耐药菌的产生，但尚需积累更多的临床经验。

5 多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的治疗
5.1 多黏菌素及黏菌素类
铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中的敏感菌株所致感染，多数学者推荐选用J3一内酰胺类与氨基糖苷类联合治疗，尤其适用于菌血症和粒细胞降低的患者。

笔者认为多黏菌素是治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌肺炎的最后选择。

5.2联合治疗
国内外研究显示目前的联合治疗方案有：①多药联合对部分菌株有效，例如氟喹诺酮类十氨基糖苷类、亚胺培南十氨基糖苷类或利福平、第3代头孢菌素十氨基糖苷类、头孢哌酮/舒巴坦十米诺环素、头孢哌酮/舒巴坦十替加环素、美洛培南十头孢哌酮/舒巴坦、磷霉素十头孢哌酮/舒巴坦。

②静脉用多黏菌素E。

③美洛培南、多黏菌素E及利福平3药联合治疗等。

多黏菌素作用最强，但已出现少数耐药株，此时上述抗生素联合（体外有效）成为唯一的选择，只对某1，2种抗生素敏感的多重耐药菌感染采用单药治疗可能出现耐药菌，需要更多临床试验证实其疗效。

总之，要提高医务人员的思想意识，做到科学合理地应用抗菌药物；临床医生和检验科室联合协作加强监测，做到早发现、早隔离、早治疗；扩大实验室药敏检测种类；更重要的一点是注意防止院内播散甚至爆发的出现，进一步完善院内感染的控制措施；由于鲍曼不动杆菌是医护人员皮肤最常见的革兰阴性杆菌，而且临床上消毒剂的大量使用，可促使细菌产生耐消毒剂现象。

有研究表明，细菌耐消毒剂为获得qac基因所致，qac基因表达消毒剂化合物外排泵蛋白，可将季胺类、双胍类等排出细菌胞外，从而使这些消毒剂失去作用，所以切断通过医务人员传播这一途径是非常关键的。