最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂工艺设计的探讨
可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。
在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。
原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。
2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。
3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。
二、无菌保证工艺的技术要求1．大容量注射剂（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。
小容量注射剂的工艺流程
小容量注射剂的工艺流程小容量注射剂是一种常见的药物剂型，通常用于静脉、肌肉或皮下注射。
它具有剂量准确、易于使用、不易污染等优点，因此在临床上得到广泛应用。
小容量注射剂的生产工艺流程对于保证其质量和安全性至关重要。
下面将介绍小容量注射剂的生产工艺流程。
首先，小容量注射剂的生产需要准备原料。
常见的原料包括药物原料、辅料和溶剂。
药物原料是小容量注射剂的主要成分，它需要经过严格的质量控制和检验。
辅料则是用于调节药物的性状和稳定性的物质，例如调节pH值、增稠剂等。
溶剂则是用于溶解药物原料和辅料的溶剂，通常为无菌水或生理盐水。
其次，小容量注射剂的生产需要进行配方设计。
配方设计是根据药物的性质、剂量、使用途径等因素进行设计的，需要考虑药物的稳定性、溶解度、注射性等。
配方设计需要经过严格的实验验证和优化，确保药物的质量和安全性。
接下来是生产工艺的制定。
生产工艺包括原料的配制、混合、灭菌、充填、封口等环节。
在原料的配制过程中，需要严格控制原料的质量和比例，确保配方的准确性。
混合过程需要确保药物原料和辅料的均匀混合，避免出现不均匀的情况。
灭菌是小容量注射剂生产中非常重要的环节，需要采用适当的灭菌方法，确保产品的无菌性。
充填和封口则需要采用自动化设备进行操作，确保产品的质量和安全性。
最后是质量控制的过程。
质量控制包括原料的检验、生产过程的监控和产品的检验。
原料的检验需要对原料进行严格的质量控制，确保原料符合要求。
生产过程的监控需要对生产过程进行实时监控，确保生产过程的稳定性和一致性。
产品的检验则需要对成品进行严格的检验，包括外观、溶解度、pH值、无菌性等指标的检验。
综上所述，小容量注射剂的生产工艺流程包括原料准备、配方设计、生产工艺制定和质量控制等环节。
通过严格的操作和质量控制，可以确保小容量注射剂的质量和安全性，满足临床使用的要求。
最终灭菌与非最终灭菌的区别
无菌药品的普遍定义是要求没有活体微生物的存在，为了达到产品中没有活体微生物，无菌药品在制造过程中需要采取各种方法来去除制品中原有的微生物和防止制品受到微生物的污染[1]。
有许多方法可以用来控制微生物的生长、杀灭或去除微生物，通常在药品制造工艺过程中把这些方法分成化学和物理两大类。
其中，化学方法有化学消毒剂、气化双氧水、臭氧和环氧乙烷等；物理方法有湿热或干热灭菌、辐射灭菌和过滤除菌等。
在无菌药品的生产中，灭菌温度、灭菌时间、灭菌设施等诸多环节与药品质量和用药安全息息相关。
“欣弗”事件的主要原因是该公司在药品生产过程中的违规操作，即该公司未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。
本文就如何合理选择灭菌方法，如何保证灭菌稳定、可靠，同时又不危害自然环境进行了阐述。
1 最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
小容量注射液生产工艺管理要点探讨
小容量注射液生产工艺管理要点探讨作者：梁忠辉来源：《西部论丛》2019年第35期摘要：小容量注射剂生产流程关键控制点包括工艺用水、原料的准备、称量配料、过滤、洗瓶、灌装、灭菌检漏、灯检、包装等步骤，环节多，风险因素也就多，各生产环节带入的污染源也就多，因此尤其需要对引起微粒、微生物和内毒素等的潜在污染的重大风险进行严格控制，从小容量注射液的生产工艺着手，减少或消除生产过程中潜在的污染源。
本文探讨总结小容量注射液生产工艺的管理要点，以供参考。
关键词：小容量;注射液;生产工艺;管理要点小容量注射液的生产工艺流程：原辅料拆外包清洁消毒、称量配料、过滤、洗瓶、灌装、灭菌检漏、灯检、包装，每个工序都有其控制要点。
1.各工序控制要点分析1.1工艺用水要点。
电导率，PH值，TOC值;有效的控制微生物指标和细菌内毒素水平，从而减少污染;注射用水循环温度，水系统清洗灭菌周期等都会影响产品质量。
1.2原料管理要点。
主要判断是否为合格供应商，批号是否在有效期内，是否有合格检验报告单;是否在规定条件下储存，称量的数量是否正确并且双人复核，物料的性状是否符合要求。
1.3洗瓶管理要点。
原包装的安瓿检验报告、洁净度、外观;洗净后的安瓿的清洁度，烘干后的安瓿清洁度及干燥程度;开始洗瓶前，取注射用水、循环水各100 mL以上置于洁净的锥形瓶内，在澄明度检测仪下观察，应无可见异物[1]。
生产过程中随时检查循环水、降级水、注射用水和压缩空气的压力及超声波频率，并一小时记录一次;干燥灭菌时，随时观察隧道式灭菌干燥机高温段温度，预热段高效过滤器上下压差、加热段高效过滤器和冷却段高效过滤器下压差，以确保达到灭菌效果，并一小时记录一次。
1.4配置管理要点。
领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料;配料时注意各原辅料之间配制的顺序，配制温度，搅拌时间;脱碳吸附温度和时间，配制时限，配制系统灭菌有效期;进行PH、可见异物、含量的检查，待合格后方可进行下一道工序，QA进行过程监控。
抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备的创新发展
抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备的创新发展中国制药装备从当初仿制国外产品到如今技术的创新，可谓是一次极大的飞跃与转折，也可以说，中国制药装备部分技术已基本达到了国际先进水平。
然而，当前中国制药装备的创新发展却步履维艰，除制药装备制造质量与少量软件控制技术外，国内同行对当前国外新技术几乎已仿制殆尽，面对制药装备可借鉴创新技术资源枯萎的局面，日后中国制药装备将如何创新？创新之路在何方？这是立志于中国制药装备创新人士所关注的，也是笔者这几年所思所虑的课题，特别是抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂设备尤为关键。
为此，笔者围绕抗生素瓶类洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、分装或半（全）加塞灌封机、轧盖机4类设备怎样创新发展做一些探讨。
希望大家能有所感悟、有所启发。
1 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂的工艺与设备现状1.1 抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂的基本概述抗生素瓶非最终灭菌小容量注射剂包括3种剂型：抗生素瓶粉针、抗生素瓶冻干粉针及抗生素瓶水针，属非最终灭菌小容量注射剂范围，剂型的共性均以抗生素玻璃瓶为药包材。
非最终灭菌小容量注射剂由于产品质量的特殊属性，决定了其不可采用最终产品灭菌的方法。
所以，通常的生产过程是将各种生产用的泵、辅料、内包材料经不同的灭菌工艺过程灭菌后，用无菌生产的方法将其分装或灌装，组合成最终产品或待冻干产品。
抗生素瓶粉针（冻干粉针）的制备方法可分2种：（1）将原料药精制成无菌粉末，在无菌状态下直接进行分装，并在包装容器中密封，个别品种还可将粉末分装在容器中密封后灭菌；（2）将药物配成注射液进行除菌过滤，在无菌状态下灌入供注射用的内包容器中，经冷冻干燥，除去药液中的水分，制得冷冻干燥粉剂，并在无菌环境下密封而成注射用冷干粉针剂。
前一种一般由原料药厂提供无菌原料药粉，再由制剂厂按药典规定的规格剂量进行分装；后者则在条件许可下建成原料药成品的无菌生产工序与无菌冻干粉针分装（按规格、剂量要求）组合成生产线。
浅谈除菌过滤在非最终灭菌工艺中的重要性及其存在的问题
浅谈除菌过滤在非最终灭菌工艺中的重要性及其存在的问题近年来，随着一系列与注射剂有关的药害事件的发生，注射剂的安全问题越来越引起各界人士的广泛关注。
由于注射剂的给药方式是直接将药品注射入人体的血液或皮下等部位，因此如果产品不能保证无菌，将会引起患者的严重不良反应。
目前，如何提高注射剂无菌工艺保障水平成为注射剂的研发、生产与监管中的一个关键点。
一、无菌药品定义2010版GMP无菌附录1明确指出无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
在这里我将着重和大家分享除菌过滤在小容量注射剂非最终灭菌工艺中的重要性和存在的问题。
注射剂的无菌保证工艺有两种：最终灭菌生产工艺与非最终灭菌生产工艺及无菌工艺。
其中非最终灭菌工艺主要是在无菌的环境条件下，通过除菌过滤法和生产过程的无菌操作法，来保证产品达到一定的无菌水平。
按国际标准，过滤除菌后的无菌保证值不得低于10-6，即除菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一。
灭菌产品的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的除菌工艺和严格的GMP管理以及良好的无菌保证体系。
二、什么是除菌过滤工艺除菌过滤工艺是指在不影响产品质量的前提下，过滤去除药液中微生物的工艺过程。
但是，我们需要区别下述两种不同的情形：第一种是指因为产品、中间体或者其他过程料液具有不稳定性，不能采用包括热灭菌在内的被监管部门认可的最终灭菌方法，而采用过滤除菌的方法，并要求滤出液无菌的情况。
三、除菌过滤工艺重要性1.在产品质量方面的重要性最终灭菌工艺依赖于无菌药品的最终灭菌处理，能有效确保无菌产品的无菌保证值不低于10-6而广泛的被大家接受。
对于一些对热不稳定的品，例如我公司生产的克林霉素磷酸酯注射液、乙酰谷酰胺注射液、法莫替丁注射液等对热及其不稳定，不能采用最终灭菌方式进行生产，只能依靠药液的除菌过滤工艺才能确保这些产品质量均一稳定。
最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求
最终及非最终灭菌制剂产品的生产要求无菌药品的生产分为最终灭菌和非最终灭菌两种类型。
如无菌冻干粉针剂等制剂就属于非最终灭菌类型，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。
1．1 最终灭菌产品在最终灭菌注射剂(如大输液等)的生产过程中，配液、灌装可在非无菌环境中生产，而产品灌装后最终需通过灭菌措施达到灭菌要求。
比如，最终灭菌的容量为5OⅡlL以上的大容量注射剂由于直接输入血液，因此在其生产的全过程中应采取各种技术措施防止微粒、微生物、内毒素污染，以保证人体用药安全。
在药液配制过程中，应根据具体产品的要求，设置0．22～O．45 Il m的微孔滤膜过滤器对药液进行过滤，以降低药液中微生物、微粒的污染。
大输液所用包装容器，即玻璃瓶和胶塞应按规定进行清洗，包括粗洗、精洗等。
大输液的灭菌是在灌装后进行的，玻璃瓶经灌装、扎盖后，由专用小车运至双扉式灭菌柜。
灭菌设施一般可用水浴式灭菌器，以过热水为灭菌介质，采用水喷淋方式对灌装后药品加热升温和灭菌，灭菌后以循环水冷却。
大输液的灭菌一般应按配液批号进行安排，同一批号需要多个灭菌柜时，应编制亚批号。
1．2 非最终灭菌产品采用非最终灭菌方式生产的无菌分装注射剂一般是不耐热且不能进行成品灭菌的药品，所以必须特别强调药品生产过程中的无菌操作。
其生产作业区的无菌操作与非无菌操作应严格分开，所有从非无菌操作区进入无菌操作区的物料器具必须经过严格灭菌，生产人员应按无菌作业要求进行人净程序。
如在冻干粉针剂的生产洁净室，原辅料需称量后被送入药液配制(包括浓配、稀配)问按药品的要求配制好药液，药液经过设在配液间内的2级或3级过滤，其中必须经过过滤精度为0．22 u m的除菌过滤器后才能送入灌装机被灌装入包装容器(如西林瓶等)。
用于包装冻干粉针的西林瓶须从进瓶间转入洗瓶灭菌间，先由纯水和注射用水清洗后，经灭菌(一般采用干热灭菌法，隧道灭菌装置或灭菌柜)再送入灌装机用于灌装。
而西林瓶的瓶塞在洗塞间，经饮用水、纯水和注射用水清洗后，采用蒸汽灭菌、硅化和干燥后待用。
小容量注射剂无菌保证控制措施(最终灭菌)
响产 品 的质 量 。相应 的行业 标准规 定应小 于 ｌＯＯＣ￣Ｕ／ｇ，且原 辅料 行 为 的规 范性 。对 既有 的员 工进 行定 期培训 ，从 而帮助员 工养成
ｄ．制定相应的无菌保证的管理体系对 日常管理进行有效制 果 。对设备状态的 日常管理应制定相应的措施，从而有效控制设
约 。
备 的状态。可适当的采用计算机技术进行 日常灭菌程序的执行、
５ 微生 物的负荷
控 制和相 应参数 的 自动 记录等 。
５．１产品灭 菌前微 生物负荷
５．１．４人 员与生 产操作 。风险 ：工作人员 日常活动 产生 的污染
十六 条 、第 六 十一条 。
５．１．２生 产环境 。风险 ：生产环境 中的 微生 物污染产 品
保证 注射剂 的无 菌水平 ，即是指 通过相 应 的灭菌 工艺使 产 品 在进 行产 品 的生 产 时 ，应保 障生 产 区环境 的干净 整洁 ，从而
的无菌程度达到标准，并通过产品中非无菌品部分的概率进行表 保 障产 品免受环 境 中微 生物 的污 染 。如在生产 区配置相应 的空调
对 清洁效果 产生 影响 的水 温 、时间 、使 用 的清 洁剂 的浓 度 、蒸汽温
ａ．灭 菌前 微生 物负 荷 ，包 括 ：原料 、生 产环 境 、生 产设备 、人员 度等参数，并将这部分参数进行详细的记录 ，做到有据可查。还应
与生产操作 、生产 时限 、灭 菌前微 生物 限度 、微 生物耐 热性 。
示 。如 当 ＳＡＬ＝１０ｒ６即是指灭 菌产 品数量为 ｌ０６时 ，其 中仅具 有小 净 化 系统 ，且该 系 统 的设 计应 具有 合理 性 和可行性 ，且 符合 相应
于 １个 的活 菌产 品数量 。
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57 依法检查应符合规定
依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 10mg/ l 依法检查应符合规定 依法检查应符合规定 < 0100002 %
< 0100005 % 依法检查应 < 01000006 % 依法检查应 < 01000002 %
100 (CFU/ ml)
< 0125 EU/ ml
参考文献
生产工艺流程十分相近 ,但是在制品的无菌保证措 2 设计依据
施和对生产环境的控制要求方面存在着较大差异 。 211 关于空气洁净度级别的要求
前者的无菌保证主要是通过对灌液后的安瓿进行湿
《药品生产质量管理规范》(1998 年修订) 附录
热灭菌完成的 。很显然 ,在灭菌前制品是有菌的 。 中二 、无菌药品第 1 点中关于小容量注射剂的洁净
的空气洁净度要求 ,也可满足非最终灭菌产品的空 气洁净度要求 。当小容量注射剂选用单机生产时 , 对最终灭菌产品而言 , 安瓿的粗洗和精洗均可在 100000 级 ,灭菌后的安瓿存放在 10000 级即可 ;对于
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非最终灭菌产品 ,瓶的粗洗可在 100000 级 ,而精洗 宜在 10000 级或 100000 级背景下的局部 100 级保 护 ,灭菌后的安瓿则必须存放在 100 级或 10000 级 背景下的局部 100 级 。 212 关于灭菌作业区的规定
GMP 附录中二 、无菌药品第 10 点规定 : 物料 、 容量 、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过 消毒或灭菌处理 。按此要求 ,在非最终灭菌小容量 注射剂无菌作业区和非无菌作业区之间应有有效的 隔离 ,在非无菌作业区内应设置物料 、容量 、设备或 其它物品的消毒灭菌设施 ,并保证灭菌后的上述物 品在传递过程中不再受污染 。对最终灭菌产品却无 上述要求 。 213 关于工作服的规定
物 、硝酸盐和亚硝酸盐 、电导率 、内毒素含量 。新系
统在投入使用前 ,整个水质监测分为三个周期 ,每个 周期约 7 天 ,对各个取样点应天天取样 ,取样点为 : 产水口 、总送水口 、总回水口及各使用点 。如化验中
发现有不合格的指标 ,应重新取样来化验不合格的 指标 ,直到这个指标合格 。
注射用水在日常运行后 ,必须进行日常监测 ,在 生产期间 ,最好每天都对以下使用点进行监测 :总送 水口 、总回水口及各使用点 ,检测它们的电导率 、微 生物指标 、细菌内毒素指标 。
(3) 器具及其它物品的处理 :按照 GMP 要求 ,所 有进入无菌作业区的物料 、容量 、设备或其它物品均 应经过消毒或灭菌处理 。相对于最终灭菌车间 ,非 最终灭菌小容量注射剂需要在无菌作业区内增设器 具存放间 ,以保证经消毒或灭菌后的容器具等不再 受污染 。设计时宜选用双扉灭菌柜 ,并将灭菌柜的 出口侧直接对无菌区的器具存放间开门 。此外 ,还 需增设在无菌作业区和非无菌区间进行联系的传递 间和传递窗 (柜) 等设施 ,用来传递诸如消毒剂 、经消 毒或灭菌处理过的洁具以及需要清洗的容器具和废 弃物等其它物品 。此传递窗 ( 柜) 建议设置净化设 施 ,如带有层流或紫外线灭菌等 。 312 关于设备选型
配制 (无浓配时) 、最终滤过及收集均可在 10000 级 洁净区内进行 ;对于非最终灭菌小容量注射剂 ,药液 的稀配或配制仍可在 10000 级环境下进行 ,而药液 的终端滤过 (除菌滤过) 及收集却必须在无菌作业区 内并且在 100 级层流保护下进行 。在设计时 ,建议 将除菌滤过的操作区域与药液配制间隔墙布置 ,药 液通过穿墙的管道输送入无菌作业区 。此管道除了 按规定进行密封外 ,还要注意的是 :在清洗时将管道 拆卸至非无菌作业区内清洗 ;经过清洗 、消毒和灭菌 后再安装时 ,管道应由无菌作业区伸入非无菌区 ,管 口还应进行有效的包扎 ,这样才能使无菌作业区及 除菌过滤器的无菌程度得到保证 。
(2) 工衣的消毒或灭菌 :在非最终灭菌小容量注 射剂车间的设计中 ,需要设置工衣灭菌柜 ,而对最终
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灭菌车间无此要求 。 (3) 灭菌和检漏 :在设计最终灭菌小容量注射剂
车间的过程中 ,通常我们会选用一台 (或多台) 真空 检漏灭菌柜 ,这样既能满足安瓿灭菌 ,又能满足安瓿 检漏的要求 。而对于非最终灭菌产品 ,安瓿只需检 漏 ,无需灭菌 ,这时我们往往也会选用一台 (或多台) 真空检漏灭菌柜 。这是因为考虑到当非最终灭菌小
最终灭菌与非最终灭菌小容量注射剂在工艺设 备选型上的差别主要表现在下述三个方面上的设备 上。
(1) 药液的滤过 :2000 年版中国药典对静脉滴注 用注射液中不溶性微粒的要求是 :除别有规定外 ,每 1ml 中含 10μm 以上的微粒不得过 20 粒 ,含 25μm 以上 的 微 粒 不 得 过 2 粒 。通 常 我 们 选 用 孔 径 0145μm 的过滤器作为终端过滤就能满足这一要求 。 而药典中对除菌滤过的规定是孔径为 0122μm 。所 以 ,从理论上来说 ,最终灭菌小容量注射剂药液的终 端过滤选用 0145μm 的过滤器即可 ,而非最终灭菌 小容 量 注 射 剂 终 端 过 滤 器 的 精 度 却 必 须 达 到 0122μm 。在 实 际 应 用 中 , 由 于 使 用 0122μm 与 0145μm 的终端过滤器在投资和运行费用方面差别 不太大 ,不少制药厂家出于保证产品质量的目的 ,在 最终灭菌产品的生产中也选用了 0122μm 的终端过 滤器 。
关键词 最终灭菌 非最终灭菌 小容量注射剂 工艺设计
1 前言 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项
目的制剂 。由于产品的性质差异 ,尤其是对湿 、热的 敏感性程度差异 ,造成其生产工艺及生产过程质量 控制要点的不同 ,据此 ,无菌药品又可分为最终灭菌 药品和非最终灭菌药品 。最终灭菌和非最终灭菌的
浓配 、稀配 ( 采用密闭系统 的)
①100 级 # : 含 100 级 洁 净 区或 10000 级背景下的局 部 100 级 ②含 放 射 性 药 品 和 中 药 制 剂
药
①药液配制 (灌装前不需除
品
非 最 终 菌滤过的) 。
药液配制 (灌装前需除菌滤 直接接触药品的包装材料
次精洗的最低要求 。
品
③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材
同上
料最终处理后的暴露环境 。
根据上表 ,当小容量注射剂采用洗烘灌封联动 线生产时 ,由于其隧道灭菌烘箱和拉丝灌封机均自 带 100 级层流罩 ,设计时只需将洗瓶设置在 100000 级 ,灌封设置在 10000 级 ,则既可满足最终灭菌产品
1 叶瑛瑛 1 药品生产验证指南 1 中国医药科技出版社 ,1996 2 [ 美 ]弗里德克 1 卡利登等 1 无菌制药工艺的验证 1 上海医药行
业协会译 1 上海科学普及出版社 ,1998 年 12 月
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括 :注射用水管道分配系统 (包括贮水罐 、泵 、循环管 路及使用点) 的灭菌 、贮水罐顶部呼吸器的灭菌 、多
效蒸馏水机的灭菌 ,这些灭菌都可引入无热原蒸汽 , 使温度达到 121 ℃,保持时间至少为 20 分钟 ; 还需 测试注射用水/ 无热原蒸汽的生产效率是否达到设 计要求 。
最后一项检测 ,也是最重要的一项检测当然就 是注射水系统的水质检测 ,如果水质不合格 ,该系统 就不能投入使用 。水质检测项目为 :p H、氯化物 、硫 酸盐 、氨 、钙盐 、二氧化碳 、重金属 、易氧化物 、不挥发
而后者的无菌保证主要是通过对配制的药液进行除 级别的规定可参照下表 :
菌滤过并对每一重要操作步骤及其生产环境进行严
表 1 小容量注射剂生产环境洁净度分区表
药品类别
100 级 #
10000 级
100000 级
备注
最终灭 菌药品 无 菌
①稀配 、滤过 ②灌封 ③直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料的最终处理
(1) 人员净化 :进入无菌作业区的操作人员应穿 戴无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混 用 ,所以无菌作业区应设置单独的人净系统 。本设 计中人员净化程序是从 10000 级洁净区经净化程序 后进入无菌作业区 ,也可设计成直接从一般生产区 经相应的净化程序后进入无菌作业区 。
(2) 药液的处理 :由于安瓿拉丝灌封机具有的自 吸功能 ,通常经终端滤过后的药液用放在灌封机相 应位置的中转桶收集即可 。按照 GMP 要求 ,对最终 灭菌小容量注射剂来说 ,药液的稀配 (有浓配时) 或
GMP 第五十二条中规定 : 工作服的选材 、式样 及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相 适应 ,并不得混用 。无菌工作服必须包盖全部头发 、 胡须及脚部 ,并能阻留人体脱落物 。不同空气洁净 度级别使用的工作服应分别清洗 、整理 ,必要时消毒 或灭菌 。
按此规定 ,在无菌作业区内的操作人员应穿戴 无菌工作服 ,并不得与非无菌作业区的工作服混用 , 无菌工作服应消毒或灭菌 。对非最终灭菌小容量注 射剂而言 ,车间内必须设置无菌工作服及其消毒灭 菌设施 ,而对最终灭菌产品却无此要求 。 3 工艺设计的比较 311 关于平面布局
容量注射剂车间选用了该设备后 ,也可用来生产最 终灭菌产品 ,满足了生产灵活性和企业发展的要求 。 313 关于 100 级层流保护的设置
根据 GMP 要求 ,非最终灭菌小容量注射剂的除 菌滤过及灌封应在 100 级或 10000 级背景下的局部
(下转第 25 页)
医药工程设计杂志 Pharmaceutical & Engineering Design 2002 ,23 (5)
格的无菌控制来完成的 。药液在除菌滤过后已是无 菌的 ,在灌封后也不再有灭菌措施 ,这就要求除菌滤 过和灌封应在无菌作业区内进行 ,这一点在设计时 应引起足够的重视 。然而在一些药厂经常有忽视这 两种制剂各自的生产特性 ,尤其是非最终灭菌药品 对无菌的特殊要求的情况 。下面就二者在工艺设计