治疗用生物制品技术评审原则
生物制品质量控制
生物制品质量控制一、引言生物制品是指通过生物技术生产的药品、疫苗、血液制品等，其质量控制是确保产品安全有效的关键环节。
本文将详细介绍生物制品质量控制的标准格式，包括质量控制的基本原则、质量控制的主要内容和方法、质量控制的监测和评价等。
二、质量控制的基本原则1. 安全性原则：生物制品必须符合安全性要求，并且不会对患者产生不良反应或者副作用。
2. 有效性原则：生物制品必须具有预期的治疗效果，能够达到预期的疗效。
3. 一致性原则：生物制品的每一个批次都应该具有相似的质量特性，以确保产品的稳定性和可靠性。
4. 可追溯性原则：生物制品的生产过程和质量控制必须能够被追溯，以便追踪和解决质量问题。
三、质量控制的主要内容和方法1. 原材料的质量控制：生物制品的原材料包括细胞培养基、培养细胞、培养基添加剂等。
对原材料进行严格的质量控制，包括原材料的来源、纯度、稳定性等方面的检测和评价。
2. 生产过程的质量控制：生物制品的生产过程包括培养细胞、分离纯化、制备药物等。
通过监测和控制生产过程中的关键参数，如温度、pH值、浓度等，确保产品质量的稳定性和一致性。
3. 产品的质量控制：生物制品的质量控制包括对产品的理化性质、生物活性、纯度、杂质等方面的检测和评价。
常用的方法包括高效液相色谱法、质谱法、酶联免疫吸附测定法等。
4. 包装和储存的质量控制：生物制品的包装和储存条件对产品的质量和稳定性具有重要影响。
对包装材料和包装过程进行质量控制，确保产品在储存期间的质量稳定性。
四、质量控制的监测和评价1. 批记录的监测：生物制品的生产过程中，需要记录和监测每一个批次的关键参数，如温度、压力、时间等。
这些批记录可以用于监测生产过程的稳定性和一致性。
2. 样品的抽样和检测：对每一个批次的生物制品进行抽样和检测，包括理化性质、生物活性、纯度等方面的检测。
通过对样品的检测结果进行评价，判断产品是否符合质量要求。
3. 稳定性研究：对生物制品进行稳定性研究，包括对产品在不同温度、湿度等条件下的稳定性进行评估。
CFDA发布生物类似药研发与评价技术指导原则
CFDA发布生物类似药研发与评价技术指导原则
发表时间：2015-06-30T08:55:55.003Z 来源：《医药前沿》2015年第7期供稿作者：[导读] 生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
为指导和规范生物类似药的研发与评价工作，推动生物医药行业健康发展，国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进行了规范。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
由于生物类似药可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低价格，许多国家都十分重视生物类似药的研发和管理工作，全球已有20余个国家或组织制定了生物类似药相关指南。
针对国内外药品生产企业在我国开展生物类似药研发的强烈意愿，为促进我国生物制药产业的健康、有序发展，国家食品药品监管总局及时组织药品审评中心等技术部门，在借鉴世界卫生组织和国内外相关指导原则及国际生物类似药成功研发案例的基础上，充分征求和听取业内专家和企业意见，结合我国生物药研发的实际情况和具体国情，本着既确保生物类似药与原研药的相似性，同时又能减少企业的研发时间和成本的原则，完成了《指导原则》的起草工作。
《指导原则》明确了生物类似药的定义，提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价等内容提出了具体的要求。
《指导原则》的发布，标志着我国对生物类似药的评价管理工作有了可供遵循的基本原则，为进一步规范此类药物的研发，提高其安全性、有效性和质量控制水平奠定了良好基础。
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
一、技术资料准备
1.提供充分的技术资料，包括分析方法的原理、检测原理和机理、分析操作步骤、标准曲线、定量限、灵敏度、专属性、准确性等。
二、验证目标明确
1.确定分析方法的具体目标，例如分析什么成分，检测什么特性等。
2.确定验证的指标，包括准确性、精密度、稳定性、灵敏度等。
三、验证设计
1.根据相关法规和技术要求，进行验证设计，明确验证方案，包括参数范围、样品数目和选择、统计学方法等。
2.确定验证样品的性质，包括样品的产地、类型、特性等。
四、验证实验
1.选择合适的实验条件和方法，进行验证实验。
2.根据验证目标，进行准确性、精密度、稳定性等指标的测定。
3.选择合适的实验参照物，用于比较和评估验证结果的准确性和可靠性。
五、数据分析与评价
1.对验证实验的数据进行分析，包括均值、标准偏差、相关系数等。
2.根据预设的指标，评价验证结果的合格与否。
3.对不合格的验证结果进行分析，找出原因，并采取相应的措施进行
修正。
六、验证报告编写
1.综合整理验证结果和相关数据，撰写验证报告。
2.报告应包括验证的目的、验证设计、验证实验、数据分析和评价等。
3.报告应符合法规和技术要求，并保持完整和准确。
以上是生物制品质量控制分析方法验证技术审评的一般原则。
通过合
理设计、严格实验和准确分析，可以确保生物制品质量控制分析方法的准
确性和可靠性。
这对于保证生物制品的安全性和有效性具有重要意义。
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则首先，方法验证目的明确。
方法验证是为了确定分析方法是否适合于特定的生物制品质量控制，因此，验证的目的应该明确，包括确定方法的准确性、可靠性、线性范围、灵敏度等。
只有明确了验证的目的，才能有针对性地进行验证实验，评估方法是否满足要求。
其次，验证方案设计完整。
验证方案应包括验证实验设计、验证样品选择、验证参数和标准等。
验证实验设计应具备代表性，能够覆盖到所有可能的影响因素，同时要考虑到实际操作的可行性。
验证样品的选择应与实际应用样品具有相似的特性，以保证验证结果的可靠性和可重复性。
验证参数应包括方法的准确性、精密度、恢复度、特异性、线性范围和灵敏度等。
验证标准应明确，以便进行统计分析和结果判断。
第三，验证实施可重复。
方法验证应进行多次实验，以验证方法的可重复性和稳定性。
每次实验应在相同的条件下进行，使用相同的设备、仪器和试剂，以确保实验条件的一致性。
验证实验应在不同的批次和操作人员之间进行，以尽可能地消除误差和偏差，评估分析方法的可靠性和稳定性。
最后，数据分析准确。
验证结果应进行科学的数据分析和统计处理，以评估方法的准确性和可靠性。
数据分析包括计算平均值、标准差、相对标准偏差等统计参数，以及进行相关性分析、回归分析等。
数据分析的结果应与预定的验证标准进行比较，确定分析方法是否符合要求。
总之，生物制品质量控制分析方法验证技术的一般原则是确保验证目的明确、验证方案设计完整、验证实施可重复和数据分析准确。
只有遵循
这些原则，才能保证分析方法的准确性和可靠性，为生物制品的质量控制提供可靠的依据。
生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)
生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)生物类似药的研发与评价技术指导原则（试行）近年来，生物药快速发展并在治疗一些疾病方面显示出明显的临床优势。
随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。
为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。
生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
本指导原则所述生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。
对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。
本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。
对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，应慎重考虑。
本指导原则所述参照药是指已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。
研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。
临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。
对比对试验研究需使用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。
按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。
生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。
研发可采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。
根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。
对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。
生物类似药的研发和评价应当遵循一致性原则。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法（暂行）
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
2015年7月
2
妊娠、哺乳和生殖潜能：人用处方药和生物制品说明书—内容和格式—行业指南（小企业遵从指南）
2015年6月
3
申办方-研究者准备和提交的研究新药申请
2015年5月
4
风险评估和减低对策：修改和校正
2015年4月
5
抗非小细胞肺癌药物和生物制品批准的临床试验终点
2015年4月
6
在临床研究中使用电子知情同意书—问题和解答
2008-09-04
20
预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则
2008-09-04
21
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则
2008-09-04
22
人用重组DNA制品质量控制技术指导原则
2008-09-04
23
细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则
2008-09-04
24
人用单克隆抗体质量控制技术指导原则
36
临床试验中应用计算机系统的技术指导原则
2007年5月
37
抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则
2007年5月
38
以临床为目标制定研发策略
2007年3月
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
【S】GPH1—1生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则药品审评中心2005 年12 月目录一、概述 (2)二、生物学测定常用方法。
(3)三、方法的来源（种类） (4)四、分析方法 (5)五、分析方法的验证…………………………………………….。
7（一)专属性（二）准确性(三）精密度(四)线性（五)范围（六）耐用性（七)检测限度（八）定量限度六、综合分析……………………………………………………。
13七、名词解释…………………………………………………….。
.13八、参考文献……………………………………………………。
. 14九、附录（推荐的验证方案） (15)十、起草说明……………………………………………………。
. 16十一、著者……………………………………………………。
21一、概述质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求，具有相当的准确性和可靠性，进而可以达到控制产品质量的目的。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。
一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定.其它质控方法，如必要时也应加以验证。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法.生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行,同时需结合生物制品的特点考虑.本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。
生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴别、生物活性和杂质检测等,其中最主要的是生物活性(或效价、效力）测定。
相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性,一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性，并应以能够有效控制产品质量为基本标准.如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量，则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。
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免疫原性
• 长期毒性试验,给药期间应检测抗体 • 检出抗体（即使是中和抗体）不能单独作为提前 终止非临床安全试验或改变试验设定观察期限的 标准（除非免疫反应中和或消除了生物制品的药理和/或毒理作用） • 在动物中诱导了抗体形成（豚鼠过敏）并不能预 示在人体可能产生抗体
1. 人体可能产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往出现抗体后仍存在治疗作用 2. 人体很少发生对重组蛋白的严重过敏反应
动物种属选择
• 一般应包括两种相关动物种属 • 尽量避免不相关动物种属的毒性试验 • 特例1（一种相关动物）： 1.只能确定一种相关动物种属 2.该生物制品的生物学活性已十分了解 3.两种动物的短期毒性试验结果类似时，随后的长 期毒性试验可能仍有理由使用一种动物 • 特例2（无相关动物种属）：
1.使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行 安全性研究 2.如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采用一 种动物进行有限的毒性试验如包括心血管和呼吸等重要功 能指标的长期毒性试验（也称重复给药毒性试验）
• 产品相关杂质：产品肽链的截短或延长形式、修饰形
式（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化 等）、聚合体、多聚体等
• 环境污染杂质：细菌内毒素、可能携带的病毒和有害
微生物等
• 宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）
的污染
受试物质量要求
• 杂质处理：通过纯化过程去除（质控解决），不 是为其质量控制建立一套非临床的试验方案 • 以下情况须证明与受试物可比性 1.采用新工艺 • 2.改进制备工艺 • 3.产品及其处方出现重大改变时， • 证明可比性1.基于生化和生物学特征(如鉴别、纯度、稳定性和效价)，
生物制品非临床评价主要考虑
• • • • • 生物制品安全性担忧的性质和来源 受试物质量要求 相关动物种属/模型的选择 动物数量/给药剂量确定 免疫原性
生物制品安全性担忧的性质和来源
• 药理作用的放大或延伸 • 免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺 激反应及过敏反应 • 杂质或污染物所致的相关毒性
动物数量/给药剂量确定
动物数量：一定动物数量
1. 少—观察不到相应毒性 2.灵长类-增加观察的次数和延长观察时间
给药途径：与临床相同
• 若受到生物利用度、给药途径、动物大小或生理状态等限制，采用与 临床不同的给药途径也可被接受
剂量设置：反映剂量-毒性反应关系
• 一些毒性很小产品：提供剂量选择以及与预计人体暴露量倍数（安全 范围）的合理性
1. 大多数生物制品的动物给药期限为1-3个月 2. 对于计划短期使用 (如7 天以内)以及治疗紧急危及生命疾病的生物 制品，一个月重复给药试验可以支持其临床试验以及上市批准 3. 对拟用于慢性适应症的生物制品，一般给药期限为6 个月
• 免疫原性/毒性试验 –怎么做？
1. 常规的阶梯式试验方法或标准试验组合并不被推荐用于生物制品的 免疫毒性评价 2. 免疫抑制和免疫刺激反应是值得关注的免疫毒性 3 .免疫指标，包括血液学（含白细胞分类）、详细的免疫器官组织病 理学检查和淋巴器官称重
• 生物制品代谢的预期结果是降解成为小肽和各种氨酸（已 有了解） • 一般不需要进行经典的生物转化试验， • 应了解生物制品在生物基质(如血浆、血清、脑脊髓液)中 的行为以及其与结合蛋白的可能影响
• 不需要进行这些试验(这类物质一般不会直接与DNA或其他染色体物 质发生相互作用) • 某些可能致癌生物制品--此时可能需要开发替代的体内或外模型来评 价该相关毒性
• 致癌性试验
• • • • • 标准致癌性试验一般不适用于生物制品评价 明显致癌性担忧（如有促进细胞异常增生的倾向）如下： 1）生物活性与天然物质明显不同； 2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变 3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
• 局部耐受性试验
• 应对拟上市制剂进行局部耐受性试验 • 在某些已证明合理的情况下，对具有代表性的处方制剂进 行试验是可行的 • 急性或长期毒性试验中进行评价
• 药代动力学/毒代动力学试验
• 试图评价物料平衡的常规试验的价值不大 • 应注意中和抗体的存在（重复给药或单剂量给药时动力学 参数特征的改变） • 当使用放射性标记蛋白时，要显示放射标记的受试物质仍 保持了与非标记受试物相当的活性和生物学性质
• 非人灵长类作为一个良好的模型可预示多种重组 蛋白在人体的相关免疫原性
非临床安全评价的主要内容和具体 要求
• 生物活性测定/药效学试验-体外测定法
• 测定受体结合、受体亲和力和/或药理作用 • 单克隆抗体----抗体的免疫学性质（抗原特异性、补体结合、交叉反应 和/或对人非靶组织的毒性）
• 一般药理学试验—潜在、非预期的药理作 用
• 心血管、呼吸、肾脏和中枢神经系统 • 可以单独进行，也可以结合其它毒性试验同时进行 • 动物模型：合适动物模型、离体器官、其它非整体动物的试验系统
• 急性毒性试验
• 剂量与全身和/或局部毒性之间的剂量—反应关系 • 可结合在一般药理学或模型动物药效学试验中进行
• 长期毒性试验
• 给药途径和方案：充分考虑临床拟用途径或用药暴露情况 • 设计恢复期： 1. 毒性可逆性、潜在的药理/毒性反应加剧、潜在的延迟毒性 2. 药理/毒理作用持续时间较长，恢复期的观察期限应延长 • 长毒期限：临床疗程和适应症情况
• 生殖毒性试验
1. 某些涉及潜在发育免疫毒性的担忧时（某些有长效免疫作用的单克 隆抗体），应对试验设计进行修改，以评价对新生动物免疫功能的影 响 2. 某些特殊类型的化合物(如干扰素，其唯一相关动物种属为非人灵 长类动物)的潜在生殖毒性可能已有大量的文献资料-无必要进行正规 的生殖毒性试验
• 遗传毒Leabharlann 试验• 免疫化学 • 功能试验 • 种属间的药理活性：体外亲合力试验、传 统的竞争结合试验或细胞功能试验
• 用于单克隆抗体试验的相关动物要求： 1. 应能表达所预期的抗原表位 2. 并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应 性
注：若能满足第二条，即使不表达相应抗原表位，也可以用于毒性评价
• 目的：评价其与抗原决定族结合能力 与非预期组织交叉反应所致毒性的能力
安全性担忧来源
• 生物制品本身 • 活性成分和产品相关蛋白 • • • • • 杂质 工艺相关 产品相关 环境污染 *理化性质和生物活性与产品本身相似，可作为产品相关蛋白而不是杂质来对
待
杂质明细
• 工艺相关：宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、
抗生素或其他培养基成分等）纯 化等工艺产生的杂质（酶、 化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）
2.特殊情况需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/ 或安全性试验)来阐明所用方法的科学合理性
相关动物种属/模型的选择
• 相关动物种属 • 不能按标准毒性试验采用常规动物(如大鼠 和犬) • 受试物在此类动物上受体或抗原表位有表 达,能够产生药理活性 • 对生物制品的生物学反应能模拟人体反应
相关动物种属确定