丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题
107盐酸丙帕他莫及其制剂研发中应注意的几点问题精编版
发布日期20060215栏目化药药物评价>>化药质量控制标题盐酸丙帕他莫及其制剂研发中应注意的几点问题作者张震马玉楠杜兴部门正文内容审评四部审评八室张震马玉楠杜兴关键词：盐酸丙帕他莫，对乙酰氨基酚、杂质控制、注射用溶媒。
摘要：盐酸丙帕他莫为非成瘾性的镇痛药，本文根据该药的特点对其原料药和制剂研发中存在的一些问题进行了讨论，并对本品研发中需要注意之处给出了几点建议。
盐酸丙帕他莫(Propacetamol Hydrochloride)为非成瘾性的镇痛药，是对乙酰氨基酚的前体药物，静注或肌注后，可迅速被血浆酯酶水解，释出对乙酰氨基酚而起作用，临床主要用于疼痛的对症治疗。
盐酸丙帕他莫由施贵宝公司开发，现已在欧洲多个国家使用，原料药已载入欧洲药典。
上海施贵宝公司曾于1997年代理其制剂“注射用盐酸丙帕他莫”进口我国。
在审评盐酸丙帕他莫及制剂过程中，我们发现一些研发者没有考虑本品的特点，研究工作中尚存在一定问题，现就本品的研发提出以下几点建议。
1、原料药合成盐酸丙帕他莫为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。
由于受苯环共轭效应的影响，酚酯的水解较普通酯类更为迅速，因而本品合成和精制过程中应注意无水操作，否则会造成终产品中的对乙酰氨基酚的量超标。
2、杂质控制本品结构中含有酚酯键和酰胺键，酚酯结构很容易水解，水解后生成降解产物对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚继续水解生成4-氨基苯酚，因此对乙酰氨基酚和4-氨基苯酚为需要控制的主要杂质。
（1）对乙酰氨基酚：欧洲药典采用HPLC法中对本品的主要杂质对乙酰氨基酚进行了控制，限度定为采用外标法不得过0.02%。
尽管对乙酰氨基酚为本品进入体内的活性成分，但由于对乙酰氨基酚和盐酸丙帕他莫的水溶性相差较大，因而建议不放宽对该杂质的的限度控制。
（2）4-氨基苯酚（对氨基酚）：4-氨基苯酚具有较大的毒性，需对其量进行严格控制，欧洲药典中采用TLC法进行4-氨基苯酚的测定，限度皆定为不得过25ppm。
丙泊酚的管理办法
丙泊酚的管理办法丙泊酚是一种常用的镇静催眠药物，广泛应用于临床麻醉与手术操作中。
为了确保患者的安全和获得更好的效果，对丙泊酚的管理办法需要严格执行。
本文将重点介绍关于丙泊酚使用的管理要点，以确保其使用的安全性和有效性。
一、丙泊酚的储存与配制丙泊酚应存放在阴凉、干燥、避光、通风良好的环境中，远离火源和易燃物。
储存过程中需保持容器密封，防止外界污染。
在配制丙泊酚溶液时，必须按照药物说明书的指引进行，在洁净的环境下进行，避免交叉污染。
二、丙泊酚的使用前评估在给患者使用丙泊酚前，医务人员需要进行患者的全面评估。
例如，了解患者的年龄、身体状况、药物过敏史、既往用药情况等。
这些信息可以帮助医务人员评估使用丙泊酚的适宜性，并预测患者可能面临的风险。
三、丙泊酚的使用剂量使用丙泊酚的剂量应根据患者的体重、年龄和手术类型等因素来确定。
医务人员必须熟悉相关药物剂量指南，确保准确计算和使用正确的剂量。
同时，应根据患者的生命体征（如血压、心率等）进行监测，调整剂量以维持患者的稳定状态。
四、丙泊酚的给药途径和速度丙泊酚可通过静脉注射或静脉滴注的方式给予患者。
医务人员应选择适当的给药途径，并按照规定的速度进行给药。
给药过程中需密切观察患者的反应和生命体征，并做好相应的记录。
五、丙泊酚使用过程中的安全措施在使用丙泊酚的过程中，医务人员需要采取一系列安全措施以确保患者的安全。
这些安全措施包括：1. 确保使用丙泊酚的场所设备完好，并具备紧急情况的处理设施。
2. 使用丙泊酚前，必须与患者进行充分沟通，告知患者使用丙泊酚的目的、效果和可能的副作用。
3. 在给予患者丙泊酚前，一定要根据规定检查患者的静脉通路是否通畅。
4. 在给予丙泊酚的过程中，医务人员应随时监测患者的生命体征，并注意维持患者的呼吸道通畅。
5. 如果出现丙泊酚过敏反应或其他不适症状，医务人员应立即停止给药，并按照相关处理方案进行处理。
六、丙泊酚使用后的监测与随访患者使用丙泊酚后，应进行相关的监测与随访。
丙泊酚注射液临床实验
丙泊酚注射液临床实验丙泊酚注射液是一种常用的镇静催眠药物，广泛应用于临床各个领域。
为了更好地评估其药效和安全性，针对丙泊酚注射液进行临床实验是必不可少的。
本文将从实验目的、实验设计、实验方法以及实验结果与讨论等方面来探讨丙泊酚注射液临床实验的相关内容。
一、实验目的丙泊酚注射液的临床实验目的旨在评估其在患者镇静催眠过程中的安全性、药效和有效性，为丙泊酚注射液的合理应用提供科学参考。
二、实验设计2.1 研究对象的选择实验需要选择符合特定标准的研究对象，包括年龄、性别、健康状况等方面的要求。
通过对不同人群进行临床试验可以更好地了解丙泊酚注射液的适应症和禁忌症。
2.2 随机分组实验中应采用随机分组的方法，将符合标准的研究对象分为实验组和对照组。
实验组接受丙泊酚注射液治疗，对照组接受其他有效镇静催眠药物治疗，以比较两组之间的药效和安全性差异。
2.3 盲法实施实验中可以采用单盲或双盲方法，以减少主观因素的干扰。
实验者、研究对象或数据分析人员在实验过程中不知道受试者所处的组别，以保证实验结果的客观性。
三、实验方法3.1 丙泊酚注射液的给药方式根据需要，可以采用静脉推注、静脉滴注或静脉持续输注的方式将丙泊酚注射液给予研究对象，并记录给药剂量和时间。
3.2 药物疗效评估通过监测研究对象的生命体征、镇静效果和催眠程度来评估丙泊酚注射液的药效。
可以采用工具，如视觉模拟评分法（Visual Analog Scale，VAS）等，来对研究对象的镇静催眠效果进行定量评估。
3.3 安全性评估在临床实验过程中，需要密切观察研究对象的不良反应和副作用。
记录并评估可能出现的不良事件，如低血压、呼吸抑制、意识丧失等。
四、实验结果与讨论实验结果应该详细记录两组研究对象的药效和安全性指标，包括镇静效果评分、药物剂量、药物作用时间、不良事件等。
通过对实验数据的统计分析以及与对照组的比较，可以得出丙泊酚注射液的药效和安全性的结论。
在讨论部分，可以对实验结果进行进一步剖析，并与现有研究结果进行对比。
2023磷丙泊酚二钠临床应用指导意见要点
2023磷丙泊酚二钠临床应用指导意见要点一、概述1.磷丙泊酚二钠简介磷丙泊酚二钠是1类新药，也是中国首款水溶性丙泊酚前体药物。
其进入体内后主要通过内皮细胞表面的碱性磷酸酶转换成丙泊酚发挥作用，作用机制与丙泊酚一致，通过增强GABA受体介导的氯离子内流以及抑制NMDA受体介导的钙离子内流而产生镇静或麻醉作用。
目前已获批的适应证为成人全身麻醉的诱导。
2.化学名称与结构化学名称：2，6-二异丙基苯酚甲缩醛磷酸酯二钠盐一水合物。
分子式：3.药物特点磷丙泊酚二钠为丙泊酚的磷酸酯，作为前体药物，易溶，且辅料为甘露醇，不含脂肪乳。
较丙泊酚而言，磷丙泊酚二钠具有作用持续时间长，注射痛、呼吸和循环系统等相关不良事件发生率低，无脂质代谢相关不良反应等特点。
二、药理学1.药代动力学（1）磷丙泊酚二钠单次静脉给药浓度-时间曲线磷丙泊酚二钠剂量爬坡试验中，分别记录了10、20和30 mg/kg剂量组下健康受试者（30名）血药浓度的变化。
各组磷丙泊酚二钠在4～5 min平均血药浓度达到峰值，代谢物丙泊酚在9～15 min达到峰值。
见图1A，1B。
图1A 健康受试者单次静脉注射磷丙泊酚二钠后平均血药浓度-时间曲线图1B 健康受试者单次静脉注射磷丙泊酚二钠后代谢产物丙泊酚的平均血药浓度-时间曲线（2）体内代谢过程Ⅲa期临床试验（国家药品监督管理局药品审评中心报告），在健康受试者中单次静脉注射磷丙泊酚二钠20 mg/kg，对照组受试者单次静脉注射丙泊酚2 mg/kg。
结果显示，磷丙泊酚二钠以及代谢生成的丙泊酚、对照组丙泊酚达峰时间（t max）分别为2.8±1.1、9.5±2.7、（5.1±4.0）min，峰浓度分别为138.4±20.0、3.4±1.0、（1.7±1.4）μg/ml。
磷丙泊酚二钠和对照组丙泊酚的表观分布容积（Vz）分别为394±75和（6 277±3 598）ml/kg。
丙泊酚的管理办法
丙泊酚的管理办法丙泊酚是一种广泛应用于麻醉领域的镇静药物，具有快速作用且效果持久的特点。
为了确保丙泊酚的安全使用，必须制定相应的管理办法。
本文将介绍丙泊酚的管理办法，包括使用前的准备工作、使用过程中的注意事项以及事后的监测和记录。
一、使用前的准备工作在使用丙泊酚前，应严格按照以下准备工作进行操作：1. 安全环境：确保使用丙泊酚的地点具备适当的安全设施，包括充足的灯光、稳定的电源以及干净整洁的工作台面。
2. 设备检查：检查使用的丙泊酚设备，确保设备完好无损、清洁卫生，并进行必要的校准。
3. 药物准备：按照规定的比例将丙泊酚与其他药物（如脂肪乳剂）混合或配制成溶液，遵循正确的操作步骤和消毒程序。
4. 人员培训：使用丙泊酚的工作人员应接受相关培训，了解丙泊酚的特点、使用方法以及应急处理措施，确保能够熟练操作。
二、使用过程中的注意事项在使用丙泊酚时，需要注意以下事项以确保安全有效：1. 人员保护：使用丙泊酚的工作人员应佩戴个人防护装备，包括手套、口罩和护目镜等，以防止药物接触皮肤或眼睛。
2. 质量控制：使用丙泊酚前，必须对药物进行质量控制，检测其纯度、浓度以及可能存在的杂质，确保使用的药物符合标准要求。
3. 剂量计算：根据患者的体重、年龄和身体状况等因素，正确计算丙泊酚的剂量，避免用药过量或过少。
4. 注射技巧：使用针头注射丙泊酚时，要掌握正确的注射技巧，确保药物均匀注射，避免局部过度浓度或过快注射引发不良反应。
5. 监测指标：在使用丙泊酚期间，应密切监测患者的生命体征，包括血压、心率、呼吸等，确保患者安全。
三、事后的监测和记录使用丙泊酚后，需要进行事后的监测和记录，以便对使用过程进行评估和改进：1. 患者观察：在丙泊酚作用结束后，需要对患者进行观察，注意是否出现麻醉恢复期间的不良反应，如恶心、呕吐、头痛等。
2. 药物残留处理：对于未使用的丙泊酚和药物残留物，应按照规定的程序进行丢弃，避免对环境和他人造成潜在的危害。
丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略
丙泊酚临床应用期间的不良反应及防治策略丙泊酚是一种新型短效静脉麻醉剂，用于全身麻醉的诱导和维持，经常与镇痛药、肌松药及吸入性麻醉药一起使用。
在临床实践中已得到广泛应用，其中住院患者使用颇多。
但许多患者注射了丙泊酚后出现多种不良反应症状，给临床治疗造成了一定的困难。
本文列举了丙泊酚在临床应用期间可能出现的不良反应，分析原因，提出防治策略。
标签：丙泊酚；麻醉药物；不良反应；防治策略丙泊酚（Propofol），是一种临床常见的新型静脉麻醉药，其特点为起效快、作用时间短、恢复速度快等。
在许多国家，丙泊酚是镇静剂的首选。
然而，丙泊酚在临床实践中发挥有效的医疗作用的同时，其产生的不良反应症状也不容忽视。
1 丙泊酚临床应用期间的常见的不良反应分析及防治对策1.1血压下降丙泊酚对心血管有抑制作用，常因周围血管阻力降低、心脏前负荷减少、心肌收缩能力下降而造成患者低血压。
若患者本身为高血压患者，且术前服用过阿片类和β受体阻滞剂，那么对患者注射丙泊酚，则可导致患者动脉压一过性下降，对患者本身造成损伤。
经研究表明，注射丙泊酚造成患者血压下降的原因，除了患者本身外，还有注射的速度快慢、注射的剂量多少等。
措施：①在对患者进行麻醉诱导前，对患者注射乳酸盐林格氏溶液，以扩充心脏前负荷；②使用阈下剂量的氯胺酮与丙泊酚合用，从而减少和对抗丙泊酚的心血管副作用；③注射丙泊酚前先注射麻黄碱，淡化丙泊酚带来的血压降低。
1.2心律失常因为患者注射丙泊酚后，丙泊酚可以医治引起心率增加的压力发射，导致患者出现心率过缓的症状，有时心率能低于50次/min；同时，丙泊酚还能导致患者出现心率过速，ST段下降等症状。
每当这时，医护人员应密切留意患者的心电图变化情况，通常采取的措施有：①在给患者注射丙泊酚前，先准备好适量的阿托品，若患者心率低于55次/min，则立即对患者注射阿托品，使患者心率恢复正常；②当患者心率大于100次/min 时，需追加丙泊酚剂量。
药物制剂研发中存在问题及其解决策略（周建平）
药物制剂研发中存在问题及其解决策略（周建平）药物制剂研发中存在问题及其解决策略周建平（中国药科大学药剂学教研室，南京 210009）一、质量控制的作用及意义药品不同于一般的商品（合格和不合格品）是用于防治、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。
提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有重大意义。
药品的全面质量管理包括：研究→生产→供应→使用→检验（多单位、多部门协调）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）应特别注意：生产过程中如何控制药品质量！发展方向：产品质量源于设计二、国内外药品质量差异性分析技术层面：处方及其制备工艺等硬件层面：设备及环境等软件层面：人员素质、企业管理等★原料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：要求高（杂质、晶型等）一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范例如：那格列奈（两种晶型、制备工艺要求）羟氨苄青霉素（二聚物、多聚物控制等）★辅料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：全面、规范一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范例如：HPMC（粒度、黏度、分子量及分布等）CMS-Na（吸湿性、崩解性、堆密度等）★处方差异性国外国内研究：精益求精粗旷有余手段、方法先进一般评价：科学客观满足最低要求质量导向价格导向例如：高质量原辅料的广泛使用（PVPP）粒度及分布、硬度、3种释药条件…★工艺差异性国外国内机械先进、程序化一般、人为化设备数字化经验化操作严格执行SOP SOP粗线条管理流程多参数控制仅含量、水分等例如：全自动设备及机器人的程序控制；动态监测（cGMP）；批间、批内差异性评价等。
三、药物制剂研发中存在问题及其解决策略1、剂型选择问题：对药物剂型认识不足，趋利性等。
案例1：大剂量药物设计成口腔崩解片；水溶性药物设计成分散片等。
丙泊酚的管理办法
丙泊酚的管理办法丙泊酚作为一种应用广泛的静脉麻醉药物，其使用需要严格的管理和控制，以确保患者的安全和药物的有效性。
本文将针对丙泊酚的管理进行探讨，包括其适应症、给药方式、剂量控制以及储存和废弃处理等方面。
1. 丙泊酚的适应症丙泊酚是一种快速起效、短效的静脉麻醉药物，在临床上主要用于以下情况：- 麻醉诱导和维持：丙泊酚可用于手术诱导麻醉，以及维持麻醉状态；- 监测和控制：丙泊酚还可用于镇静和镇痛，以提供患者的舒适度；- 特殊情况下的使用：对于无法采用其他麻醉方法的患者，例如过敏史、心衰等，丙泊酚可以作为替代麻醉药物。
2. 给药方式丙泊酚通常通过静脉注射的方式给予患者。
注射剂型的丙泊酚应严格按照药物说明书或医嘱进行配制和使用，确保药物的浓度和稳定性。
- 药物配制：注射剂型的丙泊酚需要按照指导进行配制，确保药物的浓度和稳定性；- 注射方式：丙泊酚通常通过专业医疗人员进行静脉注射，以确保药物的精确给予和剂量控制；- 输注速度：应根据患者的具体情况和需要，调整丙泊酚的输注速度，以确保药物的安全性和有效性。
3. 剂量控制丙泊酚的剂量控制对于麻醉效果和患者的安全至关重要。
临床上应根据患者的具体情况、手术类型和持续时间等因素，进行精确的剂量控制和调整。
- 个体化剂量：丙泊酚的剂量应根据患者的体重、年龄、性别和健康状况等因素进行个体化确定；- 麻醉深度监测：通过麻醉深度监测仪器，可以实时监测患者的麻醉深度，以调整丙泊酚的输注速度和剂量；- 副作用和并发症的监测：在使用丙泊酚时，需要密切监测患者的生命体征和肝功能等指标，以及可能出现的不良反应和并发症。
4. 储存和废弃处理丙泊酚的储存和废弃处理需要符合相关的规定和要求，以确保药物的质量和安全性。
- 储存条件：丙泊酚应存放在干燥、阴凉和避光的环境中，避免阳光直射和高温暴露；- 药物过期处理：药物过期后应严格按照规定进行处理，不能随意使用或继续存放；- 废弃物处理：药物的废弃物应根据相关规定进行处理，以避免对环境造成污染或对他人构成威胁。
昆明市民营医疗美容机构丙泊酚管理使用过程中存在的问题与对策
2021年第28卷第1期・45・昆明市民营医疗美容机构丙泊酚管理使用过程中存在的问题与对策杨俊杰(昆明市卫生健康委员会综合监督执法局，云南昆明650500)［摘要］目的研究昆明市民营医疗美容机构丙泊酚管理使用过程中存在的问题与监管对策。
方法选取2018年12月—2019年12月昆明市监管的52家民营医疗美容机构(不含美容诊所)在卫生监督中存在的问题作为观察对象。
对上述问题进行分析，分别计算各类问题发生率，并结合相应问题总结改进措施。
结果丙泊酚药品管理使用中发生率最高的前三项问题依次为使用丙泊酚药品未开具处方，占比56.4%；未接受药品相关法律知识培训，占比47.5%；未配备专门药学服务人员，占比40.6%,而开具超常处方的发生率最低,仅占比0.2%。
结论昆明市民营医疗美容机构丙泊酚管理中存在诸多安全问题，应当从问题的源头抓起，加强民营医疗美容机构丙泊酚药品的日常监管，督促民营医疗美容机构做好相关医务人员培训，提升民营医疗美容机构的医疗安全与质量。
［关键词］医疗美容机构;丙泊酚;管理使用；问题;对策［中图分类号JR197.38［文献标识码］B［文章编号］1007-6131(2021)01-0045-05Doi：10.3969/j.issn.1007-6131.2021.01.008Problems and Countermeasures in the Management and Useof Propofol in Private Medical Cosmetic Institutionsin Kunming CityYANG Jun-jie(Comprehensive Supervision and Law Enforcement Bureau of Health Commission of People*sRepublic of Kunming City,Yunnan Kunming650500)［Abstract］Objective To study the existing problems in the management and use of propofol in private medical cos-metic institutions in kunming city and its regulatory countermeasures.Methods From December2018to December2019, 52private medical and cosmetic institutions(excluding cosmetic clinics)supervised at the same level in kunming were selected as the objects of observation for their problems in health supervision.In this study,the above problems were analyzed,the incidence of all kinds of problems was calculated respectively,and the improvement measures were summarized based on the corresponding problems.Results In the management and use of propofol,the top-three problems with the highest incidence were the use of propofol without a prescription(56.4%),the lack of training in drug-related legal knowledge(47.5%),and the lack of special pharmaceutical care personnel(40.6%),followed by the lowest incidence of overprescribing(0.2%).Conclusion There are many safety problems in the management of propofol in private medical cosmetic institutions.We should start from the source of the problems,strengthen the daily supervision of popofol in private medical cosmetic institutions,urge the institutions to do a good job in the training of relevant medical personnel,and improve the medical safety and quality of private medical cosmetic institutions.［Key words］Medical cosmetic institutions；Propofol；Management and use；Problems；Countermeasures［收稿日期12020-09-08作者简介:杨俊杰，男。
丙泊酚的管理办法
丙泊酚的管理办法1. 引言丙泊酚是一种麻醉药物，广泛应用于手术过程中，以提供病人的舒适感和无痛手术体验。
然而，由于丙泊酚的特殊性质和潜在的风险，严格的管理办法是必要的。
本文将探讨丙泊酚的管理办法，并提出相应的建议。
2. 丙泊酚的存储与配送2.1 存储条件丙泊酚应储存在温度在2-8摄氏度的阴凉、干燥处，且避免阳光直射。
避免与强氧化剂接触，以防止药物的降解。
2.2 配送控制丙泊酚的配送过程应严格控制，确保药物的质量与安全。
专业的配送人员应确保药物在稳定的温度下运输，并密切关注药物的保质期限。
3. 丙泊酚的使用与管理3.1 用药前的评估在给予患者丙泊酚之前，医务人员应对患者的病史进行全面评估，包括过敏史、药物使用情况、疾病诊断等。
特别注意患者是否对丙泊酚存在过敏反应。
3.2 应用方法与剂量丙泊酚通常以静脉注射的方式给予，剂量应根据患者的年龄、体重、手术类型和麻醉深度等因素进行调整，以确保麻醉效果的安全与有效。
3.3 麻醉监测在给予丙泊酚过程中，医务人员应密切监测患者的生命体征，如血压、心率、呼吸等，以及麻醉深度。
在出现任何异常情况时，应及时采取措施，确保患者的安全。
3.4 相关药物管理与丙泊酚同时使用的药物应仔细评估其相互作用和潜在的副作用。
合理的药物管理可以降低患者的风险。
3.5 废弃物处理丙泊酚的废弃物应按照相关规定进行处理，以防止对环境造成污染。
废弃物应被专门收集，并进行合适的处置方式，例如焚烧或安全埋地处理。
4. 丙泊酚的不良反应与风险管理4.1 不良反应在使用丙泊酚过程中，可能会出现不良反应，如过敏反应、呼吸抑制、低血压等。
医务人员应及时发现并处理这些不良反应，以降低患者的风险。
4.2 风险管理为了最大程度地减少丙泊酚使用可能带来的风险，医疗机构应建立完善的风险管理体系。
这包括对医务人员进行培训，以提高丙泊酚的正确使用率，并建立相应的报告和追踪机制，确保及时发现和处理潜在的问题。
5. 结论丙泊酚是一种重要的麻醉药物，在手术中发挥着至关重要的作用。
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丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题
审评四部审评八室张震许真玉陈海峰
丙泊酚（Propofol）原名双异丙酚，化学名称为2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。
该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接受机械通气时的镇静等。
丙泊酚于20世纪80年代后在欧洲40多个国家上市，1996年英国ZENECA公司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名“得普利麻”。
目前还有芬兰、德国和美国生产的丙泊酚注射液进口。
丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。
目前国内外有多家申报单位申报丙泊酚原料药及其制剂丙泊酚注射液。
由于本品有其较为突出的特点，而一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑这些特点，研究工作中存在较多问题。
现就本品研发提出以下几点建议。
1、原料药合成
丙泊酚结构相对较为简单，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烃化试剂，在催化剂催化下与丙烯发生傅克烃基化反应即可生成丙泊酚。
也可以2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温下发生醚化反应生成异丙基（2-异丙基苯酚）醚，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。
由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚的工艺较为成熟，因而也有申报单位采用丙泊酚粗品经化学法精制制备药用丙泊酚：将丙泊酚粗品与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2, 6-二异丙基苯酯，除去杂质，再经水解、分馏即得纯化的丙泊酚。
如采用粗品精制工艺，应提供丙泊酚粗品的生产工艺和合成所用的有机溶剂。
由于本品的合成路线一般皆较短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质，因而如果以苯酚为原料，应严格控制起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。
2、规格、制剂处方和生产工艺
本品为麻醉药，临床一般采用个体化用药，用量比较复杂，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品的规格一致。
丙泊酚极微溶于水，且直接注射时局部刺激性较大，也易引起类过敏反应，因而本品的处方一般皆采用脂肪乳剂，将本品制成制成O/W型的乳剂以避免上述问题的出现。
本品现已收载入Physicians’ Desk Reference(PDR)，可参考PDR设计处方。
需要注意的是：处方中所用的辅料大豆油、卵磷脂、甘油等辅料皆应符合注射用要求；如甘油，应采用供注射用的甘油，而不可采用生产甘油栓所用的甘油。
生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的pH值、是否充氮等都是比较关键的工艺参数，应通过筛选确定合理的工艺。
脂肪乳的稳定性受氧气影响较大，且丙泊酚易氧化，因而建议采用充氮的工艺。
此外还应考察常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。
同时需要关注工艺中对热原的控制。
考虑到本品为脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常规的活性炭吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进行热原控制以实现对终产品的控制。
3、质控要点
3.1、有关物质
有关物质检查是丙泊酚质量控制的重点和难点。
由于丙泊酚生产过程中可能会引入多种工艺杂质，在制剂过程和放置过程中还会产生降解产物，而这些杂质皆具有较大的毒性，因而需进行重点研究和控制。
检查方法一般可参考EP/BP采用HPLC法。
关于有关物质的限定，欧洲药典EP和英国药典BP中对工艺杂质G（O-异丙基-丙泊酚）和降解产物杂质J（2,6-二异丙基-1,4-苯醌）和杂质E（3,3’,5,5’-四异丙基联苯酚）皆进行了单独控制，限度皆非常严格，分别定为杂质J不得过0.05％（杂质对照品法）、杂质G不得过0.04％（自身对照法。
因杂质G的相对响应因子为0.2，因而其实际含量为不得过0.2％）、杂质E不得过0.04％（自身对照法。
因杂质E的相对响应因子为4.0，因而其实际含量为不得过
0.01％），单个未知杂质不得过0.05％（自身对照法），杂质总量不得过0.3％。
上述已知杂质的限度皆严于ICH的相关要求，由于国外原发厂在研发时皆对已知杂质进行了毒性研究，且本品的同类物质一般皆具有较大的毒性，因而建议参考EP/BP对可能存在的已知杂质和未知杂质进行研究，并考虑结合本品的制备工艺在质量标准中增加对单个杂质的控制。
如：采用苯酚和丙烯为起始原料，则可能产生EP中的杂质A、B、C、D、F、H、I；以2-异丙基苯酚和异丙醇为起始原料，则可能产生EP中的杂质A、C、D、F、H等。
制剂中也应增加对已知杂质的控制，应对已知的降解产物杂质J、E、单个未知杂质、总杂质进行严格控制。
另外，由于不同杂质的保留时间差别较大，因而液相色谱图的记录时间应长于一般品种，如EP/BP中的保留时间为主峰保留时间的6倍。
BP/EP中已知杂质的结构如下：
3.2、其他项目
考虑的本品的特点，制剂中应重点关注游离脂肪酸、过氧化值、粒径的控制。
此外，由于本品处方中使用了卵磷脂，而在制剂过程中，卵磷脂可能会降解生成溶血磷脂，故还需关注对溶血磷脂的检查和控制。
游离脂肪酸、过氧化值：由于本品处方中的大豆油和卵磷脂在制剂生产和放置过程中皆可能产生游离脂肪酸，因而需要控制其中的游离脂肪酸含量。
另外，结合产品的特点，本品一般还需要进行过氧化值的测定。
粒径与粒径分布：本品为脂肪乳剂，乳剂的粒径可能与本品药效有关，为全面的控制粒度情况，建议严格控制平均粒径与粒径分布、不得检出的最大粒径等。
溶血磷脂：由于在溶液状态下卵磷脂可能会发生部分水解，在放置过程中溶血磷脂的量有可能增加，因而制剂中应研究和控制溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。
4、贮藏与包装材料
丙泊酚结构中存在酚羟基，易被氧化，应注意避光、充氮、低温条件下保存。
由于丙泊酚脂溶性很高，且常温下为液体，因而所用的包装材料一般不可采用常用的复合膜袋包装，建议采用与该原料药可以相容的包装材料。
5、临床研究
丙泊酚注射液虽然为注册分类6的化药注射剂，但因本品为脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有一定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和安全性，而不同企业的制剂难以达到在以上各个方面完全一致，需要进行临床试验或生物等效性研究进一步证实其疗效和安全性。
以上为对丙泊酚及其制剂研发中需要注意问题的几点看法，希望能对本品的研发工作有所参考。