硫酸安普霉素的缺陷与制剂技术在提高药效方面的创新点？
硫酸安普霉素及其制剂的研究进展
硫酸安普霉素及其制剂的研究进展摘要：硫酸安普霉素是新一代氨基糖苷类抗生素，具有抗菌活性高、抗菌谱广、对细菌内酰胺酶稳定性好等特点，在临床上被广泛用于治疗敏感菌引起的感染性疾病。
但由于其存在吸收差、半衰期短等问题，限制了其在临床上的应用。
近年来，随着药物制剂技术的不断发展，硫酸安普霉素的生物利用度得到了较大提高。
本文对硫酸安普霉素及其制剂研究进展进行综述，包括硫酸安普霉素的药代动力学研究及用药剂量的选定、硫酸安普霉素的抗菌活性及其作用机制、硫酸安普霉素的稳定性进行了研究，为进一步提高硫酸安普霉素的生物利用度及更好地发挥其临床价值提供参考。
关键词：硫酸安普霉素；制剂；研究进展引言：安普霉素是美国开发的畜禽专用抗菌药物，又名“阿泊拉霉素”，是一种由暗黑链霉菌族菌产生的氨基环醇类抗菌药物，主要通过影响原核生物的核蛋白合成来抑制细菌增殖，对革兰氏阴性菌（如大肠埃希菌、沙门氏菌）有很强的抗菌活性，而且不容易发生耐药，市场前景广阔，目前国内已有多个厂家开发成功。
一、硫酸安普霉素的药代动力学研究及用药剂量的选定药代动力学研究表明，硫酸安普霉素主要经胆汁、尿液、粪便和胎盘吸收，口服给药后，药物很快分布到血浆和组织中，在血液中浓度迅速增加。
因此，硫酸安普霉素的给药方法和剂量的选定应根据其药代动力学特性和临床特点而定。
硫酸安普霉素主要经肝脏代谢，肝脏是其主要的代谢器官，药物主要经肝脏代谢为半合成状态。
有研究表明，硫酸安普霉素在口服后约有90%可由肾脏清除。
因此，从药物排泄和消除的角度看，口服硫酸安普霉素的最大生物利用度为仅为10%。
在相同给药剂量下，口服给药硫酸安普霉素的生物利用度仅为静脉注射的60%左右。
因此，硫酸安普霉素静脉给药应为其最常用的给药方式。
临床实践表明，在静脉注射硫酸安普霉素时，由于药物快速清除使疗效迅速提高并保持较长时间。
临床上使用硫酸安普霉素静脉注射治疗慢性淋巴细胞白血病时，一次给药后可维持数周至数月以上的疗效。
【难得一见】硫酸安普霉素可溶性粉的药理与制剂难点
【难得一见】硫酸安普霉素可溶性粉的药理与制剂难点在常见的药理书里和兽药产品的包装说明书里，对硫酸安普霉素可溶性粉的药理介绍非常之少，不利于兽医临床一线更好的认识和使用它。
1药物理化性质大家生产中见到的硫酸安普霉素可溶性粉易溶于水，所以饮水使用很方便、可满足大规模饮水给药；安普霉素为离子性药物，普通制剂畜禽口服难吸收，因此普通制剂对全身感染的治疗是无效（适合消化道病）的；该制剂的水溶液显酸性，所以铁制品和碱性比较强的药物会与之反应，从而造成不可逆降效（溶液pH大于8.5则无效）。
2药物抗菌机制硫酸安普霉素可溶性粉主要通过作用于细菌蛋白的合成（合成、释放等）的全过程，在蛋白质合成的不同阶段对其产生杀菌作用。
具体来看主要是：使合成异常蛋白，杀菌；阻碍已合成蛋白的释放，杀菌；增加细胞膜通透性，导致细菌细胞内一些重要生命物质外泄，引起细菌死亡，杀菌。
它的杀菌特点是：对静止期的细菌作用最强，杀菌完全且彻底。
3抗菌谱与敏感性优异硫酸安普霉素可溶性粉是目前兽用氨基糖苷类抗菌药众多品种里，少数口服最敏感的广谱抗菌药物之一。
可抗多种钝化酶（耐药酶），如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等，所以对兽医临床常见的需氧革兰氏阴性菌对其较少耐药。
由于其严格作用于需氧的革兰氏阴性菌和支原体，所以对厌氧菌感染、对革兰氏阳性菌和原虫、真菌、病毒等，以及维生素和微量元素缺乏等无效等无效。
实验室检测对大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌、变形杆菌、支气管博德氏菌和支原体等均敏感，在家禽疫病治疗临床上，主要用于大肠杆菌、沙门氏菌、里默氏菌和支原体病的治疗。
4药物吸收与分布有效普通安普霉素口服制剂，药物很难被肠道吸收、主要通过粪便排出体外，这种只适合治疗畜禽肠道细菌疾病的用法，严重制约了高敏、高价优劣兼具安普霉素临床价值的发挥。
那么经酯化技术处理的安普霉素，吸收率比原药提高了一倍还要多，被吸收的安普霉素主要通过血液向腹腔、胸腔和呼吸系统最大分布，在政策性减抗和家禽养殖效益持续低迷的行业大背景下，临床急需可有效治疗呼吸道、心包炎、肝周炎、腹膜炎的高敏药物和处方。
硫酸安普霉素及其制剂的研究进展
1、安普霉素概况安普霉素(Apramycin)亦称阿泊拉霉素，由黑暗链霉菌族菌产生的一种氨基环醇类抗生素，通过干扰原核生物核蛋白质的合成而抑制细菌的繁殖。
安普霉素在活体内外，可有力阻止蛋白质合成的易位阶段，该化合物以硫酸盐在兽医上应用。
具有广谱抗菌活性的畜禽专用安普霉素是美国于60年代研制出的一类抗生素，对畜禽感染的革兰氏阴性菌有较强抗菌活性，特别是对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏菌等有强抗菌作用，且不易产生耐药性，有广泛的市场前景和需求，国内先后有多家进行了研制。
我国学者近年来对国产安普霉素进行了试验研究。
报道显示了对仔猪黄白痢的治疗效果良好，可以预混剂或粉针形式应用。
以中国科学院武汉植物研究所王有为研究员为首的科研人员针对国家畜牧养殖业的需求，着重解决畜禽的肠道感染和耐药性问题，在安普霉素单组分高产菌种筛选认证、免疫屏障促生长机制、安全应用技术等方面作出了创新性贡献，通过诱变筛选出了稳定高产的单组分安普霉素生产菌种，研究出成熟的生产工艺，对安普霉素的药理学、毒理学、动物临床、对猪与鸡生产性能的影响及饲用安全性等进行了全面、系统的研究，取得了创新性成果，并获得了二类新兽药证书[1]。
据《中国农村科技》2001年8期报道，中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所与沈阳药科大学合作开发研制的硫酸安普霉素，对畜禽多种致病菌均有很强的抑杀作用。
主要用于治疗由大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、链球菌引起的多种畜禽传染病，尤对猪、鸡白痢病有良好的治疗效果，据数千例病例的疗效统计，对仔猪白痢的治愈率在94％以上。
徐忠赞等以一定浓度添加于饲料中。
应用表明，以0.01%浓度饲料添加硫酸安普霉素预混剂，治疗仔猪白痢用量少，治愈率高，此外还可促进增重，提高饲料转化率;另据其介绍，以含量40%的硫酸安普霉素治疗时，配成20mg/ml的水溶液，患猪每天口服3ml，每日l次，连用7天，在第5天时患猪停止腹泻，精神好转，食欲恢复，治愈率为93.3%。
安普霉素——精选推荐
安普霉素安普霉素又名阿普拉霉素，是一种黑暗链菌产生的氨基糖苷类新兽用抗生素，20世纪80年代由美国开发成功，其特点是抗菌谱广，不易产生抗药性，可用于鸡大肠杆菌、沙门氏杆菌和支原体引起的感染。
作为药物型饲料添加剂，安普霉素能明显促进增重和提高饲料转化率，在畜禽养殖领域得到广泛应用。
基本信息药品名称：安普霉素别名：阿普拉霉素剂型：白色或类白色粉末主要成分：硫酸安普霉素相关搜索安普霉素最佳搭配泰乐菌素安普霉素与粘杆菌素替米考星药物介绍（1）药理作用抗菌谱广，对革兰氏阴性菌特别是对其他抗生素耐药的大肠杆菌和沙门氏杆菌等致病菌有相当强的抗菌作用，对革兰氏阳性菌（某些链球菌）、密螺旋体和某些支原体也有较好的抗菌作用。
（2）药动学特点内服给药吸收差，肌注后吸收迅速。
（3）应用主要用于家禽的大肠杆菌、沙门氏杆菌感染，疗效非常显着，被美国FDA推荐为治疗大肠杆菌病的首选药物,对支原体病也有效。
（4）用法与用量安普霉素可采用饮水、注射和混饲的方法预防和治疗禽的大肠杆菌病和沙门氏杆菌病。
家禽饮水给药，每升水加入本品250～500毫克（25万～50万效价单位），连用5天，预防雏鸡大肠杆菌病和沙门氏杆菌病,上市前7天停止给药;由于经饮水给药的生物利用度仅为11.0%，因此对雏鸡急性大肠杆菌病的保护率有限;饮水给药方法更适用于控制肠道感染或自然感染，而对全身性急性感染应以注射治疗为佳;安普霉素可按10毫克/只肌肉注射，给药5天，每天1次，可完全保护大肠菌和鼠伤寒沙门氏杆菌感染鸡;肉鸡按每1 000千克饲料5克（500万单位）浓度添加到饲料中，在0～6周龄全期使用，可促进肉鸡生长，提高增重,尤其以生长前期（0～21日龄）作用效果明显;主要制剂正在加载安普霉素目前市场销售的主要制剂有硫酸安普霉素注射液（20%）、硫酸安普霉素可溶性粉（40%、50%）、硫酸安普霉素预混剂（3%、16.5%）。
【通用名】硫酸安普霉素【汉语拼音】Liusuananpu Meisu【主要成分】硫酸安普霉素【性状】白色或类白色粉末【特点】本品采用新一代氨基苷类，以安普霉素为原料辅以特殊的增效剂克服安普霉素用量大的缺点，大大降低了使用成本，是目前治疗大肠杆菌最理想的药物之一。
鸭浆膜炎与鸡白痢，硫酸安普霉素用好了很管用！
鸭浆膜炎与鸡白痢，硫酸安普霉素用好了很管用！鸭浆膜炎，是由鸭疫里黙氏杆菌引起的一种鸭细菌性疾病。
鸭疫里默氏菌是近十年才确定的，在以前人们人为鸭浆膜炎的病原是鸭疫巴氏杆菌。
鸭疫里默氏菌，是一种革兰氏阴性小杆菌，无芽孢，不能运动，有八个血清型，彼此之间没有交叉免疫保护。
所以，通过现代生物工程技术，很难研制出可防控它的有效疫苗。
1鸭疫里默氏菌它的纯培养菌落涂片，可见到菌体呈单个，成对或呈丝状，菌体大小不一。
瑞氏染色菌体两端浓染，墨汁负染见有荚膜。
最适合的培养基是巧克力琼脂平板培养基、鲜血绵羊、琼脂平板、胰酶化酪蛋白大豆琼脂培养基等，培养条件相对苛刻。
2鸡白痢的概况鸡白痢，是由沙门氏菌引起的雏鸡最易发一种细菌性疾病。
沙门氏菌青年鸡和成鸡一般带菌但不怎么发病，这给种鸡通过种蛋垂直传播创造了机会。
因此，一旦种鸡带菌或孵化消毒不彻底，就很容易造成鸡苗的感染。
3鸡白痢病诊断通常在鸡苗进场后2～3天开始发病和开始出现死亡，7—I0日龄达死亡高峰，2周后死亡渐少。
病雏临床主要表现：精神不振、怕冷、寒战；羽毛逆立，食欲废绝。
排白色粘稠粪便，肛门周围羽毛有石灰样粪便粘污，甚至堵塞肛门。
4鸡沙门氏菌沙门氏菌为革兰氏阴性杆菌，菌体大小（0.6～0.9)×（1～3)微米无芽胞，一般无荚膜，除鸡白痢沙门氏菌和鸡伤寒沙门氏菌外，大多有周身鞭毛。
营养要求不高，在普通琼脂培养基上生长良好。
培养24h后，形成中等大小、圆形、表面光滑、无色半透明、边缘整齐的菌落，其菌落特征亦与大肠杆菌相似（无粪臭味）。
5细菌耐药性问题进入21世纪以来，由于药物的滥用，造成抗菌药物对鸭疫里默氏菌和鸡沙门氏菌的耐药比较严重。
使得近几年这两个家禽疾病的发病率比较高，发病后常见的常规抗菌药又很多对其无效或效果不好。
特别是这六七年，国家持续推进兽药生产和使用规范，现有主流兽药又都是单方国标药。
这给鸭浆膜炎和鸡白痢的防控带来的不小的挑战。
6硫酸安普霉素优势这里介绍的硫酸安普霉素可溶性粉，其主药为动物专用的、最新一代的兽用氨基糖苷类抗菌素。
安普霉素项目建议书
安普霉素建议书The Investigation and Analysis Report of Apramycin生物化工研究院2012年08月17日安普霉素项目建议书畜禽肠道菌群在长期进化中形成并保持相对平稳状态，对畜禽生长发育和抵抗疾病具有重要意义，一旦平衡失调，便会出现生产性能下降或发生疾病，损失多达20%-40%。
G-菌常会引起肠道疾病（G+菌多引起呼吸道等疾病）。
目前作为饲料药物添加剂使用的抗G-菌肠道病常用药物只有：硫酸新霉素、硫酸安普霉素、硫酸大观霉素、硫酸粘杆菌素四种。
安普霉素（Apramycin）又名阿普拉霉素，是一种黑暗链菌产生的氨基糖苷类的兽用抗生素。
美国礼来公司1967年分离获得菌株，80年代开发成产品。
礼来最初采用的原始菌株产物含15种组分（2号为安普霉素），提取纯化成本高，影响其市场拓展。
至90年代，已获得产单组分的性状优良菌株，并应用至今。
安普霉素作用于细菌的核糖体，导致mRNA密码的错读，从而抑制蛋白质合成。
还具有独特的辛二糖结构，不易被乙酞化酶、磷酸化酶等钝化氨基糖苷类抗生素的酶钝化，因而对多种氨基糖苷类抗生素的耐药菌有抑制和杀灭作用，使用中不易产生交叉耐药性。
同时具有低毒、低残留量、安全的特点。
其抗菌谱广，对畜禽感染的G-菌有较强抗菌活性，特别是用于耐药强的大肠杆菌和沙门氏菌。
作为药物饲料添加剂，也能明显促进增重和提高饲料转化率。
因而被广泛应用于由大肠杆菌、沙门氏菌等引起的畜禽急慢性腹泻、肠炎等疾病的预防和治疗中。
1、理化性质分子结构图安普霉素CAS号37321-09-8，分子式C21H41N5O11，分子量539.58。
外观呈白色或类白色粉末，碱性，有吸湿性，易溶于水，稍溶于低级醇，不溶于其他有机溶剂。
紫外吸收光谱为末端吸收，红外光谱具有典型的氨基糖苷类抗生素的多氨基、多羟基特征吸收峰。
安普霉素因含多个羟基、氨基，极性较强。
口服给药吸收差（幼畜禽稍好），仅11%通过肠道吸收进入机体，89%以原药的形式在肠道起作用。
硫酸安普霉素
硫酸安普霉素1. 硫酸安普霉素的概述硫酸安普霉素（Amikacin Sulfate）是一种广谱抗生素，属于氨基糖苷类抗生素。
它是通过抑制蛋白质合成来对细菌产生杀菌作用的。
硫酸安普霉素主要用于治疗耐多药细菌感染，尤其是对其他氨基糖苷类抗生素耐药的细菌感染具有较好的疗效。
2. 药理学机制硫酸安普霉素通过与细菌核糖体16S亚基中的30S次单位结合，阻碍多肽链的延伸和蛋白质的合成。
硫酸安普霉素对细菌起到杀菌作用，特别是对Gram阴性杆菌。
此外，它还表现出对包括产气荚膜梭菌、铜绿假单胞菌和链球菌在内的一些其他细菌的抗菌作用。
3. 适应症硫酸安普霉素主要用于治疗以下感染：•对其他氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性细菌感染，如多重耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等；•呼吸道感染，如支气管炎、肺炎等；•尿路感染，如膀胱炎、肾盂肾炎等；•腹腔感染，如阑尾炎、胆囊炎等；•皮肤和软组织感染，如疖、脓肿等。
4. 用法和用量硫酸安普霉素主要以静脉注射的方式给药。
剂量和给药频率应根据患者的肾功能、感染严重程度和细菌敏感性进行调整。
一般情况下，成人的推荐剂量为每日15 mg/kg～20 mg/kg （体重指数大于30者，按理论体重计算），分为1次或2次给药。
儿童的推荐剂量为每日15 mg/kg～25 mg/kg，同样分为1次或2次给药。
5. 不良反应硫酸安普霉素在使用过程中可能会出现以下不良反应：•肾脏损害：如肾功能不全、氮质血症等；•耳毒性：如听力下降、耳鸣等；•神经肌肉系统损害：如肌无力、运动协调障碍等。
在使用硫酸安普霉素过程中，应密切监测患者的肾功能、听力等变化情况，并注意降低药物剂量以减少可能的不良反应。
6. 注意事项•硫酸安普霉素对革兰阳性菌的抗菌作用较弱，不宜单独应用于革兰阳性细菌感染；•妊娠期妇女、哺乳期妇女和儿童患者在使用硫酸安普霉素时应谨慎，并遵医嘱使用；•老年患者的肾功能常常受损，应根据具体情况调整剂量。
7. 药物相互作用和其他氨基糖苷类抗生素一样，硫酸安普霉素不宜与肌肉松弛剂、非程控静脉麻醉药等合用，以免增加肌肉松弛和呼吸抑制的风险。
SDHI类杀菌剂抗性问题日益突出-治理策略到底又该如何？
20世纪60年代琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂首次被开发，代表品种为萎锈灵(carboxin)。
最早开发的SDHI类杀菌剂只对担子菌如锈菌具有较高活性，杀菌谱较窄，因此使用范围也受到了很大限制。
21世纪，随着新农药研究的深入和合成技术的不断改进，开发了新型的SDHI类杀菌剂，拓宽了杀菌谱，被广泛用于防治多种植物真菌病害，如甲呋酰胺(ofurace)、啶酰菌胺(boscalid)、噻呋酰胺(thifluzamide)、氟吡菌酰胺(fluopyram)和氟唑菌酰羟胺(pydiflumetofen)等。
SDHI类杀菌剂可有效对抗甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的抗性问题，但由于该类杀菌剂作用位点单一，抗性问题也日益凸显，多项研究证实还出现了多重抗药性。
据文献报道，灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)对啶酰菌胺和吡噻菌胺的抗性频率已经高达90%以上。
因此，杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)将该类杀菌剂归为中等至高抗性风险。
SDHI类杀菌剂开发与应用现状近年来，SDHI类杀菌剂市场增长迅速，引发全球高度关注。
2019年，该类杀菌剂的全球销售额为23.11亿美元，占当年杀菌剂市场的12.7%，2014—2019年的复合年增长率为8.5%，市场增长速度远高于其他类杀菌剂。
1966年，有利来路(现科聚亚)公司的萎锈灵上市，用作种子处理剂，随后开发了氧化萎锈灵，但最开始上市的这类药剂防治谱较窄，随着深入研究及新农药品种创制技术的不断进步，近年来开发的SDHI类杀菌剂具有结构新颖、高活性和杀菌谱广的特点，有的品种还能提高作物品质和产量的作用，从而使SDHI类杀菌剂在全球市场萎缩的情况下异军突起。
各大公司对此类杀菌剂的发展寄予厚望。
如巴斯夫对氟唑菌酰胺寄予的销售峰值高达6亿欧元，2019年销售额达到4.91亿美元，位于SDHI类杀菌剂销售额第一。
先正达则预测苯并烯氟菌唑的年峰值销售额将超过5亿美元，2019年已达到4.19亿美元。
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硫酸安普霉素的缺陷与制剂技术在提高药效方面的创新点？
氨基糖苷类药，在兽用抗菌抗支原体药物里占有很重要的一席，它的杀菌特性和与大多数药物的协同作用，是兽医在对畜禽细菌及支原体感染性疾病治疗配伍时，可在治疗处方中起到四两拨千斤的重要作用。
1抗菌作用
因为安普霉素具有三种杀菌作用机制，细菌容易对一种抗菌机制产生耐药，却很难对拥有两种以上抗菌机制的抗菌抗支原体药物产生抗药性，所以安普霉素在临床应用时不易产生耐药性。
使得它对绝大部分革兰氏阴性菌、支原体和部分革兰氏阳性菌具有很好的杀灭作用。
因此，安普霉素的抗菌谱是比较广的，尤其是对革兰氏阴性菌的作用。
2应用反馈
经实验室对临床采集分离菌的广泛药敏试验检测分析，发现对安普霉素最为敏感的是大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、里默氏菌和支原体等。
其中，安普霉素对大肠杆菌和沙门氏杆菌的杀菌能力比低浓度时的抑菌效能更突出，在兽医临床治疗上对断奶后的小猪下痢、鸡大肠杆菌和沙门氏菌有处方特效。
比如说，把安普霉素与复方阿莫西林进行复配，用于治疗雏鸡严重的伤寒、白痢的效果，获得了使用者和养殖场主的一致好评。
3药效缺陷
然而，在实际养殖生产实践中，却有很多用户反应，安普霉素的使用效果，并没有象前面介绍的那么好，甚至只是对消化道感染有点效而已。
通过分析其所用产品发现，出现这种使用效果的偏差，主要是选用了没有制剂技术的、普通安普霉素产品的原因。
安普霉素虽水溶性好，但在体内的溶出差、生物利用度低，致使有效作用面小和作用时间短，这较大影响了治疗效能的发挥。
又本品饮水口服给药，大多不被消化道吸收而对全身感染几无作用。
4制剂技术
那么，既然安普霉素存在这样制约其药效发挥的药效学缺陷，这就给制剂技术的研发与应用提供了机会。
谁有研发能力解决上述安普霉素溶出度差、作用面小、几乎不吸收和生物利用度低的缺陷，谁生产的硫酸安普霉素可溶性粉产品，就能在临床应用时给用户创造价值。
否则，不解决药物使用缺陷的普通安普霉素产品，除了卖低价再低价去吸引贪图小利的用户，再没有它法能与那些有制剂技术价值的产品竞争了。
5临床应用
治疗多种细菌引起的混合感染性疾病。
通常把硫酸安普霉素可溶性粉与阿莫西林硫酸粘菌素可溶性粉、复方阿莫西林粉、阿莫西林可溶性粉、氨苄西林可溶性粉、硫酸头孢喹肟注射液、盐酸头孢噻呋注射液、氟苯尼考可溶性粉、盐酸多西环素可溶性粉等一起配伍使用。
在治疗由多种细菌和支原体导致的呼吸道病的治疗时，通常把硫酸安普霉素可溶性粉与盐酸环丙沙星可溶性粉、盐酸恩诺沙星可溶性粉、盐酸林可霉素可溶性粉、盐酸环丙沙星小檗碱预混剂、盐酸多西环素可溶性粉、氟苯尼考可溶性粉、替米考星溶液/可溶性粉等一起配伍使用。
最后，在治疗细菌和寄生虫引起的消化道疾病时，把硫酸安普霉素可溶性粉与盐酸林可霉素可溶性粉、癸氧喹酯溶液、阿莫西林硫酸粘菌素可溶性粉、阿莫西林可溶性粉、地克珠利溶液、妥曲珠利溶液、中药治疗消化道疾病的药物等一起配伍成方使用，对相应消化道疾病的治疗效果较好。