相转移催化法合成扁桃酸

（四）以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 随着三氯甲烷与苯甲醛二者摩尔比的增加，苦杏仁酸的产率先升高后降低。 当反应物的摩尔比为2：l时(即三氯甲烷加人10 mL)，产率达到最高，之后 产率下降。三氯甲烷的用量多时，氢氧化钠的质量浓度相对减少，从而影 响产率。相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵0．8 g，控制反应的时间为 75 min，此时，合成苦杏仁酸的产率达到86．23％。 （五）以叔胺作催化剂 叔胺的作用可能是与由三氯甲基负离子分解产生的二氯卡宾结合，将其转 移至有机相与苯甲醛反应，卡宾可以诱导烯烃的不对称反应得到环丙烷衍 生物，该过程中用的手性相转移催化剂也为叔胺，但它可与亲电性的二氯 卡宾结合，生成手性的相转移催化剂，气相色谱已确证了它的存在，过程 如下：
（三）以季铵盐(Βιβλιοθήκη _1）作催化剂第一步：在100ml三颈瓶中加入10ml新蒸馏的苯甲醛、18ml氯仿和 5％(相对于苯甲醛的摩尔分数)PTC试剂，装上冷凝管、 温度计和搅拌器。冷凝管上接滴液漏斗，滴液漏斗中盛 有19ml50％(质量分数)氢氧化钠溶液。 第二步：开动搅拌器，逐渐加热，当温度上升至55℃时，开始缓 慢滴加氢氧化钠溶液。此时温度需要维持在60℃左右。 滴加完毕，再继续搅拌2h至反应液的pH约为7，停止搅拌。 第三步：反应混合物用170ml，水稀释，以乙醚萃取(2x20ml)，并 醚层。水层用50％H2SO4酸化至pH为1~2，以乙醚萃取 (2×40mI。)．合并醚层萃取液。所有乙醚萃取液以无水 Na2SO4干燥1h，水浴蒸除乙醚得粗产物,粗产物用甲苯重 结晶，产物为白色结晶。
（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂 试剂同四丁基溴化铵 仪器：XH一100B型祥鹄电脑微波催化合成萃取仪
合成步骤：
(一)以醛类化合物为底物
第一步：苯甲醛 + 30%的NaHSO3水溶液 + 在冰水浴下反应四 个小时的乙醚 → 冰水浴下反应八个小时； 第二步：氰醇 + 1,4 二氧环己烷 + 37%的盐酸溶液→ 在温度为110℃下加热回流。 第三步：第二步所得扁桃酸，以对甲苯磺酸为催化剂，甲苯做溶剂 （20ml）与甲醇反应。反应在甲苯中回流2小时，温度为 120℃。反应结束后冷却至室温，旋蒸除去甲苯溶剂，然后 加入20ml 二氯甲烷， 用饱和的NaHCO3 溶液洗涤3次，然后 用去离子水洗涤3 次。无水Na2SO4 干燥过夜，柱层析，得白色 固体。
最优方案
在使用季铵盐作催化剂时，为 了使季铵盐阳离子既具有较好 的亲油性，又具有较好的亲 水性，季铵阳离子的四个烷基 的总碳原子数一般为15 ~ 25 为宜。同时，为了提高亲核试 剂的反应活性，季铵盐中的阴 离子与阳离子在有机溶剂中应 分开，即阳离子和阴离子间的 中心距离应尽可能大些。因此 TBAB 的催化效果最好。而PEG 作为PTC 试剂，其催化效果差 主要是其水溶性较大的缘故。
扁桃酸具有较强的抑菌作用，同时也是临床上尿路杀菌剂,扁 桃酸乌洛托品、滴眼药羟苄唑以及托品类解痉剂、末梢血管扩 张剂环扁桃酸的重要合成中间体，也是许多抗生素药物的合成 中间体。所以，扁桃酸在医药合成中运用广泛，也是一个代表 性较强的药物反应实验。
制备扁桃酸的方法：
传统制备扁桃酸的方法归纳起来主要有3种： 一是苯甲醛氰化法，是将苯甲醛在氰化钠和亚硫酸氢钠 的作用下得扁桃腈，再水解制得，产率50％-52％。此方 法由于涉及剧毒原料氰化物，对人体危害大，劳动保护 要求高，操作不方便且合成步骤多、反应时间长、产率 低等原因而已逐渐被淘汰； 二是苯乙酮法，该法先将苯乙酮氯化为二氯苯乙酮，再 经稀碱水解制得，产率76％”。此方法同样存在着合成 步骤多、操作不方便(二氯苯乙酮有较强的催泪作用和刺 激性)、反应时间长和设备腐蚀较为严重等问题； 三是相转移催化(PTC)，即在季铵盐等相转移催化剂存在 下，由氯仿与浓氢氧化钠溶液作用，生成三氯甲基负离 子，并在有机相中生成活泼中间体二氯卡宾，再与苯甲 醛的羰基进行加成、重排、水解得扁桃酸，产率为78％。 PTC法的产率虽然有所提高，但是该法仍然存在着反应不 易控制、反应时间长等不足。
化，导致产率降低。
当催化剂用量增加时，产物的 收率增加。但当催化剂用量过 多时，不仅使生产成本升高， 而且当催化剂用量较多时后处 理较困难。因为某些季铵盐在 水洗去杂过程中，有机相显著 减少，水相乳化，甚至产生第 三相。造成催化剂和产物的损 失，因此减少催化剂的用量既 可减少反应过程中的损失，又 可简化产物的分离纯化操作， 提高产率。综上所述，催化剂 用量选0．003mol为宜。
用苯、甲苯作溶剂，反应时 间为2h，催化剂用量为5％ 时，扁桃酸的比旋光度分别 为-3．3°、-1．6°。我们 延长反应时间至4h，溶剂为 苯，催化剂用量为5％，结 果发现此时产物的旋光度为 零。由此可知，延长反应时 间，将使产物的旋光纯度减 小。这可能是因为扁桃酸在 氢氧化钠溶液中发生了消旋 化。综合多篇文献，在没有 微波辐射下反应时间选5h为 佳。
实验课题：相转移催化合成扁桃酸
答辩人：王树梅
一.关于扁桃酸
扁桃酸又被称为α - 羟基苯乙酸（Mandelic acid），又称苦 杏仁酸。纯品为白色晶体，扁桃酸外消旋体的熔点为118℃一 120℃，R-扁桃酸熔点为132℃，比旋光度为[α ]20D=-154.5°， S一扁桃酸的熔点为132.8℃，比旋光度为[α ]20D=+154.5°， 其分子式如下：
二.相转移催化法
相转移催化剂能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液- 液 两相体系或固- 液两相体系)中的物质发生反应。反应时,催化剂把一种 实际参加反应的实体(如负离子)从一相转移到另一相中,以便使它与底物 相遇而发生反应。目前常用相转移催化剂有:阴离子作反应物时,相转移 催化剂常常是季铵盐(四级铵盐)、季鏻盐、锍盐或砷盐;阳离子作反应物 时,相应的相转移催化剂往往是冠醚或穴醚等。 几种催化剂： (一)以甲苯磺酸作催化剂 （二）以0. 46g四乙基溴化铵作催化剂 （三）以季铵盐(A_1）作催化剂 （四）以0.8g十六烷基三甲基溴化铵为催化剂 （五）以叔胺作催化剂与二氯卡宾结合 （六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂
（六）微波辐射下四丁基溴化铵坐催化剂 采用微波辐射技术，以苯甲醛、氯仿为原料，以氢氧化钠为碱剂，四丁基 溴化铵(TBAB)为相转移催化剂合成扁桃酸的最佳工艺条件为：n(苯甲醛)： n(氯仿)：n(氢氧化钠)：n(四丁基溴化铵)=1：1．89：6．38：0．05，微 波辐射功率为500 W，反应时间为15 min，反应温度为60℃。在此条件下扁 桃酸的收率可达87．9％。该合成方法的反应速率比其他方法快，产物收率 提高了9．9个百分点，具有潜在的工业应用前景。
小结
合成扁桃酸异构体的过程中，反应底物的结构可能对合成的过程 没有多大影响。而溶剂对该反应的反应体系则有很重要的作用。在没 有溶剂存在的条件下，手性催化剂不能诱导扁桃酸的不对称合成。在 有外加溶剂存在的条件下，手性催化剂能够诱导扁桃酸的不对称合成 。但是溶剂的改变、反应时间的改变以及催化剂用量的改变对催化效 果有很大的影响。当溶剂的极性过大时，溶剂化作用开始加强，产物 的旋光纯度就开始减小直至为零。 国内有关单位进行了开创性的工作，基本方式为采用固定化的基 因工程酶，进行连续化的不对称合成，已完成了小试研究，产品的光 学纯度达到99％一100％，其产业化具有重大意义。
（二）以四乙基溴化铵作催化剂
第一步：在250mL 三颈烧瓶上配置搅拌器、冷凝管、滴液漏斗和 温度计； 第二步：三颈瓶 + 5. 6mL 苯甲醛 + 10mL 氯仿 + 0. 46g 四乙 基溴化铵（催化剂） → 水浴加热并搅拌 → 升至 56℃时 → 滴加滴液漏斗中70mL的 30% 的氢氧化钠 溶液 → 滴加过程中保持温度在60 ~65℃（约20min ） → 滴加完毕 → 继续搅40min 第三步：用100mL 水稀释反应物并转入250mL 分液漏斗中,再 用乙醚萃取2 次(每次18mL)。将萃取后的水相用硫酸 酸化至pH =2 ~3,再次用乙醚萃取2 次(每次18mL)。 将4 次萃取后的醚层合并用无水硫酸镁干燥,用水浴蒸 除乙醚即得扁桃酸粗品； 第四步：将粗产品置于转入50mL 的圆底烧瓶中,加入少量甲苯进 行回流,沸腾后补充甲苯至晶体完全溶解,趁热过滤,母液 静置冷却后晶体析出,过滤即得产品；
合成原理：
所用试剂对比：
（一）甲苯磺酸作催化剂 试剂：苯甲醛，NaHSO3，乙醚，氰醇，1,4-二氧环己烷，盐酸，甲苯， 甲醇，二氯甲烷，NaHCO3，无水Na2SO4 仪器：恒温水浴锅 （二）四乙基溴化铵作催化剂 试剂：苯甲醛，氯仿，NaOH，乙醚，硫酸，无水硫酸镁 仪器：热式磁力加热搅拌器，电子调温电热套，搅拌器，红外光谱仪
实验装置同上，试剂用了有所不同，待一二步反应结束后，在反 应混合物中加入适量的水，使固体完全溶解，倒入分液漏斗中除 去下层氯仿层。水层用乙酸乙酯洗涤两次，再用浓盐酸酸化至pH 约为1，然后用60 mL 乙酸乙酯分次提取，合并提取液，减压蒸去 乙酸乙酯，得微黄色固体产物，称重，计算粗产率。粗产物在二 氯乙烷中重结晶得白色结晶。
（三）以季铵盐(A_1）作催化剂 试剂：PTC试剂：工业级季铵盐A—1．其组成为((C8~10H17~21N+H13Cl-)；苄 基三乙基氯化铵，自制；十六烷基三甲基溴化铵，聚乙二醇-600，聚乙 二醇-800，聚乙二醇-1000（其余试剂同二） 仪器：有机合成仪，集热式磁力搅拌加热器．熔点测定仪，PB783红外 光谱仪。
三.正交实验设计
不同催化剂的影响
催化剂用量
反应温度的影响
反应时间的影响
微波功率对产物收率的影响
四.结果与讨论
（一）以以甲苯磺酸作催化剂： 以醛类化合物为底物高产率合成扁桃酸酯类化合物，节约成本，符合绿色 化学的理念，以期用于工业化生产。但在此反应中使用到剧毒物质氰化物。 （二）以四乙基溴化铵作催化剂 季铵盐四乙基溴化铵是合成DL - 扁桃酸的一种优良的相转移催化剂，n(苯 甲醛)：n(三氯甲烷)：n(四乙基溴化铵) =1：2：0. 002,产品收率可达到72. 41%。但步骤多、反应时间长。 （三）以季铵盐(A_1）作催化剂 (1)通过对6种PTC试剂的比较实验，发现季铵盐A -1对扁桃酸合成具有最 好的催化效果，产物收率达92％。 (2)季铵盐A -1在合成反应中可循环使用，循环使用次数为6次左右时其催 化活性基本不变， (3)季铵盐A-1在两相分离过程中不乳化．不产生第三相，因而可方便产物 的分离纯化操作，百利于产率的提高。