第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
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免疫学 第8章 MHC
共用基序 X-Y-X-X-X-X-X-X-V/I/L
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特定MHC凭借共用基序 选择性结合抗原肽，有一 定的专一性；不同MHC等位基因产物提呈同一抗原 分子不同表位-----不同个体应答程度不同 包容性：并非一对一；一种类型MHC识别带有共同 基序的片段。
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第四节 MHC的生物学功能
Байду номын сангаас
一、提呈抗原分子参与免疫应答 1. MHC限制性（MHC restriction） 2. 参与构成自身免疫性 （autoimmunity） 3. 疾病易感性 4.构成种群基因结构的异质性 二、参与固有免疫应答 1. 编码补体成分 2. 调节NK细胞活性 3. 参与炎症反应
10
HLA系统基因命名
HLA-A*0103 *前为基因座位，后为等位基因 HLA-DRB1*1102 1102号等位基因
单元型：染色体上MHC不同基因座位 等位基因的特定组合。 HLA-DQA1*0501 AND HLADQB1*0201
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连锁不平衡：分属两个或两个以上基因 座位的等位基因，同时出现在一条染色 体上的几率高于随机出现的频率。 HLA-DRB1*0901 HLA-DQB1*0701 15.6% 21.9%
3
次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的一群抗原。
4
概 述
一、MHC分子的发现：
二战期间，医学发展和战时创伤治疗需要引发 了对移植的大量研究。
小鼠移植排斥基因位点的发现 人移植排斥基因位点的发现 17号染色体 6号染色体
8
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子(w)
三、HLA与疾病关联
某些带有特定HLA型别的个体易患某种 疾病（阳性关联）或对某种疾病有较强 的抵抗力（阴性关联） 如：带有B27等位基因的个体易患强直性 脊柱炎（90％）
四、HLA与亲子鉴定和法医学
法医鉴定 亲子鉴定
二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点 专一性 包容性
专一性
概念——
是指特定的MHC分子可凭借所需要的共同基序选 择性地结合抗原肽，两者的结合具有一定的专一性。 结果—— 不同的MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分 子的不同表位。 意义—— 不同个体对同一抗原应答强度的差异。
包容性
二、作为调节分子参与固有免疫应答
经典的Ⅲ类基因编码补体成分，参与炎症反应、
对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生；
非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物调节NK细胞和
部分杀伤细胞的活性；
炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在 应激反应中发挥作用。
第五节 HLA与临床医学
一、HLA与器官移植 同种异体器官移植物存活率高低主要取决 于供者和受者之间HLA型别的匹配程度。 器官移植物存活率：
三、免疫功能相关基因
不参与抗原提呈 在固有免疫和免疫调节中发挥作用 不显示或仅显示有限的多态性
（一）血清补体成分编码基因
属经典的HLAⅢ类基因，表达的产物 为C4B、C4A、Bf和C2等补体组分。
（二）抗原加工提呈相关基因
蛋 白 酶 体 β 亚 单 位 （ PSMB ） 基 因 ： 包 括 PSMB8和PSMB9，编码胞质中蛋白酶体β亚单 位成分，蛋白酶体在APC中参与对内源性抗原 的酶解。 抗原加工相关转运物（TAP）基因：编码产物 TAP， 由 TAP1和 TAP2两 个 座 位基因 编码 ， TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质 溶胶进入内质网腔与MHCⅠ类分子结合。
主要组织相容性复合体及其编码分子
与肿瘤发生发展的关系
肿瘤免疫逃逸
主要组织相容性复合体的某些基因变异可以影响肿瘤细胞与 免疫细胞之间的相互作用，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的 攻击。
肿瘤发生风险
主要组织相容性复合体的基因型可以影响个体对肿瘤的易感 性，如HLA-B*5701基因与Hodgkin淋巴瘤的风险相关联。
与遗传性疾病的关系
MHC III类分子
结构与I、II类分子不同，主要与补体分子相 关。
编码分子的功能和作用
01
02
03
抗原提呈
T细胞激活的共刺激
免疫调控
MHC分子能从细胞内抗原中捕获 降解的肽段，并将其呈递给T细 胞，启动免疫应答。
MHC分子能与T细胞受体（TCR ）结合，提供激活T细胞的共刺 激信号。
MHC分子参与免疫应答的调控， 如免疫耐受的形成等。
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特性
MHC分子具有高度多态性，即不同个 体之间存在多种不同的MHC分子类型 。
结构和功能
结构
MHC分子由α和β两条多肽链组成，通过非共价键连接，形成异二聚体。
功能
MHC分子主要功能是结合并呈递抗原肽，参与T细胞识别和激活，调控免疫应答。
分布和表达
分布
MHC分子主要分布在抗原提呈细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞等。
随着科技的发展，未来将进一步揭示MHC分子的精细结构和功能机制，为疾病防治提 供新的思路。
发展新型免疫疗法
基于MHC分子的免疫应答机制，开发新型免疫疗法，提高疾病治疗效果。
拓展MHC基因多态性的应用
进一步研究MHC基因多态性与人类进化的关系，以及在人类生物学、行为学等方面的 作用，拓展其在生物信息学、人类遗传学等领域的应用。
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
免疫学-8第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子PPT资料35页
ACCEPTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto the sam e strain of m ouse
REJECTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto a different strain of m ou se
排斥反应的本质是免疫应答
Im m unological basis of graft rejection
T ransfer lym phocytes
from prim ed m ouse
Lyc
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
6 m onths
1．多态性的发生 复等位基因在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即 为复等位基因。MHC复合体的多数基因座均有复等位基因， 此乃形成MHC基因多态性最根本的原因。截止2019年7月31日 的资料，HLA复合体中已发现的复等位基因达1546个，抗原特 异性数为164个。
多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因。 HLA多态性的产生及生物学意义 多态性的产生：自然选择（选择压力） 生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。
一、 形成MHC多态性的分子基础 多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而形成。
其发生的机制主要是MHC基因座存在复等位基因及其共显性 表达。
N a ïv e m o u s e
S econ dary re jection of strain skin
e.g. 3 days
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
S kin from an inbred m ouse grafted onto the sam e strain of m ouse
REJECTED
S kin from an inbred m ouse grafted onto a different strain of m ou se
排斥反应的本质是免疫应答
Im m unological basis of graft rejection
T ransfer lym phocytes
from prim ed m ouse
Lyc
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
6 m onths
1．多态性的发生 复等位基因在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即 为复等位基因。MHC复合体的多数基因座均有复等位基因， 此乃形成MHC基因多态性最根本的原因。截止2019年7月31日 的资料，HLA复合体中已发现的复等位基因达1546个，抗原特 异性数为164个。
多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因。 HLA多态性的产生及生物学意义 多态性的产生：自然选择（选择压力） 生物学意义：群体水平上赋予人类的生存优势。
一、 形成MHC多态性的分子基础 多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而形成。
其发生的机制主要是MHC基因座存在复等位基因及其共显性 表达。
N a ïv e m o u s e
S econ dary re jection of strain skin
e.g. 3 days
P rim ary re jection of strain skin
e.g. 10 days
主要组织相容性复合体及其编码分子
第三节 HLA复合体遗传特性
l 高度多态性 多态性是一个群体的概念, 指在一随即婚配的群体中，
不同个体在染色体上同一基因座位具有两个以上等位基 因，即可能编码两种以上的产物，且变异型在群体中的基 因频率大于1％. HLA的高度多态性是由其多基因性和遗传 学基础所决定的
1. 复等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因为等 位基因，在群体中，同一座位可能出现的基因系列为复等 位基因。群体中可能出现的HLA基因型别达108-1010
类风湿性关节炎
DR4
4.2
寻常天疱疮
DR4
14.4
淋巴瘤性甲状腺肿
DR5
3.2
◆
三. HLA分子的异常表达和临床疾病
◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往 减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL, 造 成肿瘤逃脱免疫监视.
◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮 细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过 度活化而导致自身免疫病.
四. HLA与法医学
依据:
* 两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会几乎 为零; * HLA是每个个体的终身遗传标志
应用:
1.亲子关系鉴定. 2.死亡者身份鉴定. 3.罪犯身份鉴定.
在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基 因，如HLAE、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及 母胎耐受等.
（4）炎症相关基因 位于HLAⅢ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC Ⅰ类相关基因家族 免疫无关基因等
2. 分布
* I类分子主要分布于所有有核细胞表面, 包括
第八章 MHC分子
第四节 HLA与临床医学 一、HLA与器官移植 器官移植的成败取决于供、受者间的组织相容性； HLA扥为基因的匹配程度起关键作用。 HLA-DR>HLA-B>HLA-A 检查：HLA分型，交叉配合试验 二、HLA分子异常表达和临床疾病 例子？ 三、 HLA与疾病关联 1、HLA是人体对疾病易感的主要免疫遗传成分 2、与疾病关联的原发成分
经典的MHCI类和II类抗原：
其产物具有抗原提呈功能并显示极为丰富的 MHC 多样性，直接参与T激活和分化，调控特异性IR。
免疫相关基因，包括传统的III类基因
参与调控固有IR，不显示或仅显示有限的多样性。
MHC I、II、III类基因 HLA基因复合体，位于第6号染色体短臂上，224个基因座 位（128个为功能性基因/96个为假基因） MHC-I类基因区： A、B、C三个亚区 编码HLA-A、B、C三种抗原； 为MHC-Ⅰ类抗原/HLA-I类分子 MHC-II类基因区： DP、DQ、DR三个亚区 编码HLA- DP、DQ、DR三种抗原 为MHC-Ⅱ类抗原（HLA-II类抗原） MHC-III类基因区：C‘区，编码MHC-III类抗原
补体成分编码基因：C2、C4、Bf 抗原加工提呈相关；基因：LMP、TAP、HLA-DM、 HLA-DO、TAP相关蛋白基因； 非经典I类基因（HLA I b）：HLA-E、HLA-F、HLA-G 炎症相关基因： TNF基因SF、转录调节基因SF、MIC-SF、HSP基因SF…
主要组织相容性复合体
锚定位？——抗原肽一级结构中两个或以上与 MHC分子相结合的特定部位。
该位置的氨基酸残基称为锚定残基。 能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定位 和锚定残基相似或相同。
II类分子较I类复杂。
医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子
HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I
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参与构成种群基因结构的异质性
T细胞限制性识别
第四节 MHC的生物学功能
一、参与适应性免疫应答
参与抗原提呈 参与T细胞在胸腺中的发育 参与免疫应答的遗传控制
参与构成种群基因结构的异质性
二、参与固有免疫应答
第五节 HLA与临床医学
HLA与器官移植
100
移 植 物 存 活 率 %
90 80 70 60
HLA多态性的产生及意义
赋予种群适应多变的环境条件 使MHC成为个体的终身遗传标志 增加了寻找同种移植供者的难度
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
抗原肽 结合槽
抗原肽 结合槽
胞外区
跨膜区
胞内区
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
抗原肽
2 3
1 2微 球蛋白
1 2
1 2
同卵双生子（N=12）
HLA一致的同胞（N=765）
50
40 30 20 10 尸体捐献者（N=3974）
0
1年 2年
第四节 HLA与临床医学
HLA与器官移植 HLA分子表达异常与疾病的发生 HLA与疾病关联
第四节 HLA与临床医学
第四节 HLA与临床医学
HLA与器官移植 HLA分子表达异常与疾病的发生 HLA与疾病关联
第八章 主要组织相容性复合体及 其编码分子
Chapter 8 major histocompatibility complex, MHC
基本概念
移植排斥反应→移植抗原→主要组织相容性抗 原→ MHC
组织相容性（histocompatibility）：在不同 个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双 方相互接受的程度。 组织相容性抗原（移植抗原）：代表个体特异 性的组织抗原。
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
一、相互作用的分子基础
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点
专一性
包容性
赋予种群适应多变的环境条件
第四节 MHC的生物学功能
一、参与适应性免疫应答
参与抗原提呈 参与T细胞在胸腺中的发育 参与免疫应答的遗传控制
HLA的基因命名
HLA-DRB1*1501 DRB1：基因座位 DR15：相应主型 01：相应亚型
二、连锁不平衡和单体型
概念
基因频率：在群体中，每一等位基因出现的机会， 占该群体全部等位基因之比。 连锁不平衡：在某一群体中，不同座位的某两个基 因出现在同一染色体上的实际频率与预期频率间的 差异，即某些基因组合非随机分布的现象。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性(polymorphism)指一个基因座位上存 在多个等位基因（复等位基因）。指群体中不 同个体在等位基因拥有状态上存在差别。 复等位基因和共显性导致了MHC的多态性
第二节 MHC的多态性
复等位基因(multiple allele)：同一基因座位 所可能出现的基因系列。
传统分类：
HLA-Ⅰ类基因
HLA-Ⅱ类基因 HLA-Ⅲ类基因
包括A、B、C三个座位，编码 HLA-I类分子的重链。 包括DP、DQ、DR三个亚 区，编码HLA-Ⅱ类分子。 编码补体分子。
第一节 MHC结构及其多基因特性
一、经典的MHC-Ⅰ类、Ⅱ类基因
第一节 MHC结构及其多基因特性
二、HLA分子
原因：不清楚，可能是自然选择的结果
意义：与疾病易感性相关
二、连锁不平衡和单体型
单体型是指同一染色体上不同MHC等位基因 的特定组合。
基因型指MHC某一基因座位在两条同源染色 体上的特定组合。 基因型的编码产物为MHC的表型，即蛋白质 分子的型别
第二节 MHC的多态性
MHC的遗传特点：高度多态性、连锁不平衡、 单元型遗传
第一节 MHC结构及其多基因特性
二、HLA分子
第一节 MHC结构及其多基因特性
二、HLA分子
抗原肽 结合槽 抗原肽 结合槽
胞外区
跨膜区 胞内区
第一节 MHC结构及其多基因特性
二、HLA分子
第一节 MHC结构及其多基因特性
三、免疫功能相关基因
补体编码基因
抗原加工提呈相关基因 非经典Ⅰ类基因 炎症相关基因
分析特定HLA分子提呈的抗原肽。 分析自身抗原表位肽段的共用基序特性。 分析调节性T细胞的活性。
第四节 HLA与临床医学
HLA与器官移植 HLA分子表达异常与疾病的发生 HLA与疾病关联 HLA与亲子鉴定和法医学
小结
基本概念
主要组织相容性复合体（MHC）：是一群紧 密连锁的基因群，它所编码的抗原可引起快而 迅速的排斥反应，并在免疫应答和免疫调节中 起重要作用。
各种哺乳动物都拥有MHC，人类的MHC所编 码的分子称为HLA（human leukocyte antigen）
基本概念
MHC指的是基因复合体
I 类分子
II 类分子
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
一、相互作用的分子基础
锚定位：抗原肽与某一特定HLA分子的发生结 合的位置。 锚定残基：抗原肽与某一特定HLA分子的结合 起决定性作用的特殊氨基酸残基。 能和同一HLA分子结合的一系列抗原肽其锚定 位和锚定残基往往相同。
HLA指的是蛋白质分子
就人类而言 MHC分子 = HLA HLA复合体 = MHC
第一节 MHC结构及其多基因特性
HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全 长3600kb，224个基因座位，128个功能基因。
第一节 MHC结构及其多基因特性
HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全 长3600kb，224个基因座位，128个功能基因。
第一节 MHC结构及其多基因特性
三、免疫功能相关基因
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
基因(gene)：遗传因子，带有遗传信息的 DNA序列，编码特定蛋白质的DNA序列。
等位基因(allele)：位于一对同源染色体上对 应位置的基因，同源染色体上决定同一性状的 基因。
等位基因示意图
AO BO
等位基因：A,B,O
基因型:AB,AO,BO,OO
表型:AB,A,B,O 纯合子:OO 杂合子:AO,BO,AB
AB AO BO OO
第二节 MHC的多态性
共显性：在杂合子状态下，等位基因均表达出 相应产物。
第二节 MHC的多态性
一、多态性的基本概念
综上所述，MHC是由多个共显性基因组成的 复合体，其组成基因又具有高度的多态性，这 使得人群中HLA表型的多样性极为丰富。
掌握MHC的基因结构及遗传特点
掌握两类经典MHC分子的异同
掌握MHC与抗原肽的作用特点
熟悉MHC的功能
了解MHC与医学实践