依维莫司相关间质性肺病研究进展
成人特发性肺纤维化和进展性肺纤维化临床实践指南解读
成人特发性肺纤维化和进展性肺纤维化临床实践指南解读特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种主要发生在老年人群中，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征的病因不明的慢性纤维化性间质性肺炎，放射学和组织学特征主要表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，治疗方法不多，预后差。
自2000年美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)与欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)联合发表首个IPF诊治共识以来，随着IPF随机临床试验和观察性研究的不断涌现，2011年和2018年ATS/E RS/日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society, JRS)/拉丁美洲协会(Latin American Thoracic Society, ALAT)陆续发布了关于IPF的临床实践指南。
近期，ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布了2022版成人IPF和进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)临床实践指南，这版指南对IPF的放射学和组织病理学标准进行了更新，并对IPF的诊断和治疗方法等问题给出了基于循证的推荐建议，同时正式提出了除IPF以外PPF的定义。
本文重在对IPF诊治的更新以及最新PPF的定义进行解读，革旧鼎新，以指导临床诊疗。
一、IPF的高分辨率计算机断层扫描分型2018 版IPF诊断指南中定义了四种高分辨率计算机断层扫描(high-resolution computed tomography, HRCT)确定的影像学类型：UIP、很可能UIP、不确定UIP和其他诊断。
学会考虑将HRCT中UIP和很可能UIP合并，但考虑到多种原因，2022版指南仍维持了之前的分类，但对不同类型作了不同程度的修改。
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展沈怡I>2李雅倩1胡晓燕2严辰希2陈学远1特发性肺纤维化(Idiopathic pulmona/fibrosis, IPF)是一种发病机制不明，慢性进行性的纤维化肺部疾病，临床表现为进行性加重的呼吸困难、持续性干咳、限制性通气功能障碍,最后因呼吸衰竭而死亡。
近年来，随着对IPF发病机制研究的深入，越来越多的细胞因子被发现与ILF有关联，已有提议将研究较为透彻的细胞因子作为IPF的生物标志物,在评估疾病早期诊断、进展、预后方面具有一定的意义*I+$但仍有新近发现的细胞因子值得进一步探索作为ILF潜在生物标志物的价值$生物标志物生物标志物是指可以标记系统、器官、组织及细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标。
生物标志物已成为研究ILF的热点之一，不断有新的细胞因子被证实参与IPF,被认为是ILF潜在的生物标志物。
近年来已从IPF患者的血液、支气管肺泡灌洗液、肺组织等中检测到多种生物标志物,特别是从血液中获取的生物标志物因为其创伤性力、，获取方便，可连续监测等优点对应用于临床有较大的前景。
IPF的生物标志物一、MUC5B黏蛋白5B(Mucin-5subtypv B,MUC5B)是一种由呼吸道浅表上皮细胞和黏膜下黏液腺细胞产生的分泌型粘蛋白，主要是在呼吸道远端产生,其主要作用是黏液屏障保护，气道黏液纤毛清除和气道抗炎宿主防御[2]$研究发现MUC5B启动子区域中rs35705950G>T的单核昔酸多态性是ILF最强的遗传危险因素,使远端气道过度表达MUC5B,大量MUC5B蛋白沉积在微小蜂窝囊肿中[3]$Evans 等*2+推测MUC5B过表达可能会使气道中黏膜纤毛dol:10.3969/J.imn.1009-6663.2021.04.024作者单位：1-310015浙江杭州，杭州师范大学附属医院呼吸内科2.310015浙江杭州,杭州师范大学医学院通信作者：陈学远，E-mail:xueyuanchen@ 清除功能、宿主防御能力降低，导致空气中的颗粒物质的滞留引起肺损伤产生疤痕组织，持续的纤维增生引起肺纤维化。
特发性肺纤维化中氧化应激调控机制的研究进展
特发性肺纤维化中氧化应激调控机制的研究进展
郭春玉１ 综述 张诗晨２，方 军１，３ 审校
摘要 氧化应激 是 特 发 性 肺 纤 维 化 （ＩＰＦ）的 主 要 致 病 机 制 之一，主要 通 过 线 粒 体 和 体 内 酶 系 统 产 生 的 过 量 活 性 氧 （ＲＯＳ）引起机体氧化 －抗氧化失衡。近年来的研究表明氧 化应激主要通过诱导炎症的发生以及调控纤维化相关细胞 信号通路影响肺的正常结构与生理功能。该文就氧化应激 在 ＩＰＦ的发生发展中相关调控机制的研究进展进行综述。 关键词 特发性肺纤维化；氧化应激；ＮＯＸ４；Ｎｒｆ２ 中图分类号 Ｒ５６３．９ 文献标志码 Ａ 文章编号 １０００－１４９２（２０２１）０６－０９９９－０４ ｄｏｉ：１０．１９４０５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ１０００－１４９２．２０２１．０６．０３３
３ 氧化应激对间质纤维化进程调控作用
３．１ ＲＯＳ对肺纤维化进程的影响 持续性的肺部 损伤可产生 ＲＯＳ，而 ＲＯＳ可引起肺泡上皮细胞的凋 亡和基底膜的损伤和间质向上皮的转化，破坏肺结 构，损害肺泡气体交换等。肺泡Ⅱ型细胞损伤产生 ＲＯＳ引起氧 化 应 激 反 应，不 仅 能 诱 导 上 皮 细 胞 凋 亡，还可以激活细胞内的信号通路，上调促纤维化因 子合成与释 放，最 终 导 致 肺 组 织 损 伤 和 纤 维 化 ［１８］。 同时氧化应激触发的胞内信号能刺激纤维增生和促 纤维化因子的表达，针对氧化 －抗氧化平衡的干预 则可改善肺损伤动物模型的纤维化进展 。 ［１９］ ３．２ ＮＯＸ４对肺纤维化的调控作用 在肺中与氧 化应 激 调 控 相 关 的 酶 主 要 是 ＮＯＸ 家 族。 其 中， ＮＯＸ２是呼吸爆 发 的 关 键 成 分，可 使 巨 噬 细 胞 和 非 特异性免疫系统的其他细胞将氧气转化为 ＲＯＳ用 于宿主防御。然而 ＮＯＸ４在体内调控许多生理与病 理过 程，包 括 细 胞 分 化、免 疫 防 御 与 组 织 纤 维 化。 ＮＯＸ４被认为是 线 粒 体 功 能 障 碍 的 中 介，表 明 线 粒 体电子传递链与 ＮＯＸ４两个氧化应激系统之间存在 交叉［２０］。ＮＯＸ４介导的氧化应激可调控 ＴＧＦβ诱 导的成纤维细胞的分化、细胞骨架的活力以及转录 调节 ［２１］。ＴＧＦβ在 组 织 纤 维 化 进 程 中 起 着 基 础 性 的作用。ＴＧＦβ是一种多功能蛋白，其主要生物学 作用之一就是促进成纤维细胞的募集与基质蛋白的 合成，同时 ＴＧＦβ还可以通过诱导金属蛋白酶抑制 剂的表达抑制基质降解［２２］。不仅 ＴＧＦβ可以诱导 ＮＯＸ４的表达，ＮＯＸ４依赖的氧化还原反应信号通路 同样可以通过前反馈的机制激活 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄ信号 通路［１１，２２］。此外，近 年 的 研 究［２０］表 明 ＮＯＸ４可 诱 导肺上皮细胞死亡、成纤维细胞分化和胶原沉积，说 明 ＮＯＸ４在 肺 纤 维 化 中 发 挥 着 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 要 作 用。同 时，
小细胞肺癌的治疗困境与挑战
研究结论
•大多数SCLC病人外周血中存在CTCs •每7.5mL血中CTCs 数值最高>500个 •治疗后，CTCs阳性率下降 •疾病进展时，CTC水平升高
提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCLC患者 进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。
总人群OS
PS评分0-1分的人群OS
研究结论
对于广泛期小细胞肺癌，卡铂＋依托泊苷化疗的基础上联 合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.
Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究 的协同作用一致.
Obatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受 性良好.
总人群 155 155 141 141
Odds P (Fisher’s;
ratios
1-sided)
1.21
0.107
1.20
0.033
1.20
0.116
1.20
0.021
治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认 CR: 完全缓解; PR：部分缓解; SD: 疾病稳定
总人群PFS
PS评分0-1分的人群PFS
4(0-5648)
CTC,mean±SE
203.2±118.5
CTC≥2，%（95% CI） 68.6(55.0-79.7)
Posttreatment
49 39 0(0-253) 10.2±5.9 26.5(16.2-40.3)
At Relapse
38 37 1(0-510) 44.6±16.8 67.6(51.5-80.4)
8/29/2021
依维莫司治疗乳腺癌致间质性肺炎临床分析
【 文献标志码 】Ａ
【 文章编号 】 １ ６ ７ ２ ． ３ ３ ８ ４ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ４ ． ０ ０ ７ ６ ． ０ ６
Ｒｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ａｎ ｄ ａ ｎａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｅ ｖ ｅ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍ ｕｓ － ａ ｓ ｓ ｏｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｓ ｔ ｉ ｔ ｉ ａ ｌ ｐｎｅ ｕｍ ｏ ｎｉ ａ ｉ ｎ ｐａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎｃ ｅ ｒ
用依 维 莫 司的 绝对 指征 ， 应根 据 患 者 的获 益 和 药物 治 疗相 关 风 险 综合 考 虑 。
【 关键词 】依维莫司；间质性肺炎；乳腺癌；化疗 ；内分泌治疗
【 中图分类号 】Ｒ ９ ７ ９ ． １ ； Ｒ ５ ６ ３ ． １ ３
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ３ ３ ８ ４ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ １ ９
Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｂｅ ｊ ｉ ＇ ｉ ｎ ｇ１ ０ ０ ０ ２ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ）
【 Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｇ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｅ ｖ ｅ ｒ ｏ ｌ ｉ ｍｕ ｓ — ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｓ ｔ ｉ ｔ ｉ ａ ｌ ｐ ｎ ｅ ｕ ｍ ｏ ｎ ｉ ａ
ＯＵ Ｋａ ｉ ． ｐ ｉ ｎ ｇ ， Ｍ Ａ Ｆ ｅ ｉ ， Ｓ ＡＮＧ Ｄｉ ｅ ， Ｌ ｉ ｆ Ｊ ｉ ａ ｎ ． ｈ ｏ ｎ ｇ
IL-17A调控肺纤维化研究进展
肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变，以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation, EMT）、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，导致细胞外基质大量沉积，引起肺泡结构破坏，最终导致肺功能异常。
PF 发生机制复杂，尚无有效治疗手段，肺移植费用高昂、风险高，因此研究PF 发生机制与防治，一直是临床研究的难点和热点课题[1]。
最近研究发现，白细胞介素-17（interleukin 17, IL-17）是自身免疫性疾病、风湿和感染的重要免疫应答调节因子，也是驱动PF 进展的重要效应因子[2]。
通过对近年来有关IL-17A 与PF 发生、发展的研究进行综述，为PF 的防治提供新的研究思路和靶向干预策略。
1 IL-17家族概述已知IL-17细胞因子家族目前有6个成员，分别为IL-17A ～F，其同源性16%～50%，均在C 端含有5个保守的半胱氨酸残基，并组装成二聚体，通过其5个受体IL-17RA ～RE 发挥信号转导作用，其中IL-17A 是被最早发现、研究最为彻底的IL-17成员。
多种免疫细胞，包括Th17淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤T 细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞能够分泌IL-17A 和IL-17F，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 主要由上皮细胞分泌。
虽然IL-17A 被认为是先天性免疫和获得性免疫的关键炎症介质之一，但是其本身的炎症效应并不剧烈，而【摘要】 肺纤维化以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变。
近来研究发现，白细胞介素-17A（IL-17A）可能是驱动肺纤维化发生、发展的重要因素，体内外研究均显示阻断IL-17A 相关信号能够显著改善肺纤维化病变程度。
莫司汀类药物治疗肺纤维化的研究进展
莫司汀类药物治疗肺纤维化的研究进展肺纤维化是一种罕见但严重的肺部疾病，其特征是肺组织中的纤维结缔组织增加，导致肺功能受损。
莫司汀类药物作为一类新型的治疗药物，近年来在治疗肺纤维化方面取得了一定的研究进展。
本文将重点介绍莫司汀类药物在肺纤维化治疗中的应用和研究进展。
莫司汀类药物属于ATP酰化酶抑制剂，通过抑制TGF-β和PDGF等生长因子的信号通路，减少肺纤维化过程中的纤维母细胞增殖和胶原沉积，从而有效抑制肺纤维化的发展。
目前，莫司汀类药物主要包括莫司汀、胃上皮肽及相关的药物。
首先，莫司汀类药物在临床上被广泛应用于各种类型的肺纤维化。
莫司汀作为一种有效的抗纤维化药物，已被证明在治疗特发性肺纤维化、系统性硬皮病相关肺纤维化等方面具有显著的疗效。
研究表明，莫司汀能够降低肺纤维化患者的肺功能损伤程度，并且能够减少疾病进展的风险。
此外，胃上皮肽等莫司汀类药物也被应用于临床试验中，初步结果显示其对肺纤维化的治疗效果也十分显著。
其次，莫司汀类药物在肺纤维化的机制研究方面有着重要的作用。
近年来的研究表明，莫司汀类药物能够通过调节炎症因子和细胞因子的表达，抑制纤维母细胞的增殖和胶原沉积，并且对肺纤维化过程中的肺血管损伤也有一定的保护作用。
此外，莫司汀还能够通过抑制TGF-β等生长因子信号通路的活化，减少纤维化细胞上的胶原合成，从而减轻肺纤维化的程度。
这些研究结果为我们深入理解肺纤维化的发病机制提供了新的理论基础。
此外，莫司汀类药物还被研究用于联合治疗肺纤维化。
一些研究显示，将莫司汀类药物与其他抗纤维化药物或免疫抑制剂联合应用能够显著改善肺功能和生活质量。
例如，一项临床研究发现，联合应用莫司汀和免疫抑制剂能够减少系统性红斑狼疮患者合并肺纤维化的死亡率。
这些研究结果表明，莫司汀类药物作为肺纤维化治疗的辅助药物具有潜在的疗效。
尽管莫司汀类药物在肺纤维化治疗中取得了一定的研究进展，但仍然存在一些挑战和问题需要解决。
首先，莫司汀类药物的适应证尚不明确，需要进一步的研究来明确哪些患者最适合使用该药物。
依维莫司初治罕见晚期血管肉瘤的临床疗效及安全性分析
依维莫司初治罕见晚期血管肉瘤的临床疗效及安全性分析李智勇;张秀萍;张世龙;许建芳;王志明;周宇红【摘要】目的:探讨mTOR抑制剂依维莫司治疗晚期血管肉瘤的临床疗效及安全性.方法:收集2013年11月至2018年9月采用依维莫司初治的5例晚期血管肉瘤患者的临床资料,观察并分析疗效与不良反应情况.结果:4例晚期血管肉瘤患者经依维莫司治疗数天后症状缓解,病灶缩小;1例阿帕替尼耐药的晚期血管肉瘤患者对依维莫司无反应,病情进展.依维莫司治疗不良反应主要为口腔溃疡,其中2例患者2级、3例患者1级.结论:依维莫司初治晚期血管肉瘤起效快,疗效较好,不良反应可控,值得进一步研究.【期刊名称】《中国临床医学》【年(卷),期】2019(026)003【总页数】4页(P387-390)【关键词】血管肉瘤;依维莫司;初治;不良反应【作者】李智勇;张秀萍;张世龙;许建芳;王志明;周宇红【作者单位】复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科,厦门 361015;复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科,厦门 361015;复旦大学附属中山医院血液科,上海200032;复旦大学附属中山医院厦门医院病理科,厦门 361015;复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科,厦门 361015;复旦大学附属中山医院肿瘤内科,上海200032;复旦大学附属中山医院肿瘤内科,上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R732.2血管肉瘤是一种来源于血管内皮细胞或淋巴管内皮细胞的罕见恶性肿瘤，发病率不足软组织肉瘤的1%。
血管肉瘤可发生在各个部位，其中以头面部皮肤最常见，约占60%[1]。
目前，临床上血管肉瘤的主要治疗方法是手术、术后放疗和化疗，但血管肉瘤多具有高度侵袭性，复发率高，手术及放化疗均难以改变其预后[2-5]。
由于血管肉瘤罕见，目前鲜有针对血管肉瘤的药物治疗临床研究，缺乏化疗或靶向治疗标准方案。
近年来，随着对软组织肉瘤分子病理生理学的深入了解，作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的抑制剂不断被研发[6]。
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现代肿瘤医学 20/ 年 4 月 第 2 卷第 20 期 MODERN ONCOLOGY , Oh 20/, VOL. 2, No. 20• 3743 •依维莫司相关间质性肺病研究进展王娟11张甜甜2 *,张朝阳5,钟春生1【收稿日期】2618 -06 -66【修回日期】2618 -67 -23【作者单位】I 蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院肿瘤内科，安徽蚌埠 2336065蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科;8肿瘤外科，安 徽蚌埠233664【作者简介】王娟(496 -),女，安徽蚌埠人，在读硕士研究生，主要从事肿瘤内科治疗研究。
E - mail : wan/juap_0716@43: com【通讯作者】钟春生(466 -)，男，安徽合肥人，主任医师,硕士生导师，主要从事肿瘤的临床诊治研究。
E - mail ^hus-sUexs_z0cos@ 43. comResearch progress on the everolimus 一 -elated interstitial lung diseaseWany Jusn 、, Zhany Tian/sn 2 , Zhany CUaoyany 5, ZUony CUunskesp 11 Department of Medical Oncology , the Third People's Hospital of Bengbu , filiated to Bengbu Medical College , Anhui Bengbu 233400, China ;2 Department op MedicaO Oncoloyy ;8 Depadmenh op SurticaO Oncolopy , thn First hff~iliated Hospital of Bennbu Medical Cofepn , An hui Bengbu 233004, China.【Abstract] Evero/mss is a mammaWao target of ppamycis ( mTOR ) inPibiPr that has been approveX by the FDA Ur ahvavced maindnaoco Serapy Ur kiduey caucer,breast caucer,pastPc cauces paucpafe career and uexpeudocUuecareer. It car sivnifican/y improve the guyuosis of pafeuW,bst cerWis adverse reactioos were often accompanieX. X-drs/fsi lung disease is ose of the commoo adverse reac/oos to evero/mss. Ns high moUafty md and diRicufy S dOaguosis limit the c/Ocai app/cafoo of evero/mss. Therefore , correct diaguosis and treatment of evero/mss - related lung disease is essen/sf【Key words 】evem/mss ,mamma/au target of ppamycis (mTOR) inhibitor ,inters/tisi lung diseaseModern Ofcology 20/具7(20) ：3743 -3745【指示性摘要】依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点(mamma/au Wryet of rapamycis,mTOR )抑制剂，目前已被FDA 获批用于肾癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌中申经内分泌癌等的晚期维持治疗，能显著改善患者预后,但常伴 发不良反应的产生。
间质性肺病是依维莫司常见的不良反应之一,具有死亡率高、诊断困难等特点具艮制了依维莫司在临床上的应用。
因此，正确地诊断和治疗依维莫司相关性肺病至关重要。
【关键词】依维莫司;哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR )抑制剂;间质性肺病【中图分类号】R730.5【文献标识码】A DOI ：4.3969/j.issu./72 -4992.20/.20.045【文章编号】/72 -4996 - (2019)20 -3743 -03新型哺乳动物雷帕霉素靶点(mamma/au target of rapam-ycs,mT0R)抑制剂依维莫司，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，主要功能是通过阻断PXK/AKT 信号通路及减少血管 内皮生长因子的表达来调控细胞的生长、增殖和血管形 成J 、'7。
间质性肺病(Stesti/0 lung diseasePBD)是主要累 及肺中市间质或肺泡等的一种肺部弥漫性疾病，并以活动后 呼吸困难为主要临床表现［］。
IBD 是分子靶向药物常见的不良反应,其中针对肿瘤分子信号通路的靶向药物依维莫司 是导致IBD 的常见药物之一⑷，并且依维莫司相关IBD 是临 床医生的一个巨大挑战，及时发现并治疗依维莫司相关IBD尤为重要，因此，本文就依隹莫司相关ILD 研究进展综述如下。
1依维莫司的结构与作用机制mTOR 是磷脂酰肌醇3 -激酶(PXK )相关激酶(PIKK )的组成之一，主要功能是通过激活细胞内及细胞外信号通路 调节细胞的代谢、增殖及存活［2］。
mTOR 包含两个生理功能不同的信号复合物,即mTORl 和mTOR/复合物，其中 mTORl 复合物是对雷帕霉素敏感的复合物。
mTORl 复合物 主要包含 mT0R 、R —PpmLS3、PRAS40、DexPr 。
此^卜，mTOR 可通过磷酸化核糖体蛋白S6激酶、和真核翻译起始4E 结 合蛋白、来发挥功能，同时启动mRNA 翻译,来调节蛋白质 的生长与合成［因］。
依维莫司是mTOR)复合物抑制剂，可阻断mTOR 信号 通路,其中与依维莫司关系密切的通路为PXK/AKT/mTOR 信号通路，且研究指出,依维莫司对PXK/AKT/mTOR 信号 通路的抑制参与多种疾病的发病过程，包括肿瘤、肥胖、糖尿 病及阿尔茨海默病等〔6］。
依维莫司可抑制核糖体蛋白SS 激酶、和真核翻译起始4E 结合蛋白1的激活，使细胞周期停 滞在G )期进而达到抗肿瘤的作用，这是其发挥抗肿瘤作用 的关键。
当依维莫司进入到细胞后，其可在细胞浆内与FK 结合蛋白/结合形成复合物,随后与mTOR 结合抑制mTOR 活性，并使核糖体蛋白SS 激酶1脱磷酸化而失活。
由于核 糖体蛋白SS 激酶1对蛋白质的合成有重要作用，因此，依维 莫司通过与mTOR 的相互作用，可抑制T 细胞、B 细胞及非•3744•王娟，等依维莫司相关间质性肺病研究进展免疫细胞的增殖与分化,进而起到抑制肿瘤细胞生长、血管生成及营养代谢三重抗肿瘤作用—］。
此外，依维莫司也可通过阻断PI3K/AKT/mT0R信号通路，起到逆转内分泌耐药作用，提高及恢复肿瘤对内分泌药物的敏感性）3］。
2依维莫司的临床应用及不良反应早在2003年依维莫司在欧洲就被应用到肾脏及心脏移植后的排斥反应中，并于2218年开始在我国应用）7］o由于依维莫司具有显著的抗肿瘤作用，目前已被美国食品药品监督管理局（Fwd ask Drug AUminiEmPox,FDA）应用到胰腺内分泌肿瘤、肾脏肿瘤、乳腺肿瘤、结节性硬化症及结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤治疗中）/28］。
目前分子靶向治疗已经成为肿瘤治疗的主要药物，其可明显改善肿瘤患者的预后，但依维莫司的不良反应发生率较高,主要发生在消化系统、呼吸系统、内分泌系统以及皮肤黏膜等44］，肺毒性为呼吸系统相关不良反应的主要表现，如：ILD、弥漫性肺损害及机化性肺炎等,其中以I/D最为多见。
Gw”等43］研究报道,HER3阳性及HER3阴性的乳腺癌患者经依维莫司治疗后T LD的发生率达9%,且通常发生在给药9周。
与之类似的是,Tn等43］对服用依维莫司的717例HER3阳性的乳腺癌患者进行研究也发现，在亚洲患者中ILD的发病率为98%，高于非亚洲地区患者的7.7%，这与种族地区差异相关。
Kuw/awa等43］对服用依维莫司的肾癌患者进行研究后发现T LD的发生率达63.7%。
因此，不同临床试验报道的依维莫司相关ILD发生率各不相同,且多数在9%~64%之间，同时有研究称依维莫司相关ILD的发生多在服药后22-257天40］。
参考NCI CTC4.0分级标准，口服依维莫司治疗恶性肿瘤并发不良反应的分级可分为4级：I级为不影响患者正常生活，为医生询问获得,并且患者易接受的；II级为稍微影响患者生活但可接受，病人自己陈述获得，暂不需处理；H级为患者已伴有临床表现及体征，显著影响患者生活，患者不可接受，需处理;IV级为危及到患者生命43］。
多数口服依维莫司患者并发ILD分级通常为I-I级，且经对症治疗后ILD 可得到控制。
但也有研究称,依维莫司相关ILD是依维莫司进行剂量调整和停药的主要因素之一T LD严重者可导致患者死亡47］。
3依维莫司相关ILD发生机制ILD是一种影响肺实质及肺泡的疾病，其中抗肿瘤化疗药物是易导致间质性肺损伤的药物，尤其是针对肿瘤分子信号通路的靶向药物，如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂和-TOR抑制剂。
依维莫司是常见的mTOR抑制剂，GarSeC 等43］指出在依维莫司用于实体器官移植和抗肿瘤治疗过程中常伴间质性肺病的发生，这不仅与-TOR信号通路有关,还可能与上皮间质转化相关。
Zeng等46］研究报道,肺的纤维化与-TOR信号通路中的PI3KAKT/mTOR信号通路相关。
目前，关于依维莫司致使间质性肺病的发生机制有两种，即直接的肺泡毒性和免疫介导的毒性。
直接的肺泡毒性假设是基于研究观察到间质性肺病的发生率是剂量依赖性的,这是由于尽管-TOR抑制剂导致的间质性肺病在临床及病理上有相似性，但当伴发3D后更换另一种-TOR抑制剂并恢复原有剂量后,3D的发生率降低］;而免疫介导的毒性假说是以研究所观察到3D患者雷帕霉素的血清浓度较高,且免疫介导反应包括抗原抗体免疫介导和细胞介导的自依。
依司ILD的发复杂,到目前尚不清楚，此外通过肺活检、肺泡灌洗液及对糖皮质激素的观察考虑肺超敏机制可能也与3D的发生机制有关,有研究还认为依维莫司也可促进炎性因子的释放，参与介导3D的发生4797］。
4依维莫司相关ILD临床表现及鉴别诊断依维莫司相关ILD是指在应用-TOR抑制剂依维莫司过程中，伴发的一类肺部毒性反应，其最先是在依维莫司治疗器官移植患者过程中出现，主要涉及呼吸系统的单个或多个结构，包括呼吸道、肺、薄壁组织、纵隔、胸膜、肺血管和神经肌肉等，干咳、发热和呼吸困难是其常见的临床表现，另外有少数患者会出现咯血症状4、23］。