芳酰胺化反应及腈的合成
高等有机化工工艺学胺的合成方法
为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行，使生成的胺转变成盐或酰胺； 2-吡啶基羟肟酸在甲酰胺中加热，则生成2-氨基吡啶。
在苯系化合物中，仅间苯二酚及其衍生物可有较满意的结果。蒽、菲、喹 啉、异喹啉，也较易发生反应。
第三节 水解反应 一、异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解
异氰酸酯、脲、氨基甲酸酯及硫代异氰酸酯的水解也是制备伯肤的基本方法 之一。
这些化合物的水解反应，既可以在酸性溶液中进行，也可以在碱性溶液中进 行。氢氧化钠醉溶液、氢卤酸是常用的试剂。另外，氢氧化钙、三氟乙酸、甲酸、 三碘化磷等也可以用于上述的水解反应。
金属氢化物如氢化铝常用于肟的还原。 硼氢化钠通常不用于肪的还原，但在催化剂四氯化锆、氯化锂及酸性离子交 换树的存在下，硼氢化钠亦能还原肟成伯胺。 硼烷作还原剂，于四氢呋喃中在较低温度下反应，可形成羟胺；但在沸腾的 四氢呋喃中回流，则可还原脂至伯胺。
催化氢化也是肟还原成伯胺的常用方法。采用的催化剂通常有铂、氧化铂、 钯、钯-碳以及Raney镍等。
三、腈的还原
腈易被多种还原剂还原为胺，是制备胺的重要方法。由于能水解成羧酸，所以 还原时不宜用活泼金属与酸的水溶液作还原体系。
腈的还原常用催化氢化和金属氢化物还原。 催化氢化还原，是通过醛亚胺中间体进行的。由于生成的伯胺可与原料或醛亚 胺中间体反应，会生成仲胺甚至叔胺的副产物，副产物的多少依赖于反应条件。 为减少副反应，通常氢化反应在酸性条件下或在酰化剂乙酸酐的存在下进行， 使生成的胺转变成盐或酰胺；或加入氨，使反应有利于伯胺的生成。
酰化反应(药物合成)
(CF3CO)2O H2N CH2OH
+ CH3CH2COOH
H2N
CH2OCOCH2CH3
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
②羧酸-磺酸混合酸酐
RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl O R R' C O R C
O
SO2
+
R'SO2OH
R R' N CHO POCl2 Cl
R R' N CH Cl
R R'
NR''2 -H CH NRR' Cl H2O
NR''2 CHO + RR'NH2Cl
H3C H3C
N
DMF/POCl3 H3C H3C Ph N N H COOC 2H5 CH3 CHO ,1h
N
CHO
/POCl3
CHO N H COOC 2H5
CHO
二、羰基化合物的-位C-酰化
1. 活性亚甲基化合物的C-酰化
芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代
甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化
反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
ArH +
R1 R2
N C H O
POCl3
R1 + ArCHO NH R2
机理:
R R' N CHO + POCl3 H R N C OPOCl2 R' Cl NR''2Cl N CH Cl OPOCl2 NR''2 H CH NRR' Cl
对三氟甲基苯腈的合成
对三氟甲基苯腈的合成三氟甲基苯腈是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药、染料等领域有广泛的应用。
其合成方法有多种，在本文中将介绍几种常用的合成方法。
1. 芳香醛和溴化亚铜反应三氟甲基苯腈最早是通过芳香醛与溴化亚铜反应制得的。
反应的机理如下：首先，芳香醛和溴化亚铜经过热反应，生成芳香醛亚溴化物。
然后，三氟甲基氰和二氯甲基酮在碱的存在下发生SN2反应，生成芳香醛亚溴基甲基腈。
最后，加热脱卤，生成三氟甲基苯腈。
这种方法虽然可以制备高纯度的产物，但是产物收率较低，且反应时间较长。
因此，在实际应用中较少使用。
2. 芳香醛和三氟甲基氰反应芳香醛也可以直接与三氟甲基氰反应生成三氟甲基苯腈。
该反应的机理如下：首先，芳香醛和三氟甲基氰在氢氧化钠或碳酸钾的存在下发生Knoevenagel缩合反应，生成芳香醛亚甲基丙烯酸。
然后，再通过另一步缩合反应，生成三氟甲基苯腈。
这种方法的优势在于反应简单，反应物易于得到，因此被广泛应用。
然而，该方法的缺点是产物的纯度较低，需要进行后续的纯化工艺。
3. 芳香酸和三氟甲基氰反应芳香酸也可以直接与三氟甲基氰反应生成三氟甲基苯腈。
该反应的机理与上述方法类似，也是通过Knoevenagel缩合反应和另一步缩合反应得到产物。
该方法在反应条件方面比上述方法更容易控制，得到的产物纯度更高，适合于中等产率和高纯度的合成。
4. 酰氯和三氟甲基胺反应酰氯和三氟甲基胺也可以反应生成三氟甲基苯腈。
反应的机理如下：首先，酰氯与三氟甲基胺反应，生成酰胺。
然后，酰胺和氢氧化钠或碳酸钠反应生成芳香醛亚甲基丙烯酸。
最后，再通过另一步缩合反应，生成三氟甲基苯腈。
这种方法的反应性能很高，反应物易于得到，产物收率也较高，但因为生成的酰胺稳定性较低，需要在反应过程中进行保护处理，使其能够顺利完成反应。
综上所述，以上介绍了几种常用的三氟甲基苯腈合成方法。
通过选择不同的反应条件和反应物，可以得到合适产物的高产率和高纯度。
在实际应用中，需要根据具体情况选择合适的方法，以满足产品的质量和工艺要求。
100种有机化学反应
R －MgXOC OMgX H5C2O
2H5
O R R
13. Chichibabin 胺化反应 含氮杂环碱类，如吡啶，喹啉或其衍生物与金属胺基化物在一起加热，则起胺化反应， 生 成 氨 基 衍 生 物 。 产 率 一 般 为 50 ％ ～ 100 ％ 。
NaNH2 溶剂 105－ 110℃, 66－ 76% N N H2O 水解 NHNa N NH2
R
+RCl
AlCl 3
+ HCl
烷基化试剂除卤代烷外，醇类、烯烃、甲
苯 磺 酸 烷 基 酯 亦 可 。 各 种 路 易 斯 酸 的 催 化 效 应 ： AlCl3>FeCl3> SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2。醇类至少需 1mol 路易斯酸作催化剂。因为反应中生成 的水使等摩尔的催化剂失去活性，对于卤代烷和烯烃来说，催化量就已足够。酚类的反 应较令人满意（P258～259） ，而低碱度的芳烃如硝基苯、吡啶都不能反应。 32. Fries 重排 在当量数 AlCl3 存在下，加热脂肪或芳香羧酸苯基酯，酰基发生重排反应，脂肪酸苯基 酯比芳香酸苯基酯更易进行。根据反应条件，重排可以到邻位，也可以到对位。在低温 （100℃以下）时主要形成对位产物，在高温时一般得到邻位产物。
CH2Cl ZnCl 2
+ HCHO + HCl
+ H2O
对于取代烃类， 取代基
的性质对反应能力影响很 亲电取代，烷基，烷氧基一般使反应速度增加，而卤素、 羧基特别是硝基 用乙醛得到氯乙基化。在某些情况下用相应当醛可有氯丙基 代 替 HCl，溴甲基化以及在特殊情况下的碘甲基化都可发生。氯甲基化试剂除 HCHO/HCl 外，也可用 H2C(OMe)2/HCl 或 MeOCH2Cl 来代替。这个反应在有机合成上甚为重要， 因导入氯甲基后进一步可转化为-CH2OH,-CHO,-CH2CN,-CH2NH2 及-CH3 等基团。 7. Bouvealt 合成法 N,N-二烷基甲酰胺与一分子格氏试剂在干醚的存在下发生作用，生成的中间产物再经水 解，可得醛类化合物，R’MgX 中 R’基团越大，醛的产率越高。
酰化反应原理与实例解析
第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品;学习目标1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；2.掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法；3.掌握生产中操作及注意事项；4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产中的应用及注意事项；5.理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排课堂教学 10学时现场教学 6学时实训项目项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备项目二：扑热息痛的制备项目三：草酸二乙酯的制备学习目标掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用；掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法;掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四章酰化技术第一节概述一、酰化反应1．概念酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应;酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团;2．反应通式式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等；SH为被酰化物,S代表RˊO 、R″、Ar等;二、常用酰化剂及其活性★1．常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂RCOZ中R 基相同时,其酰化能力随Z—的离去能力增大而增加即酰化剂的酰化能力随离去基团的稳定性增加而增大★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序：酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺三、酰化反应在化学制药中的应用永久性酰化制备含有某些官能团的药物保护性酰化第二节 N-酰化常用酰化剂：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂1.反应过程★2.适用对象羧酸是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类;3.反应条件及催化剂1反应条件酸过量为了加速反应,并使反应向生成酰胺的方向移动,必须使反应物之一过量,通常是酸过量;脱水可用以下方法脱水高温熔融脱水酰化法适用于稳定铵盐的脱水,例如苯甲酸和苯胺加热到225℃进行脱水,可制得N-苯甲酰苯胺;反应精馏脱水法主要用于乙酸与芳胺的N-酰化,例如,将乙酸和苯胺加热至沸腾,用蒸馏法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰苯胺;溶剂共沸脱水法主要用于甲酸沸点100.8℃与芳胺的N-酰化反应;以上方法大多在较高温度下进行,因此,不适合热敏性酸或胺2催化剂强酸作催化剂适用于活性较强的胺类的酰化缩合剂作催化剂适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类常用的此类缩合剂有★DCC Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺DIC Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺等;DCC是一个良好的脱水剂,以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化,条件温和,收率高,在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用;二、羧酸酯酰化剂反应过程1．反应物活性1对于羧酸酯RCOORˊ位阻若酰基中R空间位阻大,则活性小电性有吸电子取代基则活性高,易酰化;离去基团的稳定性离去基团越稳定,则活性越高2对于胺类胺的碱性碱性越强,活性越高,空间位阻空间位阻越小,活性越高3羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳定的六元环,则反应易发生;如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮6催眠药苯巴比妥Phenobarbital,7等的合成;2．催化剂1强碱作催化剂由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子,以增加胺的亲核性;用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na等2反应物胺作催化剂过量的反应物胺也可起催化作用;3催化剂的选择与反应物的活性有关反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化；反之,则需用较强的碱催化;4在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率;3．活性酯制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去★4.生产实例头孢噻肟酸的合成将７—ACA 、水、丙酮加入反应体系中,降温,加入三乙胺、活性酯,反应至７－ACA基本消失后,加有机酸酸,有头孢噻肟酸沉淀生成;操作注意事项1水和丙酮的配比2三乙胺用量及滴加速度3活性酯质量4终点检测5有机酸的种类及用量6温度控制流程框图学习目标 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化中的应用； 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法; 掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第二节 N-酰化三、酸酐酰化剂1.反应过程★2.反应条件与催化剂酸酐 用量 一般略高于理论量的5~10%不可逆,最常用的酸酐是乙酸酐,通常在20~90℃可顺利进行反应活性高溶剂不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时降温 酯化终点检结晶 过滤 产品头孢噻肟酸7－ACA水 丙酮三乙胺 活性酯有机酸注： TLC 检测终点水被酰化的胺和酰化产物易溶于水乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快★3.应用脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类酸酐酰化能力强环状的酸酐为酰化剂时,制得二酰亚胺类化合物高温4.混合酸酐★特点反应活性更强应用范围更广位阻大或离去基团离去能力强制备混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得★5.生产实例１头孢拉定的生产头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸DHPC为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与7-ADCA进行酰化反应,而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的;反应过程２对硝基―α―乙酰氨基苯乙酮氯霉素中间体的制备反应过程操作过程向乙酰化反应罐中加入母液加入乙酸酐,搅拌均匀后,先慢后快地加入38%～40%的乙酸钠溶液;反应,测定反应终点终点到达后,冷却析出晶体,过滤、洗涤甩干称重交缩合岗位滤液回收乙酸钠终点测定取少量反应液,过滤,往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性,在40℃左右加热后放置15min,滤液澄清不显红色示终点到达,若滤液显红色或混浊,应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液,继续反应;★反应条件及影响因素PH值PH过低,在酸的影响下反应物会进一步环合,PH过高,不仅游离的氨基酮会发生双分子缩合,而且乙酰化物也会发生双分子缩合;加料次序和加乙酸钠的速度四、酰氯酰化剂酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆反应过程1．反应条件1加入碱性试剂以中和生成的氯化氢防止氯化氢与胺反应成铵盐中和生成的氯化氢可采用三种形式使用过量的胺反应加入有机碱同时起到催化作用加入无机碱2反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定对于高级的脂肪酰氯由于其亲水性差,而且容易分解,应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行;吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用;对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯由于其反应速度快,反应可以在水中进行;为了减少酰氯水解的副反应,常在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的pH值在7～8左右对于芳酰氯芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差,反应温度需要高一些,但一般不易水解,可以在强碱性水介质中进行反应;★2．应用活性低的氨基的酰化位阻大的胺以及热敏性物质的酰化3．生产实例在干燥的反应器中加入DMA、羟基－EPCP,溶解后冷却,向其中加入7－ATCA的DMA溶液,反应得头孢哌酮酸;向上述反应液中加入碳酸氢钠,缓慢升温反应;加盐酸调PH值,结晶得头孢哌酮钠;★4．生产操作控制方案进料流量控制方案反应温度与夹套温度串接控制方案反应温度与冷却剂流量串接控制方案改变冷却剂控制温度方案学习目标掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用；理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用;掌握主要反应在生产中的应用及注意事项一、芳烃的碳酰化酰化反应１基本原理★Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸或质子酸催化下,酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应;★注意事项①反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在, AlCl3必须过量;酸酐酰化剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍以上的AlCl3催化;②反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮;★２主要影响因素催化剂常用的催化剂为AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸以及液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸;被酰化物结构当芳环上含有给电子基时,反应容易进行;因酰基的立体位阻比较大,所以酰基主要进入给电子基的对位,对位被占,才进入邻位;溶剂选择溶剂时,要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响：用过量的低沸点芳烃作溶剂回收用过量的酰化剂作溶剂另外加入适当的溶剂反应组分均不是液体时3酰化剂及其应用①酸酐酰化剂常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物;如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮;②酰卤酰化剂酰卤中最常用的是酰氯③羧酸酰化剂羧酸可以直接作酰化剂,且当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子内酰化得芳酮衍生物;其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序是：六元环>五元环>七元环; 2．Hoesch反应★1概念：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应,可生成相应的酮亚胺,再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法;2反应过程★3应用：适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环;腈化物中的R可以是芳基、烷基、卤代烃基,其中以卤代烃基腈活性最强,可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的酰化;催化剂一般用无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等;溶剂以无水乙醚最好,冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用;反应在低温下进行; 3．Gattermann及Gattermann-Koch反应了解1Gattermann反应改用无水ZnCN2和HCl来代替氰化氢和氯化氢,可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化;2Gattermann-Koch反应用AlCl3和氯化亚酮为催化剂,在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢,使芳烃上引入甲酰基;该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成工业制法; 4．Vilsmeier反应取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下,在芳环上引入甲酰基的反应1应用：用于活泼的芳环及某些多π电子的芳杂环2催化剂 POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、COCl2等;氮取代甲酰胺可以是单取代或双取代烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N-甲酰基哌啶等;3改进的Vilsmeier反应可制备某些芳酮和杂环芳酮类;二、活性亚甲基化合物α-位C-酰化1反应条件常用强碱如NaOR、NaH、NaNH2等作催化剂,可用镁在乙醇中加少量的CCl4为活化剂与活性亚甲基化合物反应,生成乙氧基镁盐EtOMg+C—HCOOEt2,再与酰化剂反应;常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等也有应用;2应用制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物★三、应用实例对氯苯甲酰苯甲酸的制备反应过程操作过程1．付—克酰化反应1向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝,2开动搅拌,油浴加热至70o C,再缓慢加入邻苯二甲酸酐③,加料温度控制在75~80o C之间④,3加完后,继续在此温度下反应小时,得透明红棕色粘稠液体,停止反应,自然冷却;2．提取与精制1酸化2碱化3酸化结晶★注意事项①反应中有氯化氢气体逸出,需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大,应采用熔点为~的原料;③邻苯二甲酸酐加入速度应控制,过快反应剧烈,温度不易控制,大量氯化氢气体逸出,有冲料危险;④反应应控制在75~80o C之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解, 影响产品质量和收率;⑤酸化时酸度应控制在pH3以下,否则可能有氢氧化铝一起析出;学习目标掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化、中的应用掌握生产中操作及注意事项了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用第四节酯化反应一、羧酸法1．基本原理可逆平衡反应,反应式如下：①提高反应物活性,设法提高平衡常数；②打破平衡;★2．影响因素1醇和羧酸结构电性因素、位阻因素;醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸;脂肪酸：甲酸活性高,侧链越多,反应越困难;芳酸：羧基的邻位连有给电子基活性降低；羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大;HOCH CH NEt Xyl2N COOCH 2CH 2NEt 2COOH O 2N (97.6%)2配料比及操作特点增大反应物醇或酸的配比,同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去;除去水的方法： ①加脱水剂,如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝;②蒸馏除水,如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等;③共沸脱水对溶剂的要求：a 共沸点应低于100℃；b 共沸物中含水量尽可能高；c 溶剂和水的溶解度应尽可能小;常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等;优点：产品纯度好、收率高,不用回收催化剂;3温度与催化剂①质子酸如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸;Cl OCH 2COOH Cl OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2HCl(gas)Cl OCH 2COOCH 2CH 2NMe 2②强酸型离子交换树脂优点：反应速度快,反应条件温和,选择性好,收率高；产物后处理简单,无需中和及水洗；树脂可循环使用,并可连续化生产；对设备无腐蚀,废水排放少等;③脱水剂如DCC,多用于酸、醇的价格较高,或具有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等化合物的合成; N CH 3O CH 2COOH CH 3H (CH )COH DCC N CH 3OCH 2COOC(CH 3)3CH 3H （吲哚美锌钠中间体）★3．选择性酰化两种方法：一是采用基团保护；二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件;二、酯交换法1．基本原理2．影响因素1反应物①亲核性：烷氧基RˊˊO—RˊO—②沸点：RˊO H 〉RˊˊOH2催化剂酸或碱酸催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸,或Lewis酸碱催化剂：醇钠或其他的醇盐,或胺类;取决于醇的性质注意：①无水条件；②其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶;3．应用反应条件温和,适合于热敏性或反应活性较小的羧酸,以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物;三、酸酐法★1．影响因素1催化剂可用酸或碱催化以加速反应酸：硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等碱：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠;选用哪种催化剂,要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件;2溶剂反应比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂；若反应激烈,不易控制,可加入惰性溶剂;常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等;严格控制反应体系中的水分2．应用用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化;混合酸酐的开发与利用：★四、生产实例阿司匹林的生产反应过程操作过程在干燥的反应器中,依次加入水杨、醋酐,开动搅拌,加浓硫酸打开冷却水,逐渐加热到70℃,在70－75℃反应半小时取样测定反应完成后,将反应液倾入冷水中继续缓缓搅拌,直至乙酰水杨酸全部析出抽滤,用水洗涤、压干,即得粗品★反应条件及影响因素酰化反应严格无水温度控制醋酐用量★工艺流程框图★工艺流程图学习目标通过对典型药物的生产过程的分析,熟悉药品生产的一般过程;掌握分析、解决问题的思路与方法;熟悉酰化技术在药物合成中的地位;酰化技术典型案例分析案例一阿司匹林的生产反应过程工艺流程框图工艺流程图★分析：1．阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术反应时能否用其他的酰化剂为什么2．阿司匹林制备反应会发生哪些副反应产生哪些副产物3．阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点4．本实验所用的仪器、量具为何干燥无水5．根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程;6．比较结晶釜和酰化釜的异同;7．母液循环有何意义8．结晶釜上的“接真空”有何作用9．冷冻盐水和冷却水有何区别若所需温度更低,可选哪种冷却介质10．通过旋风分离器的产品为何要过筛11.结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器案例二头孢氨苄的生产反应过程操作过程1酯化、氧化将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐,加入青霉素G钾盐,搅拌,控制内温10℃,滴加三氯氧磷,加毕后反应1h,酯化结束;反应液转入氧化罐,冷却至内温0℃,滴加过氧乙酸与双氧水混合液,反应温度应不超过20℃,加毕反应2h;加水,继续搅拌30min,静置、过滤、洗涤、干燥,得S-氧化物;收率为80%;配料比青霉素G钾盐：三氯乙醇：三氯氧磷：吡啶：过氧乙酸=：：：：重量比2重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐将乙酸丁酯吸入反应罐,加入S-氧化物、磷酸、吡啶,搅拌回流3h,以薄层层析观察,无明显S-氧化物点存在即表示反应结束;减压回收部分乙酸丁酯,再经浓缩,得浓缩液;冷却,析出黄色结晶,过滤、洗涤、干燥,熔点125-127℃的经晶即为重排物;将重排物及二氯乙烷加入反应罐,搅拌使全溶,冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷,温度不超过-2℃;加毕后在-5℃反应2h,再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化,加毕,在-10℃反应;然后加水,于室温水解30min,以1mol/L NaOH中和至PH为,静置,分取有机层,浓缩至一定量,加入对甲苯磺酸PTS,即得淡黄色结晶,冷却、过滤、洗涤、干燥,得7-ADCA 酯PTS盐;收率为65%-70%以S-氧化物计;配料比 S-氧化物：乙酸丁酯：磷酸：吡啶=：：：重量比重排物：五氯化磷：甲醇：对甲苯磺酸=1：：：重量比3酰化将7-ADCA酯PTS盐加入二氯乙烷中,加入碳酸氢钠饱和液使7-ADCA酯游离;分取有机层入反应罐,冷至内温0℃,加入NaHCO和苯甘氨酰氯盐酸盐,于0℃反应31h,15-20℃反应2h,反应过程中使PH为;反应结束过滤,有机层经薄膜浓缩后加入乙醚,析出酰化物,过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物;收率为60%;：苯甘氨酰氯盐酸盐：乙醚：二氯乙烷=1：1：1：配料比 7-ADCA酯PTS盐：NaHCO34：9重量比4水解将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶,加入锌粉温度不超过50℃,加毕于50℃反应30min;冷至室温,过滤除去锌泥,洗涤,合并滤、洗液,浓缩、加水,用氨水调节PH为,加入乙腈即有结晶析出,再用乙醇精制一次,即得头孢氯苄;分析：1.从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程,并说出在酰化操作中的注意事项;2.根据工艺过程画出生产流程图和流程框图;3.从生产操作及工艺的角度分析,制备7－ADCA酯PTS中间体的目的;4.本工艺中第一步酯化O－酰化用的酰化剂是什么酯化的目的有哪些其中吡啶的作用是什么－酰化中所用酰化剂是什么其特点有哪些6.指出本工艺中需要改进的地方,提出改进思路;7.实际生产过程中,为何原料配比与理论不一致8.本生产过程是以青霉素为原料,请以其他物质为原料,设计头孢氨苄的生产路线,并简要说明所设计中的注意事项;。
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
腈的合成-060303
经典化学合成反应标准操作腈的合成编者：江志赶药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言 (4)2．酰胺的脱水 (4)2.1用P2O5为脱水剂的反应实例 (4)2.2用POCl3为脱水剂的反应实例 (5)2.3用SOCl2为脱水剂的反应实例 (5)2.4用PCl5为脱水剂的反应实例 (6)2.5用B u ge s s试剂为脱水剂的反应实例 (6)2.6用TFAA-NEt3为脱水剂的反应实例 (7)2.7用(COCl)2-NEt3-DMSO为脱水剂的反应实例 (7)2.8用CH3SO2Cl为脱水剂的反应实例 (8)2.9用TiCl4为脱水剂的反应实例 (8)2.10 叔丁酰胺脱水为腈 (9)3．脂肪卤代烃或磺酸酯的反应 (10)3.1脂肪卤代烃的氰基取代的反应示例 (11)3.2磺酸酯的氰基取代的反应示例 (11)4. 用TMSCN转化羟基到腈 (12)4.1 TMSCN双芳基甲醇氰化反应示例 (12)4.2 TMSCN单芳基甲醇氰化反应示例 (12)5. 用TosMIC直接从酮转化为氰基 (13)6. 用2,4,6-三异丙基磺酰肼-KCN将酮转化为氰基 (14)7.芳香卤代烃在金属催化作用下的腈化反应 (14)7.1 钯催化下芳香卤代烃或（TfO-）氰基取代反应 (14)7.2 Cu催化下芳香卤代烃或（TfO-）和K4[Fe(CN)6]反应氰基取代 (16)7.3 微波反应芳卤氰基化 (16)8. 肟脱水生成腈 (17)1. 前言腈类化合物是很多药物的合成中间体，而腈的合成是有机合成中非常重要的一部分，它一般经由如下几种方法制备：1. 酰胺的脱水2. 脂肪卤代烃或磺酸酯的反应3．芳香卤代烃的氰基取代4．其他羟基或肟到腈的转化下面分别进行阐述。
2. 酰胺的脱水反应酰胺的脱水反应可在P 2O 5、POCl 3、SOCl 2、PCl 5等脱水剂存在下进行脱水反应生成腈，此为实验室合成腈的方法之一。
R C ONH 2R C OH N H -H 2O R C N将酰胺与P 2O 5的混合物加热，反应毕将生成的腈蒸出可得到良好的收率。
化学合成苯基丙酮常见路线综述
方法1：腈的格氏加成合成苯基丙酮：制备Grignard 试剂的反应在无水条件下进行, 无水乙醚的用量不宜太少, 金属镁可稍过量于节氯,节氯溶液的滴加速度不宜太快,否则局部节氯浓度较高,已生成的grignard 试剂与节氯反应生成二苯乙烷。
笔者改用其它无水溶剂代替无水乙醚, 其操作方法相似, 而产率则有较大的提高, 如在四氢映喃中, 则所得产品的产率可提高10 % ~ 15 %。
苄氯与金属镁制成Grignard试剂后与乙腈反应，经氯化馈水溶液分解而得到目的物.该路线反应时间短，操作简便，制得的产品纯度较好，但反应过程中，由于局部苄氯浓度较高，使已生成的Grignard 试剂与苄氯反应生成二苯乙烷，因而影响产率，仅为38%。
直接格氏加成法，两步反应同时进行，避开了格氏试剂的不稳定状态同时由于加成放热，补给格氏应所需要的能量．减少了反应热除去的操作使反应易于控制。
用Grignard试剂与酰氯或酸酐反应制备酮必须在低温下进行，其原因是Grignard试剂常温下可与酮反应，最终不能使反应停留在生成酮的阶段，而腈与Grignard试剂反应生成亚胺盐，亚胺盐不会发生进一步的加成，水解得酮也比较方便，用这种方法制得的酮一般纯度较高。
方法2：丙酮烯酸酯合成苯基丙酮：如果丙酮与强碱反应，强碱能使酮中一个相对酸性的α质子脱质子，丙酮烯酸盐就会定量生成。
这种强碱包括钠酰胺、锂二异丙胺和几种醇盐，例如叔丁醇钾。
如果在DMSO（二甲基亚砜）中，在硬性无水条件下，丙酮的烯醇与卤代苯（最好是碘代苯，但溴代苯也应起作用）反应，两种物质将结合形成苯基-2-丙酮。
在DMSO中使用丙酮和卤代苯的烯醇酯进行这种合成还没有实际的尝试（但它是在液氨中进行的），但是其他的酮烯醇酯，如片呐酮，已经在这种介质中得到了广泛的研究。
在理论上完全没有障碍，为什么它在苯基-2-丙酮的生产中不起作用。
反应收率在50%～98%之间。
这种反应可以被铁盐、氧气或紫外光催化。
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芳（酰）胺化反应及腈的合成
化学合成部执行主任:马汝建
药明康德新药开发有限公司
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1
内容简介
本节内容共包括三部分 ： 1.芳胺化反应 2.芳酰胺化反应 3.腈的合成
2
第一部分：芳胺化反应
3
1.芳胺化反应---前言
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的 作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。 近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰 基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
8
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.2.取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率，吡啶 溴化物也有较好的收率 。
t-Bu
Br + n-Bu2NH
Pd2(dba)3 (3 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (4.5 mol%)
Ca2CO3, dioxane, 100 ℃, 27 h 73%
N
N Cl
+
F
NH2
.2HCl N H
Pd2(dba)3 (2.5 mol% Pd) BINAP (3.75 mol %)
NaOt-Bu, tol, 85 ℃, 2 h
N
NH
NN H
Norasternlzole
F
84%, 35:1 selectivily
1.1.1.5.对手性的影响
对于α位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o-tolyl)3 作配 体，ee值急剧减少。而用消旋BINAP，ee值基本没有减少
Br + HN
Me Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd) Ligand (0.1mol %)
NaOt-Bu o-xylene,120 oC,3 h
Me
GC yield
N
95 % using P(t-Bu)3
18 % using BINAP
5 % using P(o-tolyl)3
Me
Pd2(dba)3 (2 mol% Pd)
Ar-H
Ar N(R')CH2R LnPd(0)
LnPd(0)
Ar-X
H LnPdii
Ar
R' N RH
N(R')CH2R LnPdii
Ar
X LnPdii
Ar
6
HN(R')CH2R
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1 影响Buchwald 反应的因素
1.1.1.1 芳香环的离去基团对反应的影响
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出 发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难 用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及 芳香酮，反应很难进行。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺 的合成。
RX ArNH2
H N Ar R
O ArNH2 +
R1 R2LPd2(da)3 (0.5 mol% Pd)
L (0.75mol%)
NMe2
Me
Cl + HN(n-Bu)2
Me
NaOt-Bu,tol,100 oC,24h
N(n-Bu)2
95 %
7
1.1 Buchwald芳胺化反应
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。 采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺 酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较 低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯 代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率
5
1.芳胺化反应---前言
1995 年 Buchwald 和 Hartwig 报道了钯催化芳卤代物的胺基化 反应。经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进 展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为BuchwaldHartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为 氧化，加成，消除反应，如下图所示：
N(Me)Ph
N
NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12h N
86 %
9
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.3.配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大。而且针对 什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。因此有时对 不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为： P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos等
Ar N
还原
R2 R1
Ar HN R1 R2
4
1.芳胺化反应---前言
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏 感基团的化合物则不能使用
Cu
ArNH2 +
XR
H N Ar R
1983 年Migita等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此 反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显 不足之处。且此反应仅限于仲胺。
Me
Ligand (3 mol %)
79 % using BINAP
Br + HN(Me)Ph
N(Me)Ph
NaOt-Bu
5 % using P(o-tolyl)3
Me
tol,80 oC,4 h
Me
10
1.1 Buchwald芳胺化反应
1.1.1.4.对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应优先和伯胺反应
t-Bu
N(n-Bu)2
EtO2C
Br + n-Bu2NH
Pd(OAc)2 (4 mol% Pd) (+-)-PPF-OMe (6 mol%)
Ca2CO3, tol, 100 ℃, 24 h 73%
EtO2C
N(n-Bu)2
Pd2(dba)3 (4 mol% Pd)
Br + HN(Me)Ph
BINAP (4 mol%)
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化 物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温 下即能反应，前者则需要高温
Pd2(dba)3 (1 mol% Pd)
L (1.5 mol%)
Me
Br + HN(Me)Ph
Me
N(Me)Ph
NaOt-Bu,DME,RT,24h 95 %
Cy2P
Me
Pd2(dba)3 (4 mol % Pd)
Me
Ph
Br
+ H2N
Ph
Ligand (4 mol%) NaOt-Bu
Ph
Ph N H
99 % ee
tol, 70-100 oC, 18 h
80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3