生物药物免疫原性评价的FDA意见综述共32页文档
fda对 抗体药物质量标准
fda对抗体药物质量标准一、特异性FDA对抗体药物的特异性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的靶点，能够与特定的抗原或抗原表位发生特异性结合；二是抗体药物应具有高度的特异性，即在与靶点结合时，不应与非靶点物质发生结合或相互作用。
为了确保抗体的特异性，FDA要求生产商提供详细的亲和性测试数据，包括KD 值、KA值等，以证明抗体与靶点的结合能力以及与非靶点物质的区分能力。
二、纯度FDA对抗体药物的纯度要求很高，因为杂质的残留可能会影响抗体的质量、安全性和有效性。
为了确保抗体的纯度，FDA要求生产商提供详细的纯度测试数据，包括蛋白质含量、宿主细胞蛋白残留、DNA残留、支原体残留等。
此外，FDA还要求生产商提供有关抗体药物生产过程的详细信息，包括原材料的质量控制、细胞库的建立和存储、细胞培养、抗体收获和纯化等。
三、稳定性FDA对抗体药物的稳定性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有长期的储存稳定性，能够在不同条件下保持其质量和有效性；二是抗体药物应具有生产过程中的稳定性，能够在生产过程中保持其质量和一致性。
为了确保抗体的稳定性，FDA要求生产商提供详细的稳定性测试数据，包括加速储存测试、长期储存测试、冷冻干燥测试等。
四、安全性FDA对抗体药物的安全性要求包括两个方面：一是抗体药物不应引起明显的副作用或不良反应；二是抗体药物的生产过程和质量控制应符合相关法规和标准。
为了确保抗体的安全性，FDA要求生产商提供详细的安全性测试数据，包括动物毒理学试验、免疫原性测试、过敏性测试等。
五、有效性FDA对抗体药物的有效性要求包括两个方面：一是抗体药物应具有明确的生物活性，能够与靶点结合并发挥预期的作用；二是抗体药物应具有批次间的一致性，即不同批次的产品应具有相同或相似的生物活性。
为了确保抗体的有效性，FDA要求生产商提供详细的有效性测试数据，包括生物学活性试验、药效学试验等。
六、批次一致性FDA对抗体药物的批次一致性要求包括两个方面：一是不同批次的产品应具有相同或相似的化学组成和生物活性；二是不同批次的产品应具有相同或相似的安全性、有效性和质量特征。
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
药物的免疫原性分析方法浅析
药物的免疫原性分析方法浅析摘要：药物的免疫原性评价是临床安全性评价的重要组成部分，药物引起的抗体反应会影响药动学、药效或毒性反应。
ADA的产生会缩短或延长药物半衰期，改变药物在体内的生物分布。
免疫原性的分析在复杂的血清基质中进行，涉及到多学科多领域。
分析方法及检测水平也存在不一致的情况，需要规范实验操作，提高检测的有效性。
免疫原性评价是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提交的关键要素。
开发有效的免疫原性检测方法意义重大。
关键词：免疫原性，MRD，方法学验证正文免疫原性通常是指治疗性蛋白和/或代谢物诱发其自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
一般分子量越大免疫反应越强。
分子量低于4000时一般不具有免疫原性，在4000到10000之间时具有弱免疫原性，分子量大于10000时具有强免疫原性。
但是也有例外要根据物质的结构决定。
免疫原性分析必须在临床前和临床阶段均开展。
具有免疫原性的物质可能诱发机体产生有害的免疫反应，甚至威胁生命。
免疫原性评价需要有效特异的检测方法。
在临床前便需要确定检测方式，在方法的设计、开发和验证中需要严格控制各环节。
临床前和临床中样本的检测需使用经过严格验证的方法进行检验。
目前应用较广泛的是平台主要包括ELISA、ECL、RIA和SPR。
检测方法一般为夹心法、间接法或直接法。
免疫原性方法学的开发要考虑多种因素，主要包括反应模式的选择、包被抗原浓度的选择、包被条件的选择、封闭条件的选择、样品稀释液的选择、最小稀释度（MRD）的选择、酶稀释液的选择、显色液时间的选择以及各条件的孵育时间及温度的选择。
每个反应步骤都会影响方法的性能。
阳性抗体的质量直接影响方法的灵敏度。
阳性抗体需要稀释在与待检样本一致的空白动物血清中。
由于基质的复杂性，在很大程度上会增加检测背景，需要优化各反应条件将背景降低。
对于背景的高低无确定的要求，但是背景越低越好，太高的背景也会影响检测灵敏度。
开发过程中要优先考虑灵敏度和耐药性，其次为精密度、选择性、特异性、稳定性。
抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则
抗药抗体免疫原性分析方法学验证指导原则摘要:几乎所有得生物制药产品都会引起一定得抗药抗体(aｎｔｉ－ｄrug aｎｔibｏdy,ADＡ)反应,抗药抗体反应可能会降低药物疗效或导致严重得不良反应。
在人体内,抗药抗体通常不会引起明显得临床反应。
但就是对于某些治疗性蛋白质,抗药抗体反应能引起各种临床得不良反应,包括温与事件及严重不良事件。
临床前研究表明,抗药抗体能对药物暴露、药物毒性作用、药物代谢动力学、药物效应动力学等造成影响。
因此治疗性蛋白质得免疫原性引起了临床医生、药企及监管机构得注意、为了评估生物药物分子得免疫原性,以及将实验结果与临床事件联系起来,在临床前研究与临床研究中,很有必要开发可靠得能够有效评估抗药抗体反应得实验方法。
这里方法学验证显得尤为重要,并且方法学验证就是药物上市申请必不可少得、现行得监管文件对于免疫分析方法得验证得指导相当有限,特别就是缺乏有关免疫原性分析方法得验证得指导、因此,本文对抗药抗体免疫分析方法得验证提供科学得建议、在现有得关于生物分析得规范性文件得基础上加入独特得性能验证。
笔者建议采用实验与统计学得方法进行免疫分析得方法学验证、这些建议被视为最佳得例子,旨在促进整个医药行业形成一个更加统一得抗体检测方法。
１、简介:生物制药产品包括氨基酸聚合物、碳水化合物或核酸,一般通过人细胞系、哺乳动物细胞或细菌进行表达,比常规得小分子药物更大(一般大于1~3KD)、由于以上特性,生物制药产品引起免疫反应得潜力更大。
生物制药得免疫原性与产品得内在因素(种属特异性表位、外源性、糖基化程度、聚合或变性程度、杂质与制剂)、外在因素(给药途径、慢性或急性给药、药代动力学及内源性当量)、患者因素(自身免疫性疾病、免疫抑制、与替代疗法)相关。
抗药抗体反应可能会导致严重得临床症状,包括过敏、自身免疫与不同得药代动力学特征(例如,药物中与、生物分布异常与药物清除率增强等均可能会使药物得得疗效发生改变)、药物引起得免疫反应就是药物安全性与有效性得重要指标,这也就是监管机构、生产企业、临床医生与患者共同关注得。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》
快来看看我们国家自己的《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》虽然姗姗来迟，但是我们国家自己的免疫原性研究技术指导原则终究还是来了。
相信各位医药界同仁们都翘首以盼很久了。
白天看到朋友圈这个消息小欣就兴奋不已，终于我们有了自己的免疫原性指导原则。
也很高兴自己在其中也起到了一定的作用。
晚上回到家就迫不及待的品读起来。
（跟大家说一下，基因治疗的免疫原性那篇我没忘，只是写的一直都不满意，这篇先插个队）CDE发布的这个《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》可谓根正苗红，出自CDE就天然带着不凡的影响力。
通读下来发现全文结合了很多CDE审评的实践经验，也有了我们国家自己在免疫原性上的思考，不再简单是对某一篇国外指导原则的翻译（这也从侧面说明了我们国家的生物药发展给我们监管机构带来的挑战及推动），行文方面比小欣翻译的FDA指导原则可读性要强不少。
绝对要给个大大的赞。
接下去就让小欣带大家看看《药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）》里面讲了些啥，跟FDA免疫原性指导原则的差异部分以及对我们实际工作带来的影响。
“概述”部分与FDA的指导原则相比有几处值得注意的地方1，第4行，在免疫原性定义中加入了药物代谢物的描述，这个描述显然比FDA指导原则的适用面要更广的，但是小欣建议是否能给出一个范例，这样能让大家更好的理解这个代谢物如何考量。
2，第9行，在免疫原性影响描述里，加入了细胞因子释放综合征的考量。
这显然是和第11行体液免疫，第14行细胞免疫相呼应的。
这3处描述可以说一下就把免疫原性的概念给丰富了起来。
要知道FDA的指导原则更多的只是局限在抗药抗体的检测上。
3，概述部分的短短一段描述既兼顾了影响免疫原性的影响因素：患者、疾病及药物自身；又指出了对于药企应该寻求什么样的产品：要么尽量免疫原性风险小，要么有合适的免疫原性控制和减免策略。
不得不说，语言精练，用词精准。
就是不知道会不会被认为信息量太大。
“免疫原性研究内容”部分不得不说，信息量忒大了。
大分子药物的免疫原性评价
免疫原性评价PK/TK数据处理
方式： A：在计算平均值前剔除产生ADA个体的PK、TK数据 B:对影响PK行为的个体剔除数据 C:不管ADA产生，所以数据参与平均值计算 D:科学判断，Case By Case E：剔除和未剔除产生ADA的个体分别计算
基于风险评估的原则评判免疫原性，为临床免疫原性评价 和风险评估提供参考
很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期毒性试验时,给药 期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应特点，如滴度、出现抗体的动 物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。 尤其在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的 严重程度、补体活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和 沉积有关的病理变化。《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
策略：基于风险、基于目的、基于数据
免疫原性分析方法的挑战
二、多聚体：
多聚体是天然结构或变性蛋白组成的高分子量聚合体 生产各环节、产品运输、保存、给药等过程均可能产生 多聚体产生会增高产品免疫原性风险，并导致严重的副作用
免疫原性分析方法的挑战
三、游离药物干扰ADA检测：
游离药物与游离ADA结合，影响ADA检出，导致假阴性
《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 0二、免疫原性研究内容 (1)三、抗药抗体检测 (3)（一）试验设计考虑 (3)（二）方法学开发与验证 (6)（三）试验内容 (7)四、附录 (14)（一）免疫原性多层级检测策略示意图 (14)（二）抗药抗体检测方法的开发与验证 (15)（三）体外细胞因子释放试验 (28)药物免疫原性研究技术指导原则12一、概述3本指导原则中，药物的免疫原性是指药物和/或其代谢物4诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
5免疫反应的影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，6到严重危及生命。
不必要或非预期的免疫反应可能导致中和7药物的生物学活性，或与对应的内源性蛋白产生交叉免疫反8应，也可能导致过敏反应和细胞因子释放综合征等不良事件9的发生，对患者的安全性和药物的有效性均有重要影响。
10对于大多数药物，不良免疫反应一般由体液免疫机制介11导的免疫应答所致，因此抗药抗体一直是定义该类药物免疫12原性的主要标准。
但近年来随着免疫调节类药物在重大疾病13中更加广泛的应用，细胞免疫机制介导的不良免疫反应也应14得到重视。
药物的免疫原性受到多种因素的影响，患者自身15和药物相关因素均可能影响药物的免疫原性。
患者和疾病相16关因素包括患者的免疫状态和免疫能力、遗传因素、预存抗17体、给药途径、剂量和频率等。
药物相关因素包括产品来源、18结构、聚合物的形成、糖基化/聚乙二醇化、杂质、处方、包19装和储存等。
建议在药物开发的全生命周期中始终关注免疫20原性研究，应基于药物作用机制，产品相关因素，以及拟用21适应证等因素预测免疫原性风险，基于免疫原性风险设计相22应的研究进行风险识别。
在药物的开发中，一方面应尽量选23择免疫原性潜在风险较小的候选药物，另一方面应探索如何24减少和控制在临床研发中观察到的免疫原性的不良影响。
25本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物，以及含有26此类组分的药物，例如偶联药物。
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11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、会是不守纪律的。——雨果
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特