治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊————滔罗特
一代胆酸类药物-滔罗特(TUDCA)
固醇水平来发挥作用。
03
tudca
滔罗特(tudca)是一种初级胆酸类药物，与鹅脱氧胆酸和熊去氧胆酸等
其他初级胆酸类药物相比，tudca具有更强的降低胆固醇和溶解胆固醇
结石的作用。
tudca在胆酸类药物中的优势与特点
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溶解胆固醇结石
tudca具有较强的溶解胆固醇 结石的作用，对于预防和治疗 胆固醇结石具有良好的效果。
tudca口服后在小肠内被吸收，进 入血液循环后广泛分布于全身各 组织器官，尤以肝、胆、胰等器 官浓度较高。
02
tudca在体内不被代谢，以原形药 物形式经肾脏排泄。
tudca的代谢与排泄
tudca主要通过肾脏排泄，以原形药 物形式随尿液排出体外，排泄速度较 慢，半衰期较长。
tudca在体内不发生代谢，不会产生代 谢产物，因此不会对肝脏或肾脏产生 额外的负担。
对滔罗特(tudca)或其成分过敏者 禁用。
慎用情况
患有严重肝肾功能不全、胆道阻 塞、急性胆囊炎、胆管炎、妊娠 期妇女等人群应慎用滔罗特 (tudca)。
tudca与其他药物的相互作用
相互作用
滔罗特(tudca)可能与其他药物发生 相互作用，如影响氯贝丁酯、环孢素 等药效。
注意事项
在使用滔罗特(tudca)期间，应避免同 时使用其他肝毒性药物，如酒精、某 些抗生素等。若需合用其他药物，应 先咨询医生或药师的建议。
tudca的药效学特性
tudca具有降低胆固醇、降低甘油三酯、抗动脉粥样硬化等作用，对高胆固醇血 症和混合型高脂血症具有较好的疗效。
tudca通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和促进胆固醇从粪便中排出，降低血中 胆固醇水平，改善脂质代谢。
牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗治疗胆囊结石的
牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗治疗胆囊结石的疗效及安全性分析发表时间：2017-10-18T15:54:17.370Z 来源：《中国医学人文》2017年第7期作者：张帆[导读] 通过对胆囊结石患者使用牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗，取得十分显著效果，能降低复发率。
汉川市中医院湖北汉川431600【摘要】：目的：分析牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗治疗胆囊结石的疗效及安全性。
方法：收取我院104例胆囊结石患者，收取时间在2015年10月8日直至2016年3月10日，并将胆囊结石患者分为两组，对照组(52例患者实施牛磺熊去氧胆酸治疗)，观察组(52例患者实施牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗)，将两组胆囊结石患者治疗后的各项指标进行对比。
结果：观察组胆囊结石患者中，复发患者有2例、未复发患者有50例、一年复发率3.85%低于对照组（P＜0.05）。
结论：通过对胆囊结石患者使用牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗，取得十分显著效果，能降低复发率，值得进一步推广和应用。
【关键词】：牛磺熊去氧胆酸；腹腔镜下胆道镜保胆取石术；胆囊结石；疗效；安全性研究显示，近年来胆囊结石患者的发病率较高，若未及时对患者进行治疗，易导致严重后果发生。
因此，我院将104例胆囊结石患者作为研究对象，对其实施牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗，探讨其治疗效果[1]，见本次研究中描述。
1资料和方法1.1资料收取我院104例胆囊结石患者，收取时间在2015年10月8日直至2016年3月10日，并将胆囊结石患者分为两组，对照组(52例患者实施牛磺熊去氧胆酸治疗)，观察组(52例患者实施牛磺熊去氧胆酸联合腹腔镜下胆道镜保胆取石术治疗)。
纳入标准：①104例患者均符合临床胆囊结石诊断标准，②104例胆囊结石患者均签署知情同意书、参与本次研究内容。
排除标准：①妊娠期妇女，②急性化脓型胆囊炎、非充满型结石、泥沙样结石患者。
HPLC法测定牛磺熊去氧胆酸胶囊的有关物质
HPLC法测定牛磺熊去氧胆酸胶囊的有关物质刘小双;蒲旭峰;欧世荣;杨蕊【摘要】目的：建立测定牛磺熊去氧胆酸胶囊有关物质的方法。
方法采用KromasilC18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5μm），流动相为乙腈-0.05 mol/L磷酸二氢钠溶液（磷酸调 pH 至3.0），梯度洗脱，检测波长205 nm，柱温30℃，流速1.0 mL/min，进样量50μL。
结果牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸分别在0.048~9.52µg/mL（r=0.9992）、0.051~101.00µg/mL（r=0.9998）、2.51~50.28µg/mL （r=0.9998）范围内与峰面积呈良好的线性关系，其定量限分别为2.489、3.671、126.597 ng；检测限分别为0.702、1.018、38.219 ng。
牛磺鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸平均回收率分别为102.12%、99.71%，RSD 分别为0.96%、0.62%（n=9）。
结论该方法简便准确、精密度和重复性良好，结果准确可靠。
【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2016(014)009【总页数】2页(P28-28,29)【关键词】牛磺熊去氧胆酸胶囊;有关物质;高效液相色谱法【作者】刘小双;蒲旭峰;欧世荣;杨蕊【作者单位】成都中医药大学药学院，四川成都611137;成都中医药大学药学院，四川成都 611137;成都欣捷高新技术开发有限公司，四川成都 610041;成都欣捷高新技术开发有限公司，四川成都 610041【正文语种】中文【中图分类】R282.710.5牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholicacid，TUDCA）化学名是2-[[（3，5，7）-3α，7β-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物[1]，其具有溶解胆固醇结石和保护肝细胞等生理功能。
牛磺熊去氧胆酸胶囊（商品名滔罗特）由BruschettiniS..r.I.（意大利贝司迪大药厂）研制，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化等[2-5]。
牛磺熊去氧胆酸胶囊说明书
250mg/胶囊
【贮藏】
密闭，阴凉干燥处保存。
【包装】
铝箔，20粒/盒。
【有效期】
36个月
【批准文号】
注册证号H20070200
【生产企业】
企业名称：Bruschettini S.R.L.
意大利贝斯迪大药厂
产品价格(单位:元)
编号药品名称及通用名生产厂家及规格价格及优惠
131120滔罗特
牛磺熊去氧胆酸胶囊Bruschettini S.R.L.
【药品名称】
通用名称：牛磺熊去氧胆酸胶囊
商品名称：滔罗特/Taurolite
汉语拼音：Niuhuang Xiongqvyangdansuan Jiaonang
英文名称：Tauroursodeoxycholic Acid Capsules
【组成成份】
本品主要成份及其化学名称：
活性成份：牛磺熊去氧胆酸250mg
赋形剂：微细结晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁。
【药理毒理】
牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。
在慢性毒理实验中，狗和大鼠口服剂量分别为400mg/kg（狗）、1200mg/kg（大鼠），都无毒性报道。
【适应症】
-溶解胆固醇结石。
*在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石。
*拒绝手术治疗或不适合手术治疗。
*十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和。
【用法与用量】
常用剂量：5-10mg/kg/天，相当于2-3粒250mg胶囊，可分2-3次于饭后服用；但晚饭后才可以服用2粒。
治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊————滔罗特
熊胆粉[S].卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号
三代胆酸的比较
溶石机理和途径的比较
作用途径 抑制胆固醇合成 增加胆汁酸分泌 CDCA 抑制 增加 UDCA 抑制 增加 TUDCA 作用最强 增加
稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构 通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K 的抑制进行
保护肝细胞，改善肝功能
抗肝细胞纤维化
明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨 酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量 抑制TGF-β1 及TNF-α 的表达
促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变
牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 溶解胆固醇结石的药理作用 1. 增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成 比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的 疏水性。 2. 抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低 肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过 双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。 两大机理，四大作用，破解三大难题
减少外源性胆固醇 吸收
替代DCA 减 增加胆汁酸的 小 胆固醇溶解能力 胆 汁 减少胆囊蛋白分泌 疏 水 拮抗疏水胆酸对胆囊 收缩的抑制 性
减少能 能 能
作用最强
作用最强 作用最强 作用最强
结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强
抑制胆固醇合成——临床研究
口服给予7mg/kg/天TUDCA， 7.5mg/kg/ 天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。
减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应
答，提高Kupffer细胞的免疫应答 抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子表达
胆宁片等3种药物预防ERCP术后胆总管结石复发的效果比较
·药物与临床·胆宁片等3种药物预防ERCP 术后胆总管结石复发的效果比较Δ施颖琦＊，沈美琴，仇建伟（南通市第一人民医院消化内科，江苏 南通 226000）中图分类号 R 969.4；R 975+.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）15-1874-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.16摘要 目的 比较胆宁片、牛磺熊去氧胆酸和熊去氧胆酸预防内镜逆行胰胆管造影（ERCP ）术后患者胆总管结石复发的效果。
方法 回顾性分析南通市第一人民医院2017年1月－2020年1月153例行ERCP 胆总管取石术患者的临床资料，根据患者术后接受药物治疗的不同分为3组，即胆宁片组（A 组，49例）、牛磺熊去氧胆酸组（B 组，44例）和熊去氧胆酸组（C 组，60例）。
以上各组药物均为单用，分别于术后2周开始使用，疗程均为180 d 。
比较3组患者ERCP 术后6个月的胆汁成分指标[血清总胆红素（Tbil ）、直接胆红素（Dbil ）、碱性磷酸酶（ALP ）、谷氨酰转移酶（GGT ）]，脂代谢指标[血清总胆固醇（TC ）、甘油三酯（TG ）、低密度脂蛋白（LDL ）、高密度脂蛋白（HDL ）]水平，临床症状（腹痛、腹胀、恶心、纳差）发生情况及术后6、12、18、24个月胆总管结石复发情况。
结果 与术前比较，3组患者术后6个月的血清Tbil 、Dbil 、ALP 、GGT 、TC 、TG 、LDL 水平均显著降低（P ＜0.05），血清HDL 水平均显著升高（P ＜0.05），发生腹痛、腹胀、恶心、纳差的患者占比均显著降低（P ＜0.05）。
A 、B 组患者的Tbil 水平显著低于C 组（P ＜0.05），A 组患者的Dbil 、ALP 水平均显著低于B 、C 组（P ＜0.05），但3组患者的GGT 水平比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；相较于A 、C 组，B 组患者的4个脂代谢指标水平均得到显著改善（P ＜0.05）；A 组发生腹痛、腹胀、纳差的患者占比明显低于B 、C 组（P ＜0.05），但3组发生恶心症状的患者占比差异无统计学意义（P ＞0.05）。
熊去氧胆酸的用法
熊去氧胆酸的用法
熊去氧胆酸是一种常用的药物，主要用于治疗胆固醇型胆结石和胆汁淤积性肝病。
以下是关于熊去氧胆酸的用法说明：
用法：口服，随餐服用。
服药前可先喝一口水湿润咽喉部，避免药物粘到口腔或食管壁上。
取坐位或站立，用适量温开水送服。
剂量：每片含熊去氧胆酸250mg。
对于治疗胆囊胆固醇结石和胆汁淤积性肝病，按时用少量水送服。
按体重每日剂量为10mg/kg。
具体来说，体重在60kg的患者，用于治疗胆结石每晚2片；用于治疗胆汁淤积性肝病每日4片。
疗程最短为6个月，6个月后超声波检查及胆囊造影无改善者可停药；如结石已有部分溶解则继续服药直至结石完全溶解。
注意事项：不宜与消胆胺或含氢氧化铝的制酸剂同用，因可阻碍熊去氧胆酸吸收。
有妊娠毒性，育龄妇女只有在采取避孕期间方可应用。
不良反应：可能出现的不良反应包括腹泻、过敏反应（如瘙痒、皮疹）、便秘、头痛、头晕等。
如有严重不适，请立即就医。
禁忌：对熊去氧胆酸过敏者、患有严重肝功能不全者、胆囊收缩功能不全者、胆道完全梗阻者禁用。
以上信息仅供参考，如有任何疑问或症状，应咨询医生或药师，以确保安全和有效用药。
在用药过程中，请遵循医生的建议和指导，并密切关注病情变化，及时调整剂量或停药。
治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊滔罗特
• 结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收
• mg/h
代谢利用指标 生理活性
生物转化过程 肝脏利用率
肠道溶解 肠道吸收
药代动力学比较
CDCA
UDCA
TUDCA
非结合型 前体药物
与血浆蛋白结合 ，摄取缓慢，
肝脏内结合
非结合型 前体药物
与血浆蛋白结合， 摄取慢， 肝脏内结合
• 疏水性的DCA • 降低胆汁酸的 • 胆固醇溶解能力
破解三大难题
•
替代疏水性胆酸
• TUDCA
•
•
疏水性胆酸
刺激胆囊 •
胆囊分 泌
• 成核蛋 白
• 成核蛋白浓度 • （粘蛋白、IgG等）
• 研究认为：胆汁酸疏水性增加利于 成核
破解三大难题
• 极高浓度TUDCA，
• 仅轻度抑制胆囊收 缩
• TUDCA
伤
❖ 保护线粒体膜
❖ 阻断caspase-9的活性 ❖ 稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构 ❖ 通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K
的抑制进行
保护肝细胞，改善肝功能
❖ 抗肝细胞纤维化
❖ 明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨 酸和Ⅰ、Ⅲ型前胶原含量
安全指标 毒性试验（LD50）
溶血发生率 胃粘膜损伤
安全性的比较
CDCA
UDCA
TUDCA
疏水肝毒性 高
TUDCA（LD50）剂量是UDCA的 近10倍
TUDCA溶血发生率是UDCA的 1/3～1/4
高发，严重
较少
无损伤
石胆酸浓度 （疏水毒性）
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解，不频繁发作。 ❖ 在体外碎石前后服用，提高碎石效果。 ❖ 手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结
石复发。
❖与其他口服胆汁酸的对比
I.
鹅去氧胆酸（CDCA）
II. 熊去氧胆酸（UDCA）
III. 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）
天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。
结论：TUDCA能明显减少胆汁胆固醇的分泌
抑制胆固醇吸收——临床研究 ▪ 口服给予20mg/kg/天TUDCA， 15mg/kg/天
UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。
结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收
mg/h
药代动力学比较
代谢利用指标
CDCA
UDCA
1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行 标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA) 不得少于23%。
熊胆粉[S].卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号
三代胆酸的比较
作用途径
溶石机理和途径的比较
CDCA
UDCA
TUDCA
抑制胆固醇合成
增加胆汁酸分泌
减少外源性胆固醇 吸收
均为疏水性胆酸， 不能改善胆汁的毒性
产生石胆酸（疏水）—肝毒性大 肝脏利用率低：小于62%
❖熊去氧胆酸（UDCA）
▪ 亲水性的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石， 但溶石率有限。
▪ 临床应用中，安全性较好，副作用较少。 ▪ 作为第二代口服胆汁酸，已被临床广泛接受。
在肠肝循环中的主要存在形式：
甘氨熊去氧胆酸 >90% （GUDCA）
意大利贝斯迪大药厂
专利产品 全球独家
❖ 意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品 行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。
❖ 滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品， 1991年获准生产，1993获美国专利。
❖ 国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。
❖ 2007年在中国上市。
配方
❖ 每粒胶囊含 牛磺熊去氧胆酸（ TUDCA ） 250mg
胆囊分泌 成核蛋白
成核蛋白浓度 （粘蛋白、IgG等）
研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核 胆汁酸亲水性增加延缓成核
破解三大难题
极高浓度TUDCA， 仅轻度抑制胆囊收缩
TUDCA
替代疏水性胆酸
胆囊收缩
抑制 与浓度成正比
疏水性胆酸
TUDCA溶石机制
胆囊收缩运动功能障碍
可溶
胆T汁相U胆对固D过醇C饱绝和A对或
TUDCA
生理活性 生物转化过程 肝脏利用率
肠道溶解 肠道吸收
非结合型 前体药物
非结合型 前体药物
与血浆蛋白结合， 与血浆蛋白结合，
摄取缓慢，
摄取慢，
肝脏内结合
肝脏内结合
结合型 具天然活性
摄取迅速 无需结合
62%
70%
>95%
完全溶解
小肠、结肠 被动吸收
微酸环境下 部分不可溶
小肠、结肠 被动吸收
完全溶解
减
替代DCA
小 增加胆汁酸的
胆 胆固醇溶解能力
汁 减少胆囊蛋白分泌
疏
水 拮抗疏水胆酸对胆囊
性
收缩的抑制
抑制 增加 减少
不能 不能 不能
抑制 增加 减少
能 能 能
作用最强 增加
作用最强
作用最强 作用最强 作用最强
结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强
抑制胆固醇合成——临床研究 ▪ 口服给予7mg/kg/天TUDCA， 7.5mg/kg/
可溶
胆汁胆固醇绝对或 相对过饱和
成核抗成核体系失衡
不可溶
胆固醇 结晶
破解三大难题
TUDCA
抑制合成
胆固醇 分泌过多
降低疏水性 减少增加分泌
降低疏水性 减少吸收
疏水性胆酸 带来外源性
胆固醇
增加亲水性胆汁酸
疏水性的DCA 降低胆汁酸的 胆固醇溶解能力
破解三大难题
替代疏水性胆酸
TUDCA
疏水性胆酸
刺激胆囊
回肠远端， 主动吸收， 生物利用度高
结论：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速
TUDCA作用更快
TUDCA通过与牛磺酸结合，比UDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。
安全指标 毒性试验（LD50）
成核抗成核体系失衡
不可溶
胆固醇 结晶
主要适应症
❖ 溶解胆固醇结石
▪ 在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小 于2cm的胆固醇结石
▪ 拒绝手术治疗或不适合手术治疗 ▪ 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和
适宜患者人群（胆石症）
❖ 患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。 ❖ 在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现
牛磺熊去氧胆酸
（TUDCA）
亲水性： GUDCA<TUDCA
使脱氧胆酸（疏水）形成增加 使石胆酸（疏水）浓度增加
肝脏利用率低：小于70% 加速结石钙化，导致溶石无效
❖牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）
▪ 为熊去氧胆酸与牛磺酸的共轭体，其亲 水性较UDCA更强。
▪ 作为最新的第三代口服胆汁酸，较UDCA 溶石速度更快，全部溶解率提高，安全 性更好。
1. 增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成 比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的 疏水性。
2. 抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低 肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过
双通两道大从而机降理低，了四胆大汁作中用胆固，醇破的解量三。大难题
胆固醇结石形成机制
胆囊舒张、收缩功能障碍
❖ 分子式：C26H45NO6S·2H2O ❖ 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸，
是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine） 结合的 产物 ❖ TUDCA是UDCA在胆汁中的生 理活性形式，具有溶解胆固醇 和保护肝细胞等多种生理功能
❖ 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 溶解胆固醇结石的药理作用
在肠肝循环中的主要存在形式：
甘氨熊去氧胆酸
（GUDCA）
牛磺熊去氧胆酸 >95% （TUDCA）
亲水性： GUDCA<TUDCA
使脱氧胆酸（疏水）浓度不变 使石胆酸（疏水）浓度不变
肝脏利用率高：>95% 无结石钙化风险
熊胆质量标准的变革
卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准， 规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的 总量不得少于30%。
❖鹅去氧胆酸（CDCA）
▪ 疏水性的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很 好的溶解作用。
▪ CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增 高、腹泻和肝毒性。
▪ 作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在 临床上已基本淘汰。
在肠肝循环中的主要存在形式：
牛磺鹅去氧胆酸
（GCDCA）
甘氨酸鹅去氧胆酸
ห้องสมุดไป่ตู้
（TCDCA）