氟尿嘧啶类药物作用机制
氟尿嘧啶类药物心脏毒性2018.5.8
心绞痛 心动过缓 室性心动过速 猝死 心脏骤停
Depetris I, Marino D, Bonzano A, et al. Fluoropyrimidine-induced cardiotoxicity.[J]. Critical Reviews in Oncology/hematology, 2018, 124:1-10.
联合放疗：胸部放射治疗（>30～
35 Gy）
3
风险因 素
肾功能不全，患者内生肌酐清除
4
率<30mL/min，会增加5-FU暴露从 而心毒性增加
基础心脏病史。此类患者在FU 治疗中发生心绞痛 和心肌梗死的概率是无心脏病史者的4～6.8 倍， 尤其是有既往冠状动脉粥样硬化性心脏病史者。
5
6
联合化疗或靶向治疗，如铂类药物（顺铂
、卡铂），贝伐珠单抗
陈烨,邱萌.氟尿嘧啶类药物相关性心脏毒性诊治进展[J].华西医学,2018(04):1-5
氟嘧啶嘧啶心脏毒性的诊断和管理
FU类药物导致的心脏毒性是可逆的，目前国际指南对于氟尿嘧啶类药物引起 的心脏毒性只是建议立即停用，并开始心内科的一些治疗。
根据ACAC/AHA指南对急性冠脉综合征诊断（心 电图、心脏生物标志物、超声心动图）
三、长期输液治疗方案、心脏病史、联合放疗、联合心脏毒性的化疗或靶 向治疗药物、肾功能不全，是氟尿嘧啶类药物心脏毒性的风险因素。 四、一旦出现心脏毒性，临床上可采取以下措施: （1）停用氟尿嘧啶; （2） 更改为雷替曲塞； （3）使用硝酸盐或钙通道阻滞剂对症处理，缓解冠状
动脉痉挛;（4） 调整用药方法，如改变 5-FU 用法或剂量、新型氟尿嘧啶
S-பைடு நூலகம்是一种氟尿嘧啶衍生物 口服抗癌剂，是5-FU的前 药。
奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案
奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案在肿瘤治疗领域，奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案已被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。
这一方案以其优良的疗效和可接受的安全性备受肿瘤患者和医生的青睐。
本文将对奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案的组成、作用机制、临床应用和不良反应等方面进行介绍。
一、组成奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案主要由奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶三种药物组成。
其中，奥沙利铂是一种白金类抗肿瘤药物，可通过高效结合DNA分子，干扰肿瘤细胞的DNA复制和修复过程，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
亚叶酸钙是一种辅酶，可增强奥沙利铂的活性，并减少其对正常细胞的毒性作用。
氟尿嘧啶是一种抗代谢类药物，其主要作用是抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成，阻断肿瘤细胞的生长和增殖。
二、作用机制奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案的作用机制主要涉及多个方面。
首先，奥沙利铂通过与DNA结合形成特异性的DNA铂-DNA鸟巢结构，直接干扰DNA链的合成和复制，导致DNA损伤和断裂，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
其次，亚叶酸钙可改善奥沙利铂的药物活性，增强其对肿瘤细胞的毒性作用。
最后，氟尿嘧啶可抑制肿瘤细胞的核酸合成和DNA修复，干扰肿瘤细胞的代谢过程，阻断其生长和增殖。
三、临床应用奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案已广泛用于多种恶性肿瘤的治疗中。
其中，最常见的应用领域包括结直肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌等消化系统和生殖系统恶性肿瘤。
此外，该方案在肺癌、乳腺癌、宫颈癌等其他类型的癌症治疗中也取得了良好的效果。
临床研究表明，奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案不仅可提高肿瘤的缓解率和生存率，而且还能减少肿瘤复发和转移的风险。
四、不良反应奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案在治疗肿瘤的同时，不可避免地会产生一些不良反应。
常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、口腔溃疡、骨髓抑制等。
此外，奥沙利铂还可能引起神经毒性反应，如周围神经病变和听力损失。
对于这些不良反应，医生会根据患者的具体情况进行对症处理和调整化疗方案，以减轻不良反应对患者的影响。
folfox方案化疗简介
folfox方案化疗简介folfox方案是一种常用于结直肠癌治疗的化疗方案，它结合了三种药物的作用，包括氟尿嘧啶（5-FU）、氧铂（Oxaliplatin）和亚叶酸（Leucovorin）。
该方案被广泛应用于临床，并取得了显著的疗效。
在本篇文章中，我们将对folfox方案化疗进行详细介绍。
一、folfox方案的药物成分1. 氟尿嘧啶（5-FU）氟尿嘧啶是一种抑制肿瘤细胞增殖和生存的化学药物。
它通过干扰DNA的合成过程，阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。
氟尿嘧啶可通过静脉注射或者口服给药的方式使用。
2. 氧铂（Oxaliplatin）氧铂是一种铂类药物，可通过与DNA结合来抑制肿瘤细胞的增殖。
它可通过静脉注射的方式给药，一般与氟尿嘧啶联合应用，以增强化疗效果。
3. 亚叶酸（Leucovorin）亚叶酸是一种辅助药物，能够增加氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。
它通过提高氟尿嘧啶在体内的稳定性，增加其抗肿瘤作用。
亚叶酸通常与氟尿嘧啶同时应用，以提高化疗的疗效。
二、folfox方案的治疗过程folfox方案是一个周期性的化疗方案，一般为14天一个周期，具体治疗过程如下：1. 第一天：患者接受氧铂和亚叶酸的静脉注射。
氧铂一般以2小时的时间完成注射，而亚叶酸的注射时间较短。
2. 接下来的两天：患者需要每天口服氟尿嘧啶药物，剂量根据患者的具体情况而定。
3. 接下来的11天：患者不需要接受任何药物治疗，这是用于恢复身体的休息期。
随后，患者将进入下一个14天的周期，即重复以上三个步骤，循环进行folfox方案的化疗。
三、folfox方案的疗效和副作用folfox方案在结直肠癌治疗中表现出良好的疗效。
它可以减少或缩小肿瘤的体积，延长患者的生存时间，并提高恶性肿瘤的治愈率。
然而，folfox方案化疗也会伴随一些副作用，包括恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻、乏力、神经毒性等。
这些副作用的程度和患者的个体差异有关，但往往可以通过适当的支持治疗和护理来减轻。
氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案
奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，其中奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶组合方案被广泛应用于多种癌症的治疗中。
本文将对奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案进行详细介绍。
1. 方案简介奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案，简称为OFP方案，是一种常用的肿瘤化疗方案。
此方案主要包含奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶三种药物的联合应用，通过不同机制发挥抗肿瘤作用。
2. 药物成分及作用机制2.1 奥沙利铂奥沙利铂是一种铂类化合物，可通过与DNA结合抑制DNA合成和修复，从而阻断癌细胞的增殖。
奥沙利铂能够诱导DNA链损伤，干扰细胞的正常分裂，从而抑制癌细胞的增殖和生长。
2.2 亚叶酸钙亚叶酸钙是维生素B9的衍生物，能够与氟尿嘧啶发生代谢反应，增强氟尿嘧啶的抗癌作用。
亚叶酸钙还可阻断癌细胞DNA的合成与修复，促使癌细胞死亡。
2.3 氟尿嘧啶氟尿嘧啶是一种嘧啶类似物，能够抑制胸苷酸合成，干扰DNA和RNA的合成。
氟尿嘧啶还可以直接与DNA结合，导致DNA链断裂，从而影响癌细胞的生长和增殖。
3. 适应症奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案适用于多种恶性肿瘤的治疗，如结直肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌等。
经临床实践证明，此方案在这些癌症的治疗中具有良好的疗效。
4. 治疗周期与剂量具体的治疗周期和剂量需根据患者的具体情况来确定，医生会根据患者的年龄、体重、肿瘤类型和病情等因素进行个体化调整。
一般情况下，OFP化疗方案的治疗周期为21天，患者需要连续进行多个周期的化疗。
5. 不良反应及处理奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案在治疗过程中可能出现一些不良反应，包括恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等。
医生会根据患者的具体情况制定相应的不良反应处理方案，以减轻不良反应的程度。
同时，患者在接受治疗期间应积极配合医生的监护和指导。
6. 注意事项在接受奥沙利铂亚叶酸钙氟尿嘧啶化疗方案治疗期间，患者应注意休息和营养，加强身体的抵抗力。
folfiri方案化疗简介
folfiri方案化疗简介FOLFIRI方案是一种常用的癌症化疗方案，用于治疗结直肠癌以及其他一些消化系统肿瘤。
该方案采用几种不同的药物联合使用，以增加疗效并减少耐药性的发生。
下面将对FOLFIRI方案的组成、作用机制、疗效以及不良反应等方面进行详细介绍。
一、FOLFIRI方案的组成FOLFIRI方案由三种化疗药物组成，分别是氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）、亚叶酸（Leucovorin）以及伊立替康（Irinotecan）。
1. 氟尿嘧啶是一种抑制DNA合成的化疗药物，通过阻断肿瘤细胞的DNA合成过程，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
2. 亚叶酸是一种辅助药物，可以增强氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。
它通过与氟尿嘧啶结合，提高抗肿瘤药物在体内的稳定性和活性。
3. 伊立替康是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过阻断DNA复制的过程，从而导致肿瘤细胞死亡。
二、FOLFIRI方案的作用机制FOLFIRI方案的三种药物在体内通过不同的途径发挥作用，共同协调作用于癌细胞的生长和复制过程。
首先，氟尿嘧啶通过抑制肿瘤细胞的DNA合成，阻碍癌细胞的增殖，从而减缓肿瘤的生长速度。
其次，亚叶酸的加入提高了氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。
亚叶酸是氟尿嘧啶的辅助药物，可以增强氟尿嘧啶在体内的稳定性和活性，增强其抗肿瘤效果。
最后，伊立替康作为DNA拓扑异构酶抑制剂，可以干扰肿瘤细胞的DNA复制过程，从而导致肿瘤细胞的死亡。
三、FOLFIRI方案的疗效FOLFIRI方案在治疗结直肠癌和其他消化系统肿瘤方面具有较好的疗效。
临床研究表明，FOLFIRI方案可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。
对于晚期结直肠癌患者，FOLFIRI方案常与其他治疗方法联合使用，如手术切除、靶向治疗等，以达到更好的治疗效果。
此外，FOLFIRI方案还可用于辅助治疗早期结直肠癌的患者，以减少术后复发的风险。
四、FOLFIRI方案的不良反应FOLFIRI方案作为一种强效的化疗方案，也存在一些不良反应。
folfiri方案化疗简介
folfiri方案化疗简介化疗是一种常见的癌症治疗方式，可以通过使用化学药物来杀死癌细胞或阻止其生长和扩散。
FOLFIRI 方案是一种常用的化疗方案，被广泛应用于结直肠癌的治疗。
本文将对 FOLFIRI 方案的组成、作用机制以及使用时的注意事项进行详细介绍。
一、FOLFIRI 方案的组成FOLFIRI 方案由三种主要的化疗药物组成，分别是氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）、亚叶酸（leucovorin）和伊立替康（irinotecan）。
这三种药物的不同作用机制协同作用，达到最佳的治疗效果。
1. 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶是一种抗癌药物，可以干扰癌细胞的 DNA 合成，从而阻止其生长和增殖。
2. 亚叶酸：亚叶酸是一种辅助药物，可以增强氟尿嘧啶的作用。
亚叶酸通过稳定药物与癌细胞的结合，使其更容易进入细胞内，增强疗效。
3. 伊立替康：伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可以阻断DNA 转录和复制过程，从而防止癌细胞的增殖和生长。
二、FOLFIRI 方案的作用机制FOLFIRI 方案通过多种药物的联合应用，达到协同工作的效果，从而提高对结直肠癌的治疗效果。
1. 细胞周期非特异性杀伤：FOLFIRI 方案中的药物可以作用于细胞周期的不同阶段，不仅能杀死正在分裂的癌细胞，还可以影响休眠期的癌细胞，达到细胞周期非特异性杀伤的效果。
2. 协同作用：FOLFIRI 方案中的三种药物可以相互增强作用，通过不同的机制影响癌细胞的生长和增殖，最大限度地抑制癌症的恶化。
三、使用 FOLFIRI 方案的注意事项1. 个体化治疗：FOLFIRI 方案是根据患者的具体情况进行个体化治疗的。
医生会根据患者的年龄、身体状况、癌症分期等因素决定是否使用 FOLFIRI 方案以及具体的剂量和疗程。
2. 副作用管理：FOLFIRI 方案可能会引起一些副作用，如恶心、呕吐、腹泻、脱发等。
医生会根据患者的情况给予相应的支持治疗，如抗呕吐药物、腹泻药物、头皮冷却等，以减轻副作用对患者的影响。
folfiri方案化疗简介1
folfiri方案化疗简介1FOLFIRI方案化疗简介FOLFIRI方案是一种常用于治疗结直肠癌的化疗方案，它由不同的药物组成，针对复发性或转移性结直肠癌患者效果显著。
本文将向您介绍FOLFIRI方案的组成、作用机制以及适应症、不良反应等方面的内容。
1. FOLFIRI方案的组成FOLFIRI方案是由三种化疗药物组成的，分别是氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸（leucovorin）和伊立替康（irinotecan）。
这三种药物通过不同的作用机制来共同发挥治疗作用。
2. FOLFIRI方案的作用机制FOLFIRI方案中的氟尿嘧啶是一种抗癌药物，通过抑制DNA的合成，阻断癌细胞的增殖。
亚叶酸可以增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用，提高治疗效果。
伊立替康是一种靶向化疗药物，可以阻断癌细胞的DNA复制和RNA的转录过程，从而抑制癌细胞的增殖。
3. FOLFIRI方案的适应症FOLFIRI方案主要适用于转移性或复发性结直肠癌的患者，尤其是对含有KRAS野生型基因的患者效果更佳。
此外，FOLFIRI方案也可以与其他治疗方案相结合，以增强治疗效果。
4. FOLFIRI方案的不良反应FOLFIRI方案虽然在治疗结直肠癌方面有一定的效果，但也会产生一些不良反应。
常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、乏力等。
罕见但严重的不良反应则有骨髓抑制、感染、过敏反应等。
因此，在进行FOLFIRI方案化疗时，患者需要密切监测身体状况，并根据医生的建议进行必要的调整与处理。
5. 结语FOLFIRI方案是一种常用的化疗方案，广泛应用于转移性或复发性结直肠癌的治疗中。
通过三种药物的联合应用，FOLFIRI方案能够有效抑制肿瘤的生长和扩散。
尽管在治疗过程中可能出现不良反应，但通过科学合理的用药以及医生的指导，患者的治疗效果可以得到最大的保证。
总之，FOLFIRI方案化疗在结直肠癌的治疗中发挥着重要的作用。
但需要强调的是，每位患者的具体情况各异，因此在选择化疗方案时，应充分考虑患者的身体状况、肿瘤特点以及治疗目标，从而制定出最为适宜的治疗方案。
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5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
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0.4
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S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
1998年
FDA批准卡培他滨 上市（MBC）
2002年
批准卡培他滨上市 （MBC和mCRC）
研究纳入11名肿瘤患者，分别进行静脉推注FU （N=8，500mg/m2），24h输液放射性同位素作 标记FU（N=3， 1000mg/m2 ），均在完成1h后
S-1存在隐患： P450酶活性受多种因素影响，疗效无法维持稳定
•P450酶可受多种因素影响
很多不同的因素都能改变细胞色素P450酶的活性， 如个人的年龄、性别、伴发疾病、以及遗传多态性1 。
•疗效不稳定
• FLAGS研究结果，在欧美人群里SP方案较FP未能改善生存，优效性检验失败2 。 • 有学者认为FLAGS研究的结果与P450酶的基因多态性密切相关，
CyD活性（nmol/mg 蛋白/min） 仅在肝内和肿瘤组织中高表达
膀胱 宫颈 卵巢 前列腺 肾上腺 甲状腺 乳腺 结直肠
胃 肾 肝 脑
肿瘤组织 正常组织
0
1
2
3
4
胸苷磷酸化酶（TP）与肿瘤密切相关
TP酶与肿瘤血管生成因子为同源性物质
具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性
与肿瘤密切相关 -快速恶性生长相关 -肿瘤浸润性生长相关 -患者预后不良
细胞内药物浓度
肿瘤组织
希罗达®直接提高肿瘤细胞内药物浓度
5-FU 5-FU5-FU 5-FU5-FU 5-FU5-FU 5-5F-UF5U-FU
×3.2
正常组织
5-FU
×21.4 血浆
5-FU
TP
5-FU 降 DPD
毒
解
性
OPRT
5-FU
抗肿瘤活性
5-F5U-FU
• 卡培他滨完整地在肠道内吸收避免了5-FU直接在肠内释放，减小胃肠道毒性 • 卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活，使5-FU全身暴露程度最小化 • 胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高，使5-FU选择性在肿瘤部位释放
5-FU的作用机制及给药方式 使其在肿瘤治疗中存在一定不足
毒性较高1
半衰期短1
骨髓抑制 胃肠道疾病
……
血浆半衰期短 与DPD以及一些肿瘤TS高表达有关
静脉注射
5-FU的不足
静脉注射缺陷1
必须住院治疗 导致并发症 （静脉血栓，导管周围感染等）
5-FU不适合口服2
胃吸收的变异性较大 消化速度较快
1. Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323. 2. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104
5-FU的作用机制及代谢途径
氟-磷酸脲苷 氟-二磷酸脲苷 氟-三磷酸脲苷 5-氟-2-脱氧三磷酸脲苷
二氢嘧啶脱氢酶 二轻氟尿嘧啶
ᵃ氟脲基-丙酸
氟β-丙氨酸
脱氧磷酸脲苷 亚甲基四氢叶酸
5-氟-2-脱氧单磷酸脲苷 脱氧磷酸胸苷
Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85–106
5-FU是尿嘧啶类似物，一种广谱抗 肿瘤药物， 通过多种途径、多种代 谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢， 主要作用于细胞周期S期。
1. 刘永辉等.河北化工，2008，31(9)：9-14. 2. Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7: 288-323.
该基因在不同人种，不同个体间差异较大。这可能导致S-1治疗窗较窄3。
1. 刘健等. 药品评价.2012;9(5):14-18. 2. Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553. 3. 苏洋等.世界华人消化杂志 2011; 19(2) 170-176.
（↓神经毒性）
F-β-Ala
DPD
（↓心脏毒性）
尿嘧啶
胃肠道 OPRT
5-FU
尿嘧啶通过5-FU竞争作 用，抑制DPD对5-FU的 降解2
骨髓
FdUMP （胃肠道毒性↑）
FdUMP （骨髓毒性↑）
5-FU降解
1. Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. 2. Malet-artino M,et al. The Oncologist 2002; 7 288-323.
可在肿瘤内特异性激活的5-FU前体药物——希罗达
研制思路：药物可经由肿瘤中独有的酶界导后选择性地在肿 瘤中转化为5-FU
酶A
肠 道
肝脏
酶C
酶B
肿瘤
卡培他滨突破第二代的思路 口服后经三步激活在肿瘤内形成5-FU1
• 卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。
300
正常组织
肿瘤组织
250
除肝以外，其余两组相比：P＜0.05
200
150
100
50
0
结直肠 胃
乳腺 宫颈 子宫 卵巢
肾
膀胱 甲状腺 肝 结直肠癌
肝转移
Miwa M, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.
卡培他滨特有选择性机制可直接提高
Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-115.
5-FU的作用机制及代谢途径
5’ DFUR TP P450 FT
氟代β-丙氨酸
亚甲基四氢叶酸
FT：替加氟；5’-DFUR：5’-脱氧-5-氟尿苷
Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85–106
• 胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低，而肿瘤细胞内浓度高。
血浆蛋白结合率低 消化道 利于其渗入组织2
肝脏
“三级酶反应”
提高肿瘤细胞中浓度
靶向机制 高效低毒
卡培他滨
仅在肝内高表达3 在肝脏和肿瘤中高表达3
卡培他滨 CE 5’-DFCR CyD
5’-DFUR
肿瘤内TP>> 健康组织
5’-DFCR CyD 5’-DFUR TPFra bibliotek1991年
Shirasaka发明S-1 FT:CDHP:Oxo =1:0.4:1
2
4
6
1
3
5
1967年 Hiller等合成FT
1976年
Fujii等发明UFT® 一种口服联合制剂
FT：Ura=1：4
1987年
Shirasaka等发现 Oxo可以减少5-FU诱
导的胃肠道毒性
UFT：优福定；Ura：尿嘧啶；CDHP：二氢嘧啶脱氢酶抑制剂；Oxo：乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂
CE：羧酸脂酶；5’-DFCR: 5’-脱氧-5-氟胞苷; CyD: 胞苷脱氨酶; 5’-DFUR: 5’-脱氧-5-氟尿苷; TP：胸苷磷酸化酶
5-FU 在肿瘤组织中高表达3
1. Seidman AD, et al. The Oncologist, 2002; 7(suppl 6): 1-3. 2. Reigner B,et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2) 85-104 3. M. Miwa, et al. European Journal of Cancer 1998; 34(8): 1274-1281.
胃肠道 OPRT
FdUMP
（胃肠道毒性↓）
Oxo Oxo选择性分布在胃肠道 抑制5FU磷酸核糖化
骨髓
FdUMP
（骨髓毒性↑ ↑ ）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
1. Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. 2. Ueno H,et al. Oncology.2005;69:421-427.