精神分裂症遗传学研究进展

精神分裂症遗传学研究进展
中南大学湘雅二医院 赵靖平
内容
• 概述、临床表现 • 临床诊断 • 遗传学研究进展 • 遗传咨询与伦理
精神分裂症
• 精神分裂症是一组病因未明的 精神病
• 多起病于青壮年(16-25岁）， 常缓慢起病
• 具有思维、情感、行为等多方 面障碍，及精神活动不协调
• 认知功能损害
• 患病率占1%的人口
－Thomas R. Insel, MD, Director of the National Institute of Mental Health.
Insel, T. R. and P. S. Wang JAMA 2010;303(19): 1970-1971.
精神分裂症遗传学新进展
精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基 因或数个基因组与环境相互作用的结果.
全基因组关联分析(2)
• Mah (2006)年报道了第一个精神分裂症 GWAS，分析了2万5千个SNPs，320例患 者和325对照，以及另外三组的重复样本研 究，发现PLXNA2与精神分裂症相关。
Mol Psychiatry. 2006
全基因组关联分析(2)：中国样本
stage 1: 746 individuals with schizophrenia and 1,599 healthy controls; validation: 4,027 individuals with schizophrenia and 5,603 healthy controls.
6p21-p22 (rs1233710, 4.76 × 10−11 )
11p11.2( rs11038167 P = 1.09 × 10−11)
Yue et al. Nat Genet. 2011
全基因组关联分析(3)：中国样本
The discovery sample set consisted of 3,750 patients and 6,468 healthy controls; and the followed up the top association signals in an additional independent cohort of 4,383 cases and 4,539
Ripke et al. Nat Genet. 2013
全基因组关联分析(5)
• 发现了13新位点与精神分裂症相关
Manhattan plot of the Swedish and PGC schizophrenia meta-analysis results Ripke et al. Nat Genet. 2013
种药物）或另一种医学状况所致。 F.如果有孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除
了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或幻觉，且 存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。
精神障碍是神经发育性疾病
年龄
精神分裂症 社交恐惧障碍
惊恐障碍 双相障碍
药物滥用和药物成瘾
进食障碍
强迫障碍 反社会行为
•DNA在DNA甲基转移酶 (DNMT) 的催化下，以S-腺 苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供 体,将甲基转移到特定的碱基 上的过程。
• 调节基因表达、染色体稳 定性、遗传印迹。
Purcell，Nature 2014
精神分裂症遗传基因分布
Current Opinion in Genetics & Development, 2012, 238 - 244
精神分裂症表观遗传学新进展
DNA甲基化 组蛋白修饰
组蛋白甲基化 组蛋白乙酰化 组蛋白磷酸化
DNA 甲基化
DNA methyltransferase
• 22q11.2 微缺失综合症：
➢ 在一般人群中， 22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000； ➢ 患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显
著增加； ➢ 患22q11.2 微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。
• 22q11.2 微重复可以减低精神分裂症患病风险
拷贝数变异分析（2）
• 拷贝数变异分析方法：
拷贝数变异分析（3）
拷贝数变异分析（4）
Am J Psychiatry 2010
拷贝数变异分析（5）
• Walsh等发现精神分裂症患者中稀有CNVs 的发生率高于普通人群，而且可影响神经 发育环路的基因。
Science, 2008
拷贝数变异分析（6）
全基因组关联分析(5)
• 药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物治疗反应与遗传 基因的关系。
• 方法： CATIE 的738 个病人， Affymetrix 500K 芯片
Mol Psychiatry. 2011
六、拷贝数变异分析（1）
• 拷贝数变异（CNVs)是 指在基因组中拷贝数目 与参考基因组相比存在 变异的，长度大于1kb 的DNA片段。人群间 CNVs的变异大于SNP.
• 定位的基因区域： 22q12–q13, 8p22–p21, 6p24–p22, 13q14–q32, 6q21–q22。
精神分裂症候选基因和证据强度
候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力
证据的证明力（0-5个+）
与精神分裂的关联 与基因座的连锁
精神病患者体内 生物学上的合理性 的异常表达改变
外显子测序和基因组重测序（2）
• Girard等人对14个散发分裂症核心家系进行全基 因组外显子测序，发现了14个新发突变，其中11 个为错义突变，精神分裂症患者的新发突变率明 显高于健康对照者。
精神分裂症患者的新发突变率与普通健康人群的比较 Girard ,Nat Genet 2011
外显子测序和基因组重测序（3）
Owen, M.J., Craddock, N., and O’Donovan, M.C. (2005). Schizophrenia: genes at last? Trends Genet. 21, 518–525.
三、基因连锁定位研究
• 利用遗传标记在家系中进行分型，再利用 数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾 病产生共分离。
• CNV对ERBB4, SKP2 和 SLC1A3基因的 影响。
Science, 2008
七、外显子测序和基因组重测序（1）
• 外显子测序：全基因组外显子测序是指利用序列捕 获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进 行高通量测序的基因组分析方法。
• 基因组重测序：对基因组序列已知的不同个体进行 全基因组测序，并在个体或群体水平上进行差异性 分析的方法。全基因组测序可检测到全基因组范围 内的各种类型变异，包括SNV , InDel , SV以及 CNV等，可全面发掘新的和稀有的遗传变异，真实 反应样本基因组信息。
• （父亲生育年龄>45岁，是 子女发病的独立危险因素）
突变基因在突触网络中富集
Fromer ，Nature 2014
外显子测序和基因组重测序（5）
• Purcell 等人对2536例精神分裂症患者和2543例健康对照进 行全外显子测序，发现破坏性突变在患者中的发生频率明显 高于在对照，提示精神分裂症的多基因遗传负荷主要来源于 分布于大量基因中罕见的破坏性突变。
Straub, R.E., and Weinberger, D.R. (2006). Schizophrenia genes famine to feast. Biol Psychiatry, 60, 81–83.
四、候选基因关– 神经发育假说 – 精神药理学假说（起效机制与通路） – 基因连锁定位
1q24.2 (rs10489202, P=9.50×10−9)
8p12 (rs16887244, P=1.27×10−10) Shi et al. Nat Genet. 2011
全基因组关联分析(4)
• Multi-stage GWAS beginning with a Swedish sample (5,001 cases and 6,243 controls) followed by meta-analysis with previous GWAS (8,832 cases and 12,067 controls) and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples (7,413 cases, 19,762 controls and 581 parent-offspring trios)
双亲都患病，子女患病的风险为 46%； 双卵双生子，患病的风险为 17%； 单卵双生子，患病的风险为 48%。
一、精神分裂症遗传度
• 精神分裂症遗传度约为81% (73–90%) • （乳腺癌30%， 二型糖尿病26%）
• 多个中效或微效基因与环境因素共同作用 的结果
二、细胞遗传学分析
• 采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者 大片段染色体的异常（>3Mb)
• 重要候选基因：AKT1, CHRNA7, COMT, DAO,
DAOA, DISC1, DTNBP1, ERBB4, GRM3, GSK3B, NOS1AP, NRG1, PAFAH1B1, PPP3CC, PRODH, RELN, RGS4 .
基于内表型的候选基因关联研究
plos one 2012
J Autism Dev Disord 2013； Mol Psychiatry 2014
精神分裂症 染色体区域定位研究发现
连锁区域与基因 与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神 分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因。