第三十章 影响自体活性物质的药物

第三十章影响自体活性物质的药物1 基本要求[TOP]1.1 掌握①常用抗组胺药的药理作用、临床应用与不良反应；②腺苷的作用、药理性预适应概念。

1.2 熟悉膜磷脂代谢产物及其作用、5-HT受体激动药与拮抗药以及NO的生理意义与应用。

1.3 了解前列腺素、白三烯与PAF拮抗药以及其他自体活性物质的生理意义。

2 重点难点[TOP]2.1 重点抗组胺药物的药理作用、临床应用与不良反应。

2.2 难点自体活性物质的生理与病理意义、药理性预适应的机制与意义。

3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节第六节影响自体活性物质的药物自体活性物质广泛存在于正常体内，是由非特定内分泌腺产生的一类活性物质，作用强大，作用于局部——“局部激素”常见自体活性物质包括：花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯；内源性胺类：组胺、5-羟色胺；血管活性肽类：P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素等；一氧化氮；腺苷第一节膜磷脂代谢产物类药物及拮抗剂[TOP]膜磷脂代谢产物包括廿碳烯酸类（eicosanoids）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF），具有广泛、高效的生物活性。

一、花生四烯酸的代谢和生物转化细胞膜磷脂在磷脂酶A2（PLA2）作用下释放出AA和PAF，游离AA经两条途径被转化：①环氧酶（cyclooxygenase，COX）途径，AA被催化生成前列腺素类（prostaglandins，PGs）和血栓素类（thromboxans，TXs）；②脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途径，生成过氧化氢廿碳四烯酸、白三烯类（leukotrienes，LTs）、羟化廿碳四烯酸和脂氧素（Lipoxins，LX S）。

其中PG S和LT S具有广泛的生物活性，参与了炎症、血栓形成和速发型过敏反应等多种病理过程，与心、脑血管疾病、哮喘和休克等的发病有密切关系。

二、前列腺素和血栓素【药理作用】1．血管平滑肌TXA2和PGF2α具有缩血管作用，对静脉血管作用尤为明显；TXA2还是平滑肌细胞的有丝分裂原，具有促进血管平滑肌细胞增生的作用。

PGI2主要由内皮细胞合成，能松弛小动脉。

2．内脏平滑肌多数前列腺素和血栓素具有收缩胃肠平滑肌的作用，PGE2和PGF2α收缩纵肌；PGI2和PGF2α收缩环肌；而PGE2松弛环肌。

在呼吸道，PGE1、PGE2和PGI2使平滑肌松弛，TXA2和PGF2α则可使其收缩。

此外，PGE2和PGF2α对子宫平滑肌有收缩作用。

3．血小板PGE1和PGI2抑制血小板聚集，而TXA2则促聚集。

4．中枢和外周神经系统致热原使白细胞介素1（IL-1）释放，IL-1又可促进PGE2的合成和释放。

PGE1和PGE2特别是脑室给药，能使体温升高。

脑室注入PGD2可产生自然睡眠。

PGE能促进生长激素、催乳素、甲状腺刺激素（TSH）、ACTH、卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的释放。

【临床应用】1．作用于心血管PGs类药物前列地尔（alprostadil，PGE1）直接扩张血管，抑制血小板聚集，可增加血流量，改善微循环。

与抗高压药和血小板聚集抑制剂有协同作用。

阴茎注射用于诊断和治疗阳痿。

不良反应有头痛、食欲减退、腹泻、低血压，心动过速、可逆性骨质增生和注射局部红肿热痛等，禁用于妊娠和哺乳期妇女。

依前列醇（epoprostenol，PGI2）与依洛前列素（iloprost）依前列醇舒张血管和抑制血小板聚集，是最强的抗凝血药。

可替代肝素，用于体外循环和肾透析时防止血栓形成；尚可用于缺血性心脏病、多器官衰竭、外周血管病和肺动脉高压。

依洛前列素是PGI2衍生物，性质稳定。

2．抗消化性溃疡的PGs类药物米索前列醇（misoprostol）PGE1衍生物，能抑制基础胃酸分泌和组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌。

用于十二指肠溃疡和胃溃疡。

对促进吸烟者的溃疡愈合有良好疗效。

它不升高血清胃泌素水平，对防止溃疡复发较其它抗溃疡药更佳。

恩前列素（enprostil）PGE2衍生物，可抑制胃液分泌，有细胞保护作用。

能增进结肠和子宫的收缩，故孕妇慎用。

3．PGs类生殖系统药物地诺前列酮（dinoprostone，PGE2），作为阴道栓剂催产药应用于2～3月妊娠的流产。

硫前列酮（sulprostone），用于终止妊娠。

卡前列素（carboprost，15-甲基-PGF2α），活性高，作用时间长，副作用小，安全简便，终止妊娠后能很快恢复月经和生育功能，对下丘脑－垂体－卵巢轴几乎无影响，是一种很有希望的避孕药，主要用于终止妊娠和宫缩无力导致的产后顽固性出血。

三、白三烯及其拮抗药白三烯包括LTC4、LTD4、LTE4、LTF4，被公认为体内的重要炎症介质，在人体的多种疾病中起作用。

1．呼吸系统LTs可引起支气管收缩、粘液分泌增加和肺水肿。

LTC4、LTD4、LTE4对呼吸道都有强大的收缩作用，且持续时间较长；LTA4和LTB4则作用很弱。

2．心血管系统静注LTs先短暂升压，是其直接收缩外周血管之故；而后持久降压，是LTs引起的心输出量和血容量减少所致，LTs具有负性肌力作用。

LTC4、LTD4和LTE4能促进血浆外渗，并可引起冠脉持久收缩、使冠脉流量明显减少，加重缺血缺氧，加剧心绞痛与心肌梗塞。

作用强度为LTD4＞LTC4＞LTE4，LTs可能是缺血性心脏病的诱发因素之一。

3．炎症与过敏反应LTB4对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用，促进白细胞向炎症部位游走、聚集，产生炎性介质，释放溶酶体酶。

LTC4和LTD4使小动脉收缩，减低血流速度，减少肾小球滤过率；并使小静脉扩张，微血管通透性增加，并与PGs有协同作用。

白三烯拮抗药羟乙酰苯类(EPL-55712) ：阻断LTD4或LTE4受体，松弛平滑肌，降低毛细血管通透性。

LTD4结构类似物：竞争性阻断LTD4受体，松弛支气管平滑肌，抗哮喘。

扎鲁司特（zafirlukast）、孟鲁司特(montelukast)、普鲁司特（pranlukast）LTB4受体阻断剂：抑制白细胞趋化、游走和聚集，具有抗氧化作用和缓解细胞损伤作用。

白三烯合成抑制药(5-LOX)抑制剂)：齐留通（zileuton）可预防或减轻支气管哮喘病人的发作，降低严重病人皮质激素用量。

四、血小板活化因子1．PAF的生物效应引起血小板聚集，中性粒细胞聚集和释放；产生活性氧、白三烯等。

可引起低血压、血管通透性增加、肺动脉高压、支气管收缩、呼吸抑制、过敏反应、炎症反应等。

在动脉粥样硬化、血栓形成、缺血性心脑血管疾病、支气管哮喘、中毒性休克、肾脏疾病、变态反应、消化道溃疡等疾病的发病过程中具有重要作用。

2．PAF拮抗剂①天然PAF受体拮抗剂：银杏苦内酯B(BN52021)，对烧伤、顺铂诱导的肾毒、多发性硬化症、关节炎等具有治疗作用，对败血性休克效果尤好。

海风藤酮（kadsurenone）。

②天然化合物衍生的PAF受体拮抗剂：外拉樟桂脂素(veraguensin)衍生物MK287。

③含季铵盐的PAF结构类似物：CV3988、CV 6209、TCV309。

用于治疗败血性休克。

④含氮杂环化合物：WEB2086(apafant)，用于治疗哮喘。

第二节5-羟色胺类药物及拮抗剂[TOP]5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），又名血清素（serotonin），作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞，通常与A TP等物质一起储存于细胞颗粒内。

在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存。

已发现7种5-HT受体亚型。

其中，仅5-HT3受体与配体门控性离子通道耦联，其余6种均与G蛋白偶联，它们的结构包括7个跨膜区段，3个胞浆环和3个细胞外环。

一、5-羟色胺及其受体激动药5-羟色胺5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，可具有不同的药理作用。

1．心血管系统作用复杂。

静注数微克5-HT可引起血压的三相反应：①短暂的降低，这与5-HT 激动5-HT3受体，引起心脏负性频率作用有关；②持续数分钟血压升高，这是5-HT激动5-HT2受体、引起肾、肺等组织血管收缩反应所致；③长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。

此外，5-HT激动血小板5-HT2受体，可引起血小板聚集。

2．平滑肌通过5-HT2受体、激动肠壁内神经节细胞5-HT4受体均可引起胃肠道平滑肌收缩，使胃肠道张力增加，肠蠕动加快；5-HT尚可兴奋支气管平滑肌，哮喘病人对其特别敏感。

3．神经系统侧脑室注射可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应，并影响体温调节和运动功能。

虫咬和某些植物的刺可刺激5-HT释放，作用于感觉神经末梢，引起痒、痛。

常见5-HT受体激动药舒马普坦（sumatriptan）：激动5-HT1D受体，收缩颅内血管，用于偏头痛及丛集性头痛丁螺环酮（buspirone）、吉哌隆（cepirone）、伊沙匹隆（ipsaprirone）：选择性激动5-HT1A受体，抗焦虑西沙必利（cisapride）、伦扎必利（renzapride）：选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体，促进神经末梢释放Ach，具有胃肠动力作用，用于胃食道反流症。

右芬氟拉明（dexfenfluramine）：抑制食欲，用于控制体重和肥胖症的减肥治疗。

二、5－羟色胺受体拮抗剂1．赛庚啶（cyproheptadine）和苯噻啶（pizotyfine，新度美安）选择性阻断5-HT2受体，并可阻断H1受体和具有较弱的抗胆碱作用。

用于预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤粘膜过敏性疾病。

不良反应有口干、嗜睡等。

青光眼、前列腺肥大及尿闭患者忌用。

2．昂丹司琼（ondansetron）选择性阻断5－HT3受体，具有强大的镇吐作用，主要用于癌症病人手术和化疗伴发的严重恶心、呕吐。

多拉司琼（dolasetron ）、格拉司琼（granisetron ）及所有5-HT3受体拮抗剂已被证实可有效治疗化疗引起的恶心。

3．麦角生物碱类5-HT拮抗剂麦角生物碱按化学结构分为胺生物碱和肽生物碱两类，除了阻断5-HT受体外，还可作用于α肾上腺素能受体和DA受体。

⑴胺生物碱：美西麦角（methysergide）阻断5-HT2A和5-HT2C，用于偏头痛的预防治疗。

麦角新碱（ergotamine）明显兴奋子宫平滑肌而被广泛用于产后出血。

⑵肽生物碱：麦角胺（ergonovine）能明显收缩血管，减少动脉搏动，可显著缓解偏头痛，用于偏头痛的诊断和治疗。

4．酮色林（ketanserin ，SUFREXAL）5-HT2A受体拮抗剂。