肠癌(新)辅助化疗进展
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1
各种不同新辅助方案的比较
Author Rodel et al.1 Valentini et al.2 Aschele et al.3 Mitchel et al.4 Mehta et al.5 Yu et al.6 Pts 32 48 39 72 32 60 T Stage T3-T4 T3 T3-T4 T3-T4 T3 T2-T3
肿瘤 >> 正常组织
5'-DFCR CyD 5'-DFUR
胸苷磷酸化酶 (TP)
5-FU 5'-DFCR = 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5'-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶
卡培他滨治疗结直肠癌理论基础
卡培他滨是口服, 肿瘤内激活的氟尿嘧啶氨基甲酸酯 1
INT0089: Mayo Clinic方案对比Roswell Park 方案作为结肠癌辅助治疗的III期临床试验
1O’Connell 2IMPACT
MJ et al. J Clin Oncol 1997;15:246–50 investigators. Lancet 1995;345:939–44 3Wolmark N et al. J Clin Oncol 1993;11:1879–87
辅助治疗改善结肠癌患者的预后
目前的直肠癌辅助治疗
2005 NCCN 推荐
对于有辅助化疗指征的直肠癌患者，给予5-FU±LV →持续5-FU/RT→ 5-FU±LV*
* 2005 NCCN Guideline for Rectal Cancer. REC-2.
未来的临床试验
FOLFOX or FOLFIRI vs 5-FU/LV by ECOG
卡培他滨已经成为晚期结直肠癌的一线治疗药物 NCCN指南推荐卡培他滨为结直肠癌单药一线治疗药物 10例患者中有9例更愿意口服治疗2 门诊患者口服化疗，方便患者过正常的生活
卡培他滨一线治疗较5-FU/LV静脉给药治疗反应更好，安 全性更佳3
Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81 2 Liu G, et al. J Clin Oncol 1997;15:110–5 3 Twelves C et al. Eur J Cancer 2002;38 (Suppl. 2):15 –20
1
RT-CT Cap-OX TOM-OX ci 5-FU-OX ci 5-FU-CPT-11 ci 5-FU-CPT-11 Capecitabine
pCR% 19 34 29 25 37 28.3
Rodel C, et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21: 3098-3104. 2 Valentini V, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21: 151A. 3 Aschele C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 132A. 4 Mitchel EP, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 262A,. 5 Mehta VK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55: 132-137. 6 Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2.
1
直肠癌的辅助治疗
早期的直肠癌辅助治疗
1990年NIH专家小组推荐放化疗作为II/III期直肠癌辅助治疗1, 2
与静脉推注5-FU相比，放疗时静脉滴注5-FU降低局部复发率， 并改善生存率3
左旋咪唑在直肠癌辅助治疗中不被推荐
试验
GITSG 1
试验组
Surgery Alone RT 5-FU/MeCCNU RT+CT RT RT+5-FU/MeCCNU
每天2次口服卡培他滨可以模拟持续静脉滴注的5-FU的药代动力学
I 期临床试验已经证实卡培他滨联合放疗是可行的，且卡培他滨推 荐剂量为825mg/m2，每天2次 5
Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997;336:980-7. 2 Kapiteijn E, et al. N Engl J Med. 2001;345:638-646. 3 NIH Conference. JAMA. 1990;264:1444-50. 4 Scheller J. et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2000; 45:291-7. 5 Dunst J, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3983-91.
2003年欧美结直肠癌的发病率 (n≈300,000)
Stage I 24% Stage IV 22% Stage III 29%
适合系统治疗
n≈60,000
Stage II 26%
适合辅助化疗
n≈160,000 (55%)
卡培他滨的作用机理
小肠 肝
卡培他滨
卡培他滨 CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR
试验
NSABP R-01 1
试验组
Surgery Alone RT MOF CT RT+CT
病百度文库数
555
DFS(%)
30 35 41* 50 50
OS(%)
43 41 53* 58 58
NSABP R-02 2
694
1 2
* P<0.05
Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst. 1988;80: 21-29. Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92: 388-396. 3 Willett CG, et al. Dis Colon Rectum. 1999;42:167-173. 4 Merchant NB, et al. J Gastrointest Surg. 1999; 3:642-647.
* 不包括皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌，膀胱之外的原位癌。 American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures. 2005.
不同临床分期的结直肠癌的5年生存率
100 80
90.1
5年生存率
62.3
65.5
60 40 20 0
所有分期
辅助治疗可以减少结肠癌复发及死亡的危险
1–3
- 5-FU为基础的化疗较单纯观察有着更好的疗效
3,4
疗效最佳的治疗组都含有甲酰四氢叶酸（leucovorin） 12个月治疗和6个月治疗之间没有差异 6个月静注5-FU/LV成为标准治疗方案
1Buyse
5,6
3,7
1–9
3Moertel
M et al. JAMA 1988;259:3571–8; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1447–56 CG et al. Ann Intern Med 1995;122:321–6; 4O’Connell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:502–7 5Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553–59 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 2001;19:1787–94; 8IMPACT. Lancet 1995;345:939–44 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:1588–96
目的：检验FOLFOX或FOLFIRI作为直肠癌辅助化 疗是否可以比5-FU/LV减少远处转移从而改善长期 生存
直肠癌的新辅助治疗
直肠癌新辅助治疗的理论基础
术前放疗改善直肠癌患者的局部控制和生存情况1, 2 加用5-FU可以增强这个临床效果，并增加保肛的几率3 卡培他滨最终通过TP酶在肿瘤内激活的5-FU前体药物 4 TP酶在肿瘤细胞内过度表达，并能被放疗上调
Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2
结肠癌的辅助治疗
静脉推注5-FU/LV曾经是III期 结肠癌的标准辅助治疗
DFS (%) Study INT00851 Regimens Mayo Clinic vs observation OS (%) Patients 5-FU/LV Control 5-FU/LV Control 309 74 58 74 p=0.02 83 p=0.03 84 77 78 63
r
结直肠癌(新)辅助化疗的 现在和未来
死亡率最高的10类肿瘤 *
预计2005年美国有146,940例肿瘤患者，死亡56,700例 肺支气管癌 31% 前列腺癌 10% 结直肠癌 10% 胰腺癌 5% 白血病 4% 食管癌 4% 肝和肝内胆管癌 3% 非何杰金氏淋巴瘤 3% 膀胱癌 3% 肾细胞癌和肾盂癌 3% 27% 15% 10% 6% 5% 4% 3% 3% 2% 2% 肺支气管癌 乳腺癌 结直肠癌 卵巢癌 胰腺癌 白血病 非何杰金氏淋巴瘤 子宫体癌 多发性骨髓瘤 脑和其它神经系统肿瘤
p=0.004 IMPACT2 Mayo Clinic vs observation 1493 71 62
p<0.0001 NSABP C-033 Mayo Clinic vs MOF 1080 73 64
p=0.0004
p=0.003
DFS = 无疾病生存率 OS = 总生存率 MOF = 甲基罗氮芥，长春新碱,，5-FU
病例数
202
DFS(%)
46 52 54 70* 38 58*
1
OS(%)
45 52 56 59 48 58*
NCCTG 2
204
* P<0.05
GITSG. N Engl J Med. 1985;312:1465-72. Krook JE, et al. N Engl J Med. 1991; 324(11):709-15. 3 O’Connell MJ, et al.N Engl J Med. 1994; 331:502 -507.
中国的X+RT临床试验 (2)
8个中心，从02年6月至03年10月共入组60例患者
2500mg/m2/d, bid, d1-14+放疗
II/III 期直肠癌 n=60
放疗： 40~46Gy/20~23次 1250mg/m2/d, bid, 直至手术+放疗
6周
手术
保肛率：96.7% (58/60) 完全缓解率： 28.3% (17pts) 降期率： 71.7% (43/60) DFS：96.7% RFS：96.7%
(I/II期)
9.2
局部
侵犯淋巴结
(III期)
远处转移
(IV期)
Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000.
2
不断发展的直肠癌辅助化疗
NSABP R-01比较了直肠癌术后观察，单独放疗和单独化疗， 放疗改善了局部复发率，而化疗改善了DFS和OS 1
NSABP R-02发现，化疗无论联合放疗与否都有生存优势，但 放化疗可以显著改善局部复发率 2 T3N0的II期患者(高度或中度组织学分化，累及直肠周围脂肪深 度<2mm，没有侵犯淋巴和血管)可以不接受辅助治疗3,4
中国的X+RT临床试验 (1)
8个中心，从02年6月至03年10月共入组100例患者
卡培他滨: 825mg/m2, 每天2次, ×6周
放疗 总剂量60Gy, 1.8Gy/天
0
1
2
3
4
5
6
有效率：65% (46/71) 无进展生存期和总生存期尚未达到
Shen WJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3671)
各种不同新辅助方案的比较
Author Rodel et al.1 Valentini et al.2 Aschele et al.3 Mitchel et al.4 Mehta et al.5 Yu et al.6 Pts 32 48 39 72 32 60 T Stage T3-T4 T3 T3-T4 T3-T4 T3 T2-T3
肿瘤 >> 正常组织
5'-DFCR CyD 5'-DFUR
胸苷磷酸化酶 (TP)
5-FU 5'-DFCR = 5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷; 5'-DFUR = 5-脱氧-5氟嘧啶; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶
卡培他滨治疗结直肠癌理论基础
卡培他滨是口服, 肿瘤内激活的氟尿嘧啶氨基甲酸酯 1
INT0089: Mayo Clinic方案对比Roswell Park 方案作为结肠癌辅助治疗的III期临床试验
1O’Connell 2IMPACT
MJ et al. J Clin Oncol 1997;15:246–50 investigators. Lancet 1995;345:939–44 3Wolmark N et al. J Clin Oncol 1993;11:1879–87
辅助治疗改善结肠癌患者的预后
目前的直肠癌辅助治疗
2005 NCCN 推荐
对于有辅助化疗指征的直肠癌患者，给予5-FU±LV →持续5-FU/RT→ 5-FU±LV*
* 2005 NCCN Guideline for Rectal Cancer. REC-2.
未来的临床试验
FOLFOX or FOLFIRI vs 5-FU/LV by ECOG
卡培他滨已经成为晚期结直肠癌的一线治疗药物 NCCN指南推荐卡培他滨为结直肠癌单药一线治疗药物 10例患者中有9例更愿意口服治疗2 门诊患者口服化疗，方便患者过正常的生活
卡培他滨一线治疗较5-FU/LV静脉给药治疗反应更好，安 全性更佳3
Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81 2 Liu G, et al. J Clin Oncol 1997;15:110–5 3 Twelves C et al. Eur J Cancer 2002;38 (Suppl. 2):15 –20
1
RT-CT Cap-OX TOM-OX ci 5-FU-OX ci 5-FU-CPT-11 ci 5-FU-CPT-11 Capecitabine
pCR% 19 34 29 25 37 28.3
Rodel C, et al. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21: 3098-3104. 2 Valentini V, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21: 151A. 3 Aschele C, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 132A. 4 Mitchel EP, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22: 262A,. 5 Mehta VK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55: 132-137. 6 Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2.
1
直肠癌的辅助治疗
早期的直肠癌辅助治疗
1990年NIH专家小组推荐放化疗作为II/III期直肠癌辅助治疗1, 2
与静脉推注5-FU相比，放疗时静脉滴注5-FU降低局部复发率， 并改善生存率3
左旋咪唑在直肠癌辅助治疗中不被推荐
试验
GITSG 1
试验组
Surgery Alone RT 5-FU/MeCCNU RT+CT RT RT+5-FU/MeCCNU
每天2次口服卡培他滨可以模拟持续静脉滴注的5-FU的药代动力学
I 期临床试验已经证实卡培他滨联合放疗是可行的，且卡培他滨推 荐剂量为825mg/m2，每天2次 5
Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med. 1997;336:980-7. 2 Kapiteijn E, et al. N Engl J Med. 2001;345:638-646. 3 NIH Conference. JAMA. 1990;264:1444-50. 4 Scheller J. et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2000; 45:291-7. 5 Dunst J, et al. J Clin Oncol. 2002;20:3983-91.
2003年欧美结直肠癌的发病率 (n≈300,000)
Stage I 24% Stage IV 22% Stage III 29%
适合系统治疗
n≈60,000
Stage II 26%
适合辅助化疗
n≈160,000 (55%)
卡培他滨的作用机理
小肠 肝
卡培他滨
卡培他滨 CE 5'-DFCR CyD 5'-DFUR
试验
NSABP R-01 1
试验组
Surgery Alone RT MOF CT RT+CT
病百度文库数
555
DFS(%)
30 35 41* 50 50
OS(%)
43 41 53* 58 58
NSABP R-02 2
694
1 2
* P<0.05
Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst. 1988;80: 21-29. Wolmark N, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92: 388-396. 3 Willett CG, et al. Dis Colon Rectum. 1999;42:167-173. 4 Merchant NB, et al. J Gastrointest Surg. 1999; 3:642-647.
* 不包括皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌，膀胱之外的原位癌。 American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures. 2005.
不同临床分期的结直肠癌的5年生存率
100 80
90.1
5年生存率
62.3
65.5
60 40 20 0
所有分期
辅助治疗可以减少结肠癌复发及死亡的危险
1–3
- 5-FU为基础的化疗较单纯观察有着更好的疗效
3,4
疗效最佳的治疗组都含有甲酰四氢叶酸（leucovorin） 12个月治疗和6个月治疗之间没有差异 6个月静注5-FU/LV成为标准治疗方案
1Buyse
5,6
3,7
1–9
3Moertel
M et al. JAMA 1988;259:3571–8; 2Laurie JA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1447–56 CG et al. Ann Intern Med 1995;122:321–6; 4O’Connell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:502–7 5Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553–59 6Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:256a (Abst 982) 7Porschen R et al. J Clin Oncol 2001;19:1787–94; 8IMPACT. Lancet 1995;345:939–44 9QUASAR Collaborative Group. Lancet. 2000;355:1588–96
目的：检验FOLFOX或FOLFIRI作为直肠癌辅助化 疗是否可以比5-FU/LV减少远处转移从而改善长期 生存
直肠癌的新辅助治疗
直肠癌新辅助治疗的理论基础
术前放疗改善直肠癌患者的局部控制和生存情况1, 2 加用5-FU可以增强这个临床效果，并增加保肛的几率3 卡培他滨最终通过TP酶在肿瘤内激活的5-FU前体药物 4 TP酶在肿瘤细胞内过度表达，并能被放疗上调
Yu BM, et al. Chinese Journal of Practical Surgery. 2005;25(5):270-2
结肠癌的辅助治疗
静脉推注5-FU/LV曾经是III期 结肠癌的标准辅助治疗
DFS (%) Study INT00851 Regimens Mayo Clinic vs observation OS (%) Patients 5-FU/LV Control 5-FU/LV Control 309 74 58 74 p=0.02 83 p=0.03 84 77 78 63
r
结直肠癌(新)辅助化疗的 现在和未来
死亡率最高的10类肿瘤 *
预计2005年美国有146,940例肿瘤患者，死亡56,700例 肺支气管癌 31% 前列腺癌 10% 结直肠癌 10% 胰腺癌 5% 白血病 4% 食管癌 4% 肝和肝内胆管癌 3% 非何杰金氏淋巴瘤 3% 膀胱癌 3% 肾细胞癌和肾盂癌 3% 27% 15% 10% 6% 5% 4% 3% 3% 2% 2% 肺支气管癌 乳腺癌 结直肠癌 卵巢癌 胰腺癌 白血病 非何杰金氏淋巴瘤 子宫体癌 多发性骨髓瘤 脑和其它神经系统肿瘤
p=0.004 IMPACT2 Mayo Clinic vs observation 1493 71 62
p<0.0001 NSABP C-033 Mayo Clinic vs MOF 1080 73 64
p=0.0004
p=0.003
DFS = 无疾病生存率 OS = 总生存率 MOF = 甲基罗氮芥，长春新碱,，5-FU
病例数
202
DFS(%)
46 52 54 70* 38 58*
1
OS(%)
45 52 56 59 48 58*
NCCTG 2
204
* P<0.05
GITSG. N Engl J Med. 1985;312:1465-72. Krook JE, et al. N Engl J Med. 1991; 324(11):709-15. 3 O’Connell MJ, et al.N Engl J Med. 1994; 331:502 -507.
中国的X+RT临床试验 (2)
8个中心，从02年6月至03年10月共入组60例患者
2500mg/m2/d, bid, d1-14+放疗
II/III 期直肠癌 n=60
放疗： 40~46Gy/20~23次 1250mg/m2/d, bid, 直至手术+放疗
6周
手术
保肛率：96.7% (58/60) 完全缓解率： 28.3% (17pts) 降期率： 71.7% (43/60) DFS：96.7% RFS：96.7%
(I/II期)
9.2
局部
侵犯淋巴结
(III期)
远处转移
(IV期)
Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2000.
2
不断发展的直肠癌辅助化疗
NSABP R-01比较了直肠癌术后观察，单独放疗和单独化疗， 放疗改善了局部复发率，而化疗改善了DFS和OS 1
NSABP R-02发现，化疗无论联合放疗与否都有生存优势，但 放化疗可以显著改善局部复发率 2 T3N0的II期患者(高度或中度组织学分化，累及直肠周围脂肪深 度<2mm，没有侵犯淋巴和血管)可以不接受辅助治疗3,4
中国的X+RT临床试验 (1)
8个中心，从02年6月至03年10月共入组100例患者
卡培他滨: 825mg/m2, 每天2次, ×6周
放疗 总剂量60Gy, 1.8Gy/天
0
1
2
3
4
5
6
有效率：65% (46/71) 无进展生存期和总生存期尚未达到
Shen WJ, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst. 3671)