肺结核合并糖尿病的发病机制

Abstract: At present，the number of pulmonary tuberculosis complicating diabetes increases is increasing every year． This article reviews the following five aspects associated with tuberculosis complicating diabetes mellitus，including substance metabolism，leptin，transformation growth factor β1 ( TGF-β1 ) ，factor associated suicide ( Fas) / ligand，oxidative stress and drugs． The primary purpose of this article is to further the understanding of the pathogenesis of pulmonary tuberculosis complicating diabetes mellitus． This will play an active role in early diagnosis and treatment，improvement in healing rate，and control of infectious disease．
结核疫情下降缓慢，糖尿病发病率逐年增加，而且随 常，引发 2 型糖尿病的发生、发展，或使两者相互促
着我国人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病及肺 进，推动 2 型糖尿病的发展进程。因此，糖尿病与肺
结核病均呈上升趋势，导致糖尿病合并肺结核患者 结核的损伤可能拥有共同的病理生理机制。
人数逐年增 多，糖 尿 病 的 新 发 肺 结 核 患 者 是 非 糖 尿 病患者的 2～ 5 倍［1］。所以糖尿病与结核病之间的关 系，以及两 病 并 发 的 诊 断 与 治 疗 日 益 受 到 重 视。 而 且以 病 程 进 展 快、疗 效 差、耐 药 率 高、预 后 凶 险 为 特 征的结核病 合 并 糖 尿 病 患 者 的 大 量 出 现，给 治 疗 和 控制带来了新挑战。在此就肺结核与糖尿病关系的 相关研究进展进行综述。 1 糖尿病与肺结核的相关性
肺结核和 2 型糖尿 病 均 为 临 床 常 见 病 及 多 发 中还发现，新发的糖尿病患者已存在免疫调节功能
病。糖尿病患者长期高血糖可造成机体细胞免疫功 和 T 细胞活化异常，可以理解为 T、B 细胞膜糖基化
能减退，从而导致机体易感染结核。近年来我国肺 产物的受体异常或糖苷酶的缺少而导致免疫功能异
2 糖尿病并发肺结核的发病机制 糖尿病和结核病联系密切，素有“姐妹病”之称。
两者相互 联 系，相 互 影 响。 糖 尿 病 是 结 核 病 的 重 要 相关疾病之一，糖尿病患者是结核病的易患者，患病 率比非糖尿病患者高 3 ～ 6 倍，糖尿病控制不良者结 核病发病率比控制良好者高约 3 倍。近年来，2 型糖 尿病合并肺结核病的发病率呈上升趋势，达 19． 3% ～ 24． 1%［5］。
关键词: 肺结核; 糖尿病; 发病机制
Pathogenesis of Pulmonary Tuberculosis Complicating Diabetes Mellitus NIU Hong-lei，LI Sheng-jin． ( The Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China)
因子配体 结核分枝杆菌侵入机体后引起宿主反 应，巨噬细胞吞噬，但结核病的发生发展和转归不仅 取决于结核 分 枝 杆 菌 的 数 量 和 毒 力，在 很 大 程 度 上 还取决于机体的免疫状态。宿主反应第 2 期即 T 细 胞反应期由 T 细胞介导的细胞免疫和迟发型变态反 应在此期形 成，而 细 胞 免 疫 是 公 认 的 宿 主 获 得 性 抗 结核保护作用的最主要机制。转化生长因子 β1 是 一种细胞分泌的具有免疫抑制作用的负调控因子， 通过干扰对自身和外源抗原的识别或促进对它们的 耐受，及抑制 炎 性 因 子 的 作 用 而 在 固 有 和 适 应 性 免 疫应答中发 挥 免 疫 抑 制 功 能［16］。 在 结 核 病 中，转 化 生长因子 β1 能通过自杀相关因子( factor associated suicide，Fas ) / 自 杀 相 关 因 子 配 体 ( factor associated suicide ligand，FasL) 系统增强结核病 T 细胞凋亡并 调节其他免疫细胞的凋亡。有研究认为，通过 Fas / FasL 系统介导的大量活性 T 细胞的丢失可能增加了 宿主对结核菌感染的易感性［15］。Fas / FasL 系统在介 导细胞凋亡 方 面 起 着 重 要 的 作 用，糖 尿 病 患 者 可 能 由于各种代谢因子刺激诱发了 Fas / FasL 信号系统， 表面 FasL 表达增加，也增加了 Fas 阳性 T 淋巴细胞 的凋亡，减少了被感染巨噬细胞的凋亡，胞内结核分 枝杆菌得以逃脱 T 淋巴细胞的杀伤作用，发生免疫 逃逸，使巨噬细胞内的结核分枝杆菌得以长期生存， 结核分枝杆菌在体内长期生存而致病［17-19］。膜 FasL 可致 表 达 Fas 的 细 胞 凋 亡，而 表 面 自 杀 相 关 因 子 ( surface factor associated suicide，sFas) 则 抑 制 Fas / sFasL 介导的细胞凋亡，糖尿病合并肺结核患者外周 血 sFasL 水平明显低于糖尿病组［20］，提示糖尿患者 外周血 sFasL 水平下降可能是糖尿病易发肺结核的 机制之一。另外糖尿病合并肺结核患者，T 淋巴细胞 凋亡增加主 要 系 糖 尿 病 自 身 代 谢 因 素 紊 乱 导 致，故 sFas 的增多并不能明显 减 少 活 性 T 淋 巴 细 胞 的 凋 亡，这又可能是糖尿病合并肺结核难以治愈的原因。 2． 4 氧化应激 氧化应激是指机体在遭受各种有 害刺激时，体 内 高 活 性 分 子 如 活 性 氧 自 由 和 活 性 氮 自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化 系统和抗 氧 化 系 统 失 衡，从 而 导 致 组 织 损 伤。 氧 化 应激的爆发是结核杆菌侵入人体后的一个特征性的 反应［21］。国外研究［22］发现，肺结核患者体内活性抗 氧化物水平 明 显 降 低，随 之 就 是 机 体 高 自 由 基 负 荷 及过氧化水 平 的 增 加，肺 结 核 患 者 体 内 存 在 着 严 重 的氧化-抗氧化失衡，氧化应激和脂质过氧化应激反 应亦加剧，从而造成了氧化损伤和脂质过氧化损伤， 且活性氧自由基与胰岛素抵抗及胰岛素分泌下降相 关。自由基 干 扰 各 个 水 平 的 胰 岛 素 信 号 肽，导 致 胰 岛素抵抗［23］。还有胰岛素或者血糖水平增高促进氧
肺结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性全身 性传染病，人 体 感 染 结 核 分 枝 杆 菌 后 肺 结 核 的 发 生 主要与人体的免疫力有关，其发病率仅为 10% 左右， 其余则由于 机 体 抵 抗 力 较 强，不 发 生 肺 结 核 或 只 是 隐性感染。人体对结核杆菌所产生的变态反应是一 种细胞免疫反应。调节性 T 淋巴细胞在多种与细胞 免疫失常 相 关 疾 病 的 发 生 和 发 展 中 起 着 重 要 的 作 用。在缺乏调节性 T 淋巴细胞的情况下，慢性感染 者对机会性病原体的易感性可能增加［2］。在过去的 几十年间，许 多 研 究 认 为 机 体 免 疫 力 的 下 降 与 糖 尿
· 17 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr． 2011，Vol． 17，No． 8
进体内多种蛋白质非酶性糖基化而形成高级糖基化 终末产物，且 长 期 高 血 糖 状 态 有 助 于 高 级 糖 基 化 终 末产物的积累［10，11］，由此导致许多病理生理变化，包 括免疫球蛋白生物活性下降，免疫功能降低等，尤其 是细胞免疫 功 能 低 下 使 得 结 核 菌 不 易 被 清 除。 另 外，糖 尿 病 代 谢 紊 乱，导 致 肝 功 能 受 损，防 御 功 能 减 退，维生素 A 缺乏，呼吸道黏膜完整性损伤，而易被 结核杆菌感染; 糖尿病患者血液中糖化血红蛋白量 增多，造成 血 红 蛋 白 氧 离 曲 线 左 移，不 利 于 氧 的 释 放，促使结核的发展。 2． 2 瘦素 肺结核患者的营养状况明显低于健康 人，肺结核患 者 营 养 状 况 的 变 化 除 了 与 疾 病 本 身 所 引起的能量 代 谢 异 常、营 养 物 质 摄 入 不 足 及 胃 肠 道 吸收功能障 碍 有 关 外，可 能 还 与 某 些 细 胞 因 子 所 引 导的代谢 紊 乱 也 有 关。 瘦 素 是 由 肥 胖 基 因 编 码、脂 肪组织分泌的蛋白质类激素，主要功能是抑制食欲、 调节能量代谢和体质量［12］。下丘脑弓状核处分泌的 神经肽 Y 具有刺激食欲、增加能量消耗和提高胰岛 素水平的作用。瘦素与下丘脑受体结合后可抑制神 经肽 Y 的合成与释放而引起食欲减退，进而减轻体 质量。生理状态下，饥饿时瘦素水平降低，下丘脑分 泌神经肽 Y 增加，引起食欲增加; 反之亦然。在病理 情况下，由瘦 素 水 平 降 低 或 机 体 瘦 素 抵 抗 所 产 生 的 瘦素相对 不 足，则 使 机 体 表 现 为 食 欲 旺 盛、过 度 摄 食。生理情 况 下，瘦 素 等 可 通 过 对 多 种 因 子 的 调 控 精确地控制食欲，维持能量动态平衡; 而病理情况下 瘦素调节食欲的作用失效，则造成食欲亢进，摄食增 加，造成机体血糖的持续升高，加剧糖尿病的病程演 进。国内学 者 研 究 发 现，治 疗 前 肺 结 核 患 者 的 瘦 素 水平较健康人的瘦素水平降低［13，14］。抗结核治疗导 致患者血清 瘦 素 水 平 升 高，但 仍 然 低 于 正 常 对 照 组 的血清瘦素 水 平［14］。 另 外，肿 瘤 坏 死 因 子 是 近 年 来 应用较广泛 的 细 胞 因 子 之 一，它 不 仅 是 一 种 有 效 的 肿瘤杀伤因 子，而 且 是 机 体 炎 症 与 免 疫 应 答 反 应 的 重要调节因子。肿瘤坏死因子 α 参与了肺结核病的 免疫炎症应答反应，会导致患者发热和体质量减轻， 并与疾病的进程相关。瘦素能够诱导巨噬细胞产生 炎性介质( 白细胞介素 8、肿瘤坏死因子 α) ，而且这 种作用是呈浓度依赖性的［15］。这说明瘦素能介导对 免疫系统的正性调控，提示它可能在 1 型糖尿病的 发病中起重要作用，而 2 型糖尿病患者后期的瘦素 抵抗可能是 免 疫 力 低 下 的 原 因。 所 以 瘦 素 与 糖 尿 病、肺结核、肺结核并发糖尿病的发病可能存在一定 关系。而瘦素、肺结核、糖尿病三者之间或许是通过 物质能量代谢或炎症联系起来。 2． 3 转化生长因子 β1 与自杀相关因子 /自杀相关