重症肌无力

免疫异常导致骨骼肌NMJ的AChR减少伴神经 肌肉传递障碍的自身免疫性疾病。
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查
诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
历史和发病机制（1）
1672年 Willis 首次描述一位有构音障碍的妇女 1877年 Wilks 延髓不受累，区别于其它类型球麻痹 1878年 Erb 无解剖病变的球麻痹 1893年 Goldflam 肌疲劳现象是主要临床特点
胸腺
胸腺瘤
由不同比例的上皮细胞和淋巴细胞组成。 据细胞成分分为上皮细胞优势型，淋巴/上皮细胞混合型，淋巴细
胞优势型和梭形细胞型。混合细胞型合并MG的发生率高且重（III、 IV型为主），而淋巴细胞型的发生率低。 多为进展缓慢的良性肿瘤 恶性者多为上皮型；其生长特性，如侵犯包膜和邻近组织是恶性的 主要表现，镜下并无特殊特点；恶性胸腺瘤可侵犯胸膜、心包膜、 胸腔的大血管，但很少侵及其他组织。 Masaoka等提出：I期（包膜完整，无浸润）；II期（肿瘤浸润周围 脂肪组织或镜下包膜浸润）；III期（肿瘤浸润生长到周围器官，如 心包、大血管、肺等）；IV期（A:肿瘤胸腔内种植转移，B：肿瘤 淋巴或血源远处转移）。
AChRab和Tintin ab均阳性 MuSK ab阳性而AChRab阴性
During development, the agrin/MuSK/RAPsyn pathway is responsibK
Nerve terminal
Agrin
Fetal AChR
弱，对γ应答很强，这可能与眼外肌首先受累有关。但提上睑肌是ε 型的，不能单用胚胎型来解释其易患性。约 50% 眼肌型患者血 AChR-Ab阴性，但其AChR数可减少80%。
Targets for pathogenic antibodies at the neuromuscular junction
后启动体液免疫
乙酰胆碱受体
acetylcholine recepter, AChR
神经递质介导的离子通道 受体
筒状结构的阳离子（Ca2+ ， K+ 等）通道
5个同源亚基 异聚体跨膜蛋白，胞外区、
跨膜区、胞内区 亚类：胎儿型 2；
成人型 2
乙酰胆碱受体
Ach结合位点：两个， 与和与之间
提出：和自身免疫相关。 1973年 Patrick和Lindstrom 电鳗的电器官免疫家兔
产生肌无力。(Science, 1973, 180: 871) 1973年 Fambrough等证实 后膜 AChR数量明显减少。 1973－87年 Engle等建立了动物模型
主要由AChR-ab介导的自身免疫性疾病
重症肌无力 Myasthenia Gravis
北京大学第一医院神经内科 高枫
神经肌肉接头(NMJ)
神经与肌肉连接间的化学突 触，将冲动从神经末梢传递 到肌肉。
能用乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase, AChE)染 色显示
1 2 3
4
1、神经末梢(Nerve terminal)；2、突触间隙 (Synapes)；3、肌纤维表面的突触后膜 (Postsynaptic memberane);4、肌原纤维（myofilament）
小结
一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病 发病机制可能与整个NMJ处信息传递障碍有关 不仅局限于AChR的数量减少和功能障碍，还可发
生在突触前膜或神经末稍分泌的Agrin、突触后膜 受体MuSK水平、胞质内信号传递和肌肉收缩等多 个环节。
发病原因 病理改变 临床症状 辅助检查
诊断和鉴别诊断 治疗和护理 病程与预后
和某类HLA亚型相关，
病人健康的家族成员存在电生理和免疫的异常。
抗AChR抗体产生的原因：胸腺异常
约90%患者并发胸腺异常； 胸腺切除有效； 胸腺含肌样细胞，表面的AChR有抗原性，且有胎儿型 胸腺增生：其B细胞能合成AChR抗体，T细胞对AChR有特异性 胸腺瘤：AChR表达在肿瘤上皮，使T细胞对AChR致敏，到外周
历史和发病机制（3）
2000年 AChR-ab阴性患者出现抗MuSK抗体等其他抗体， 提示：MG可由非AChR的其他抗原所致
自身抗体导致 NMJ 突触后膜的 AChR 破坏， 造成 NMJ 的信息传递障碍，导致肌无力的 发生
抗AChR抗体产生的原因：不清
病毒感染：分子模拟
AChR
病毒
遗传因素：
VGKC VGCC
MuSK
AChR
Muscle fibre
AChR antibodies lead to loss of AChR in myasthenia gravis
抗AChR抗体阴性的重症肌无力
seronegative MG , SNMG
15-20%（5-30%）患者血清中未检测到抗AChR-ab。 临床表现与AChR抗体阳性的患者相似；对免疫抑制剂治
抗Ryanodine受体(RyR) 抗体
RyR位于肌质网的终池附近，是跨膜型钙通道蛋白，肌 膜去极化时将钙从终池释放到胞质中
4个同源亚基（564Kda）围绕一个中间孔 胸腺瘤有RyR表型表达 作用：阻断Ca2+从肌质网中释放
抗突触前膜抗体（PsMab)
1988年发现患者血清存在突触前膜蛋白抗体； 1996年报道患者检出IgM型PsMab； 以后发现PsMab在病程早期出现，提示突触前膜的损害较早。 机制：PsMab与突触前膜处的银环蛇毒素结合蛋白（-BTs）结
主要免疫区（MIR）： 亚基的aa66 -76
－bungarotoxin （银环蛇毒素）：特 异且不可逆与AChR结 合
AChR 抗体致病的可能机制
竞争性阻断ACh与AChR的结合 加速AChR 降解(快2－3倍） 抗体引起的补体介导的突触后膜溶解作用 不同的抗体有不同的特性，具有高浓度抗体而症状轻的人，抗体可
合，通过抑制慢K+ 通道而延长动作电位时程，从而影响ACh囊泡 的迁移、释放及肌纤维的兴奋收缩，间接破坏AChR 用单纯PsMab阳性患者的血清或IgG 能复制出EAMG ，提示PsMab可 能参与MG 的发病。 但无-BTs主动免疫动物而诱导出肌无力症状的报道。
其他抗体
抗电压门控性钾通道抗体、抗电压门 控性钙通道抗体与MG的关系尚在研究 之中。
胸腺
80-90％合并胸腺异常 胸腺增生：65％，年轻人中有80％。皮质萎缩，髓质扩大，
在髓质内有淋巴细胞增生、生发中心形成（周围有Th、B 和浆细胞，IgG，类似于淋巴结和Haschimoto甲状腺炎 的改变)。胸腺切除后95％缓解。 胸腺萎缩：少数 胸腺瘤：10-15％的MG有胸腺瘤，30-60％的胸腺瘤合并 MG。 SNMG胸腺改变轻，且血管周围炎细胞浸润少
SIFs收缩速度快、耐疲劳性强，但突触后膜皱褶少，AChR和钠离子 通道量少，接受神经刺激的激活频率100-600Hz（骨骼肌仅为5Hz150Hz），产生的终板电位和所需产生的动作电位之间存在较大差距， 致安全系数（SF，神经冲动所致的终板电位与肌肉运动所须的动作 电位的差值）降低，易疲劳。
MIFs终板电位很小，突触后膜对去极化降低更为敏感。 除提上睑肌外眼外肌NMJ表达胚胎型AChR。T 细胞对ε的应答非常
抗Ryanodine受体(RyR)抗体和抗Titin 抗体
与AChR抗体水平有明显的相关性。
抗Titin抗体
1979年发现MGT血清能与骨骼肌中的某个蛋白质相作用。 Tintin又称连接素(connectin)，是脊椎动物中除粗细肌丝以外的第三
种横纹肌结构蛋白,分子量约为300万Da，在肌纤维中起蛋白组建、维 持静止张力与拉长弹性等重要作用。 机制：胸腺瘤新生上皮细胞含有Titin MIR，可致敏成熟的T细胞，启 动抗Titin的自身免疫性。
能只影响突触传递或AChR更换率，而有些低浓度抗体有较重的症 状，该抗体能有效影响AChR的功能及更换率。
AChR数和AChR抗体的竞争终板电位波幅不足不能产生动作电位 终板处传递阻断； 许多终板处传递阻断 肌肉收缩力。
眼外肌最易受累
连续活动最多，运动单位有最少AChR。80％为单神经支配（SIFs）， 其余20％为特有的多神经支配肌纤维(MIFs)。
Signal sequence 16-like domain
Cysteine'-rich domain
Kinase domain
agrin–MuSK–rapsyn–nACh receptor pathway:
agrin活化 MuSK 成双体并磷酸化 Rapsyn 磷酸化 AChR聚集
抗肌肉特异性肌酶抗体 MuSKab
40-70%的SNMG 患者血清中可检测到MuSKab 肌联蛋白（Agrin）存在时MuSKab可抑制AChR的聚集 MuSKab阳性MG的NMJ处运动终板形态学改变较AChRab
阳性MG少见，MuSKab可能通过非补体介导的机制致病。 AChR ab阳性的患者（SPMG）的血清IgG 不能与MuSK结合。 据血清学可将MG分为3种亚型：AChRab阳性
疗亦敏感；给小鼠注射SNMG 患者的血清或IgG 亦能复制 出MG 模型。 其他抗体介导的免疫病 与细胞表面的其他分子结合而间接影响AChR 功能。
肌肉特异性激酶 MuSK muscle specific kinase
酪氨酸激酶受体家族成员之一 突触后膜 胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区：接受神经元分泌的Agrin 的信息；和Rapsyn与AChR 复合体 相作用，启动AChR 在后膜的聚集 胞内区：启动AChR 的转录 作用：发育的必须成分
Nerve terminal Acetylcholine
VGKC VGCC
AChR
Muscle fibre
AChR in myasthenia gravis
Targets for antibodies at the neuromuscular junction