原料药验证主计划

氢溴酸加兰他敏

原料药验证主计划 VALIDATION MMASTER PLAN

文件编号：

No.：

起草

分发：QA及各验证小组1导言

本文件为氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划（VALIDATION MASTER PLAN）,是阐述氢溴酸加兰他敏原料药应进行验证的各个系统﹑验证所遵循的规范﹑各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划，是指导氢溴酸加兰他敏原料药进行验证的纲领性文件。

氢溴酸加兰他敏（Galanthamine Hydrobromide）是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。并且氢溴酸加兰他敏（galantamine hydrobromide）已于2003年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。

浙江一新制药股份公司于2002年对国内外市场调研后和南京华威医药科技开发公司合作开发氢溴酸加兰他敏，该原料药于2003年8月经浙江省药品监督管理局浙药监安[2003]248号批复立项，一新公司开始筹建原料药GMP生产车间。

2公司及生产车间概况

2．1公司简介

浙江一新制药股份有限公司成立于1993年，从事天然药物﹑中药化学药制剂的生产。公司生产车间面积共计平方米，符合中国GMP标准。

公司有六个药品生产车间：原料药生产车间﹑提取车间﹑口服固体车间﹑口服液体车间﹑外用制剂车间﹑大容量注射剂车间（厂外）。

2．2公司组织机构图（见附件）

2．3氢溴酸加兰他敏原料药厂房设施及公用系统

2．3．1氢溴酸加兰他敏原料药车间

厂区布局：原料药车间位于厂区提取大楼内（见厂区总平面图），厂区北为路，南为小路

及福利学校，东为绿化的山地，西为环城东路，厂区周围无污染源，提取大楼位于厂区东偏南部分。

厂区内设有二条主通道，物料运输由厂区西面南侧边上大门进出，人员由厂区西面正大门进出，厂区内部道路规划合理﹑便捷，道路两侧种植草皮﹑树木，环境良好。

原料药车间总面积平方米，净化面积为平方米。

原料药生产线中的生产工序包括：石蒜渗漉加兰他敏粗提取﹑加兰他敏溴化成精结晶﹑结晶精烘包，主要生产设备为多能提取罐﹑外循环单效浓缩器﹑萃取塔﹑真空浓缩罐﹑真空球形浓缩罐﹑结晶罐﹑旋转蒸发仪﹑热风循环干燥箱﹑振荡筛﹑V型混合机﹑封口机等。2．3．2质量检验场所

质量检验场所设车间中间体质量检测室和公司中心化验室，中间体质量检测室位于原料药车间内，中心化验室位于公司科技质检楼二楼全部及一楼部分，设置有：色谱室﹑仪器室﹑理化室﹑标化室﹑微生物检验室﹑试剂室﹑留样室等。总面积750平方米。2．3．3仓储

仓库：设有成品库﹑原料（固体）仓库﹑原料（液体）仓库（危险品库）﹑包装材料库﹑标示材料库﹑不合格品库。

2．3．4其它公用工程：

空调站：中央空调净化系统（HVAC）。

纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为3吨/小时。

供电：接入工业区电网，装机容量500KW，并自备120KW柴油机发电机一台。

供汽：建有4吨/小时及2吨/小时锅炉各一只，并有配套的蒸汽管网。

环保：污水处理站一座，日处理能力100吨，经处理合格后排入工业区污水管网。

冷却循环水：250吨/小时循环冷却水系统一座，并可扩建成500吨/小时。

冷冻水系统：30万大卡制冷能力﹑100吨/小时流量。

洁净压缩空气：建有由无油空压机﹑精密过滤﹑干燥等组成的系统机组。

真空：建有水喷射式真空机组（40KW）。

2．3．5原料药生产能力

氢溴酸加兰他敏原料药约300kg/年

工艺流程图参见附件

2．4工厂操作流程图（见附件）

环境控制区域图表

物料流程图

人员流程图

样品流程图

3标准

3．1公司文件

一般分类（见附件5）

验证SOP

验证管理

质量保证和质量控制

生产程序

3．2指南

美国FDA cGMP CFR210和211

ICH指南：Q7A活性药物成分GMP指南

稳定性：ICH Q1A（R），Q1D

杂质：ICH Q3C，Q3A（R）

4目的

该项目包括主计划所述的系统、设备和公用设施的验证。包括在主计划中的信息和程序是用于验证氢溴酸加兰他敏生产系统的，以按要求来证明符合cGMP、操作及2001年8月

颁布的“行业指南：原料药的Q7A GMP”的概念。

验证工作的预期结果是提供各项设施、设备和系统的生产能力和适用范围的大体情况，从而高效地生产原料药。各项设施经设计来生产*氢溴酸加兰他敏。验证主计划还将提供必需记录的文件及其存储、变更控制指南和其他维护验证程序的大体情况。

验证主计划的目的是：为被定义范围的验证程序奠定基础；为公司参与验证工作的人员提供项目专业培训；为管理状况和进度制定一个更新方法；为了审计员或法规机构的利益，提供该项目的介绍和详细情况；罗列工厂/工艺所需的基本验证和运作程序；提供这些验证方案的一般基本验收标准概要；和成为用于资源规划和调度的工具。

5验证机构及相关部门职责

5．1验证机构及职责

5．1．1氢溴酸加兰他敏GMP验证领导小组

组长：

副组长：

组员：

5．1．2根据验证项目和内容设立验证小组

公用系统及设备验证小组：林军（组长）石林根饶奇宋国清陈赛良陶礼萍

工艺验证小组：陈红辉（组长）方金法陶礼萍宋国清李爱珍金锡兰

清洗验证小组：方金法（组长）陶礼萍宋国清

检测仪器验证（校验）小组：宋国清（组长）毛建球郭德勇饶奇

5．1．3GMP验证领导小组组长，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。

GMP验证领导小组副组长，负责验证工作的组织协调和实施。

GMP验证领导小组负责验证主计划和各项验证方案的起草制定和验证报告的审核。

各项目验证小组组长，具体负责按验证方案组织验证实施并起草验证报告。

5.2相关部门职责

5．2．1工程部职责

5．2．1．1支持验证主计划验证步骤中所述的具体方案。

5．2．1．2书写或修改指定的。

5．2．1．3保证对与验证方案相关的工程部人员进行适当培训，并维护培训记录。

5．2．1．4验证方案中包括工程部的职责，所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，对设备或者系统进行适当的校准和维护，备件可用等）。

5．2．1．5指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在实行鉴定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

5．2．1．6提供验证方案的全部设计图纸、规格、购买合同文件和供应商资料。

运行人员将实施验证方案，并确保IQ、OQ、PQ/工艺和满足质量特性的要求

操作准备、校准、和维护SOPs。

5．2．2 生产部门职责

5．2．2．1支持验证主计划验证步骤中所包括的工作方案。

5．2．2．2书写或修改指定SOPs。

5．2．2．3对与验证方案相关的药品生产部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。

5．2．2．4为起草主计划和实施验证方案提供全部必要的操作程序和文件。

5．2．2．5验证方案包括药品生产部门的职责，对所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，材料的可用性、设备测试日程、人员培训等）。

5．2．2．6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在实行设备操作和取样操作提供帮助。

5．2．2．7生产部门将实施验证方案，确保IQ、PQ、工艺/PQ和满足质量特性的要求。5．2．2．8一旦验证方案完成，药品生产部门将进行采集数据和完成总结报告。如果注明有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA部门，而且适当的药品生产人员将确保在总结报告中包括正确的结论。

5．2．2．9 在将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。

5．2．3QA部门的职责包括：

5．2．3．1执行主计划。

5．2．3．2支持在验证主计划指导下的各系统的验证工作。

5．2．3．3书写指定SOPs。

5．2．3．4建立和批准主计划中所规定的验证验证方案的书写格式。

5．2．3．5为验证工程师或者书写验证方案人员提供指导、提供监督人员的要求、验证测试设备和为执行OQ和PQ验证方案的时间表，包括：所需人员数，所需时间，采样类型，及进行何种分析。

5．2．3．6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在取样和设备操作中提供帮助。

5．2．3．7审批全部的验证方案，并证实所需的SOPs和SOPs的实用性和培训完成情况。

5．2．3．8对审阅验证文件的生产和运行部门进行监督。

5．2．3．9批准最终验证报告，包括对验证接受标准的确认。

5．2．3．10.维护（颁发和保存）全部受控文件，包括验证验证方案。

6 验证方法

6．1所有的验证要按照书面的方案进行。每一个方案要描述一特定系统、设备、公用设施或他们的结合。方案要包含或提供完成验证所需的所有信息。方案的编写、所有验证相关行为都应符合公司内的方式或由适当的有资质的人员开发和批准。

6．2该文件（验证主文件）建立了科学评估的依据。在设备/公用设施被确认（验证）之前该文件应建立起必须符合的一般性的接受标准。在IQ、OQ和PQ方案文件建立时，应确立和预先批准具体的接受标准。

6．3确认（验证）应包括安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)或工艺验证(PV)。辅助性验证和文件（例如，清洁验证、分析方法验证、校正和标准操作规程）要支持这些确认（验证）。

6．4关键仪器应进行校正。

应按照被批准的验证方案进行全部的验证工作。必须在进行确认（验证）的过程中完成数据的记录。在确认期间任何额外的测试和抽取的样品都应记录在案，或者将原始数据表格附到验证方案上。

在执行验证方案过程中观察到的任何偏差或者超标都将被记录在案。所有必要的记录文件（验证方案、数据表格、购买合同附件、实验报告、数字条打印输出、记录图表、原始数据附件等）都必须归档到受控档案中。

?完成现场工作并获得批准后，及时准备总结报告，总结报告的信息和数据应来源于IQ、OQ、PQ以及工艺验证的数据和分析。最后由最初批准验证方案的验证小组成员审阅和批准验证报告

6验证原则及要求

6．1 须制订主计划并按计划实施验证

6．2有完整的验证文件并经过批准，特别是工艺验证是质量管理部门决定产品是否准予

投放市场的必要条件，并确保用户最终使用并投放市场前完成所有验证且符合要求。6．3必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。应当以量化的标准来评估验证的结果。

6．4验证方案应当包括验证的目标、可接受标准。验证方案须经审核、批准后方可实施。6．5必须根据批准的验证方案对公用工程系统、设备、仪器仪表、工艺及清洗验证进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同于生产条件）下进行。

6．6除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，工艺验证的产品批不得少于3批，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，工艺验证前所用的设施设备、工用工程及仪器仪表、检验方法须有适当的验证合格文件。

6．7定期进行预防性维修及校正/校验并有相应记录，厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并及时更新。

6．8验证文件应符合安全可靠及具有可追溯性，验证文件的保存部门及期限按文件档案管理规程进行。

6．9系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表等均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。

6．10已验证系统需作必要的变更时，按变更管理规程进行。与变更相关具有可追溯的变更审查及批准文件，均应归档。

6．11关键系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其已验证过的状态。

7设备、公用设施和系统的确认

7．1安装确认方案

此方案的执行应确保公用设施、系统、设备已正确安装，符合设计标准和生产商的建议。在IQ方案中应包括系统的描述。应列出生产厂家、型号、性能、建筑材料（适用时）和其他系统中每一个设备的元件的其他相关信息。应注明所使用仪器为关键性的或非关键性

的，并列表。

7．1．1安装确认方案应包括：

7．1．1．1检查设备安装清单，以保证符合cGMP、生产厂家的相关建议和用于所需目的的设备适应性。

7．1．1．2有关所需的校正、安全、改变控制、零配件清单、材料数据表、所需的辅助设施（水、气、汽、HAVC）等的验证的信息。

7．1．1．3系统的物理参数、设备的维护，包括用途。

7．1．1．4用有关系统工程图纸、制图、说明书、数据表和质量标准来表示证明设备的安装和放置地点。

7．1．2安装确认的通用接受标准：

7．1．2．1IQ必须证明系统安装符合设计图纸和说明书，并随时可以进行安全操作。IQ将为现有的系统和设备建立工程文档包括设计、操作和维护说明。利用以下通用验收标准验证系统或设备。

7．1．2．2必须根据工程图纸和文件安装系统。必须获得设备系统的各项设计文件，并包括在验证文件内。文档包括但不限于如下内容：

?工艺和公用设施流程图

?管道和仪器图

?设备说明书

?供应商数据

?电路图、控制系统图、流程图和逻辑图

?由供应商提供的IQ文档应在验证方案中特别指出，并对其进行审阅

A. 必须清楚地描述设备和仪器的供应商、型号、容量和其他关键要求。

B. 必须依照程序完成电线的配线工作，并且符合NIST(国家标准和技术协会)的规

定或者其它等同标准。

C. 对于发动机、搅拌器和泵，必须说明供应商对电的要求、型号和功率/或输出容

量。

D. 在压力或真空条件下操作的管道系统和设备应该经过测试和确认。所有容器的

额定操作压力大于或等于2.0 bar（绝对压力），要符合ASME(美国机械工程界)

或者同等标准。

E. 必须清洗管道系统，以清除污垢，并将清洗程序备录在案。

F. 材料必须符合说明书，并适用于要求。

G. 对于计算机化控制系统和可编程逻辑控制器，必须获得应用软件的副本，并且

要清楚的注释，从而为写工艺描述和系统流程图提供参考。测试标准在工艺控

制系统记录。

H. 被批准验证方案IQ/OQ/PQ的文档要归档保存。

运行确认方案

运行确认的执行应在安装确认(IQ)执行完成后以及任何会影响运行确认(OQ)执行的突出

问题解决后进行。OQ是能够确定系统按指定操作，并且满足控制操作参数的计划要求。验证方案应该包括一系列可适用的支持性程序和与必需测试相关的可调节的关键参数。OQ测试不必根据确切的工艺参数进行，而是建立性能基线以保证设备/系统按预期投入使用，并且将来可以用于发现问题或者“推翻”评估。

运行确认方案应包括：

测试名称：在页眉清楚的标明被执行的测试名称。

测试目的：陈述测试的目标或目的。

测试方法：测试方法如下所述，测试包括的项目如放置热电偶说明、测试、喷

射方式、检验警报器和检验发动机的速度。

测试设备：列出执行验证方案所必需的非系统仪器和设备。包括型号、序列号、

制造商和校准时期。

验收标准：列出系统在工艺过程中可被接受使用时必须执行的操作参数、结果：

留空白来记录测试过程中获得的相关结果。

结论：陈述是否符合验收标准

OQ也包括被质量需求的操作测试，按要求在整个系统中限定系统和/或质询系统的操作性能。

应该对工艺执行OQ，以确定系统能够满足预定要求。对用于公用系统的样品取样，应确保现有的系统合格。一旦确定公用系统合格，将在工程车间执行在线监控。

验证方案OQ的核心内容如下（但不限于）：

1. 校准仪器的确认和校准时间

2. OQ通用测试内容和接收标准

3. 环境条件

4. 新设备要制定可行的标准操作程序（SOP），至少是草稿

5. 设备操作使用前确认

6. 联锁制动和安全控制检测

7.PLC(可编程序逻辑控制器)系统的保密功能确认

8.点动运行功能的检查

9. 电机旋转方向的检查(电机调试)

10. 报警确认/线路确认

11. 停电恢复后的启动确认

12. 屏幕显示

13. 操作系统的启动/控制确认测试

14. 硬件/软件相容性验证

15.错误信息显示功能的确认

16.打印功能的检查

17.极限试验

18.操作顺序

19.电源开启/关闭

20.窗口操作系统的确认（或荧光屏显示功能与实际一致性确认）

21.温度、压力、真空度、气密性测试

22.阀门灵敏测试

23.数据打印软件的测试

24.设备特定功能测试

运行确认的内容

●应用的SOP

●使用清单

●工艺描述

●用于实施检查的检查仪器

●检查仪器校验

●关键参数（如搅拌机的速度、转速、时间）●功能测试（清单）

●功能测试总结

设备运行确认

功能测试总结

设备描述

设备号

型号

序号

功能测试号

测试描述

所需测试仪器/设备

测试规程

接受测试结果的批准人

结果

结论

起草人

日期

运行确认的通用接受标准：

利用如下的通用验收标准批准系统或设备的各项OQ，并证明系统或设备能够按要求操作。

A. 必须根据被批准的验证方案或者程序实施所有必需的测试。

B. 自动化顺序、连锁、警报和记事器必须能按照设计重复地运行。

C. 对于由PLC控制的系统，不能有除程序中描述的以外情况发生。必须检验关键

仪器回路（可以为温度、压力等参数提供反馈控制）。

D. 在预期的环境条件下（比如温度），系统硬件软件必须能重复地运行，没有不

合格的结果产生。

E. 用于获得试验数据的指示和记录仪器必须按照批准程序和NIST的规定或同等

标准来校准。

F. 必须建立标准操作规程，确保在已验证参数内连续运转。在批准后，必须培训

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。 2验证目的通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

验证主计划

目录 1. 确认与验证的基本原则 (2) 2. 概述 (2) 2.1. 公司基本情况 (2) 2.2. 项目品种 (2) 2.3. 验证组织机构与职责 (2) 3. 确认或验证方案、报告的基本要求 (4) 4. 2018 年验证计划 (4) 4.1. 厂房设施和公共系统确认计划 (4) 4.2. 大生产设备确认计划 (4) 4.3. 实验室仪器设备确认计划 (4) 4.4. IT 设备设施、软件系统的验证确认计划 (5) 4.5. 工艺验证和清洁验证计划 (5) 4.6. 方法学验证计划 (5) 4.7. 研发设备确认计划 (5) 5. 确认与验证中的偏差处理和变更控制的管理 (6) 6. 再确认和再验证依据 (6) 7. 所引用的文件、文献 (6) 8. 附录汇总 (7) 1.确认与验证的基本原则各部门需根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，第七章，第一百三十八条~第一百四十九条、附件2《确认与验证》，结合风险评估，确定本年度（2018年）确认和验证的范围和程度。确认与验证应当证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 2.概述 2.1.公司基本情况 1111 2.2.项目品种详见“8.附录汇总”的“附录8”。

3. 确认或验证方案、报告的基本要求确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准并经过审批。确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析所得的验证数据和结果，撰写确认或验证报告。确认或验证报告应当经过书面审批。应进行验证偏差总结。 4. 2018 年验证计划 4.1.厂房设施和公共系统确认计划 2018年计划完成纯化水管路改造后确认、纯蒸汽确认、压缩空气系统再确认、固体制剂车间空调系统再确认、取样间空调系统再确认、实验室空调系统再确认、臭氧消毒有效期验证。详见附录1、公司验证主计划（VMP）、厂房设施和公共系统确认计划。 4.2.大生产设备确认计划 2018年计划完成移动清洗机性能确认；根据生产情况实施方锥混合机确认、气流粉碎机确认、多用途流化床制粒包衣机确认、xxx生产性性能确认、xxx生产线性能确认。详见附录2、大生产设备确认计划。

非无菌原料药工艺验证方案模版

工艺验证方案本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。验证小组成员方案制订方案审核方案批准

目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)

验证主计划管理规程

起草人：Initiator 起草日期：Drafting Date 审核人：Reviewer 审核日期：Review Date 批准人：Approver 批准日期：Approval Date 文件修改历史/Document History 【目的】：指导本公司在各项验证过程中，有组织、有计划、有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。【范围】：适用于本公司所有确认与验证工作的组织、管理和执行。【责任者】：验证小组【内容】： 1、简介 1.1公司简介

XXXXXXX在2008年12月年通过了GMP认证，生产地址为xxxxxx，由于2010年公司整体搬迁至xxxxxx，生产地址发生了变更，为新的xxxxx全厂搬迁项目一期联合厂房，建筑物为局部三层框架结构，厂房建成时间为2013年，总高度17.3m，建筑物占地面积为3782.8m2，建筑面积8110.1 m2。厂区严格按照《药品生产质量管理规范》（2010版）总体设计，主要包括原料药车间、制剂车间、质检中心、成品库、原辅料、包材库。公司生产品种包括原料药：甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸固体制剂：片剂、胶囊剂、颗粒剂 1.2验证总计划范围 1.2.1 厂房设施及公用系统确认； 1.2.2 仪器校验与检验方法验证； 1.2.3 设备确认； 1.2.4 清洁验证； 1.2.5 工艺验证。 2、生产区域概述 2.1 厂房设施及公用系统说明：公司拥有原料药5个品种：甲硫氨酸、苏氨酸、丙氨酸、脯氨酸、乙酰谷酰胺；片剂：39个品种，51个品规；胶囊剂：14个品种，15个品规；颗粒剂：2个品种，5个品规。公司现有厂房、设备能满足生产所需；质管部检验设备能满足生产品种的检测。 2.2 人流及物流说明： 2.2.1 整个厂区分有人流和物流通道。生产、行政、生活和辅助区已全部分开。对厂区的环境进行了绿化，基本无露土。 2.2.2 生产按洁净区级别要求，划分了人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、缓冲间，再进入生产操作间。物流通道分为物净间、缓冲间/传递窗，再进入洁净区。人流通道分为更衣、洗手、消毒等措施进入生产操作区。 2.3 设备说明见各设备操作规程及工艺规程。 2.4 工艺说明见各产品工艺规程。 3、验证组织机构及职责 3.1 验证领导小组 3.1.1 成立验证领导小组，验证领导小组的成员主要由公司质管部、生产部、工程部、物料部负责人构成。 3.1.2 验证领导小组设组长一名，并设专职验证职能机构——质管部负责日常验证组织管理工

新版GMP验证施管理规程完整

目的：建立组织机构，规定各部门在验证中的职责；描述验证文件体系，确保验证工作系统化、规范化，符合GMP要求。适用范围：本规程适用于本公司GMP相关的验证活动：洁净厂房、公用系统、设备验证、工艺验证、清洁验证、仓储物流系统验证、实验室系统验证、检验方法确认与验证等验证。职责：质量副总、生产副总、质量保证部、生产技术部、设备动力部、物资仓储部、实验室、生产车间执行本规程。内容： 1 定义和缩写 1．1验证：证明如何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 1．2 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。适用范围：具体、针对达到对象，如设备、方法。 1．3 校准：规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 1．4 合格标准：常指某一机器设备、设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准予交付使用的证明文件。 1．5 验证总计划：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准、被验证的厂房设施、系统、生产工艺、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件的管理要求、验证大体进度计划等内容。 1．6 验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如空调净化系统、制药用水系统、配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制定，每一系统制定验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。 1．7 验证方案：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。 1．8 验证报告：对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

原料药工艺验证

发布日期20080709 栏目化药药物评价>>综合评价标题药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识作者魏农农部门正文内容 [摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结，希望对制备工艺的研究和验证有所启示。 [关键词] 制备工艺研究，工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的

目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。 1、小试规模样品的工艺研究和优化小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。确认最佳处方的组成在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。工艺参数的评价一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包

验证管理与验证主计划

1 验证管理与验证主计划 2 内容提示验证在我们的日常生活中应用验证的概念为什么要验证验证的目的 GMP（98）对验证的要求验证的步骤验证方法的分类与选择验证的管理验证检查的方法与缺陷分析验证文件的要求验证主计划 3 验证在我们的日常生活中应用购买手机够买之前你要做什么？购买的时候你要做什么？购买以后你要做什么？ 4 在买手机的时候的活动购买之前（DQ：设计确认）：选型（功能、质量、外观、价位、品牌等）经销商的选择（信誉、方便性、可选性、折扣等）采购计划和质量标准 5 在买手机的时候的活动购买时（IQ：安装确认）：检查外包装是否开封、包装完好性？实物检查，核对型号、外观检查？附件复核（配件、电池、耳机、赠品的数量、型号、质量核实）说明书、保修卡的合适 6 在买手机的时候的活动购买时（OQ：运行确认）（插卡、装电池）屏幕显示操作键测试菜单功能检查（设置）软件版本、手机状态确认网络连接

短信测试 7 在买手机的时候的活动在购买手机后（PQ：性能确认）（使用中）电池使用情况通话质量使用功能手机稳定性 8 什么是验证？证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 9 为什么要进行验证？大多数过程不能100％加以证实；大多数产品不能100％进行测试；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及计规范要求；保证优质产品，降低废品率，在药品制造过程出错时能够找出其故障原因进行解决。 10 药品生产验证发展的里程美国药厂新药申请灭菌程序验证指南美国首版 GMP公布美国首版 GMP公布 1962年 LVP的GMP 草案公布 LVP的GMP 草案公布 1976年 1984年美国《药品生产验证》出版（92年再版) 药品质量保证计划

原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。范围：责任：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。内容： 1、验证实施小组成员

部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容：验证所需文件3.1．原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案

振动筛：

2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在．原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序

工艺验证的方案模版原料药

工艺验证方案本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。验证小组成员方案制订方案审核方案批准

验证主计划(VMP)模板

验证主计划 VALIDATION MASTER PLAN 项目编号Project Number ---------- System By

验证主计划批准

目录一．前言 (4) 二．公司及工厂概况 (4) ◆公司简介 (4) ◆公司组织机构图 (4) ◆公司产品 (5) ◆项目描述 (6) ◆操作流程图 (7) 三．公司标准 (8) ◆指南 (8) 四．主计划目的 (8) 五．部门职责 (9) ◆运行（工程）部门XXX-设备工程师 (9) ◆药品生产( 原料药)部 XXX –生产主管 (9) ◆QA部门XXX- QA 主管 (10) ◆验证部门XXX –验证&培训组织者 (10) 六．验证方法 (11) 七．设备、公用设施和系统的确认 (11) ◆安装确认草案 (11) ◆运行确认草案 (12) ◆性能确认草案 (14) ◆工艺验证 (16) ◆总结报告 (16) 八．验证支持系统 (17) ◆校正 (17) ◆SOPs操作程序和SOPs书写程序 (17) ◆清洁验证 (17) ◆人员培训 (17) 九．修改、变更控制和再验证 (17) 附件1 工厂全面规划图 (18) 附件2 公司组织机构图 (19) 附件3 工艺流程图 (20) 附件4 设施及操作流程图 (21) 附件5 公司标准操作程序 (22) 附件6 需验证的设备设施系统 (23) 附件7 验证项目时间表 (24)

一．前言验证主计划所述方法，应验证用于控制工艺步骤的设备和公用系统。主计划目的是提供关于验证工艺和验证工厂设施、工艺设备和公用系统所采用的方法。另外，主计划包括如下内容： ?列出负责执行验证程序部门的职能。 ?描述将被验证的工厂、工艺和设备，包括对支持设备和系统的确认。 ?关键性的控制工艺设备、设施、系统和/或公用设施的一般验收标准。 ?用于验证工作的一般文件记录要求。二．公司及工厂概况 ◆公司简介公司是公司成立于____年，专门从事于____类产品的研究、开发和商品化生产。公司生产车间面积共计_____多平方米，符合中国GMP标准。主要的实验室和生产设备都是从________进口的。 _____年该公司原料药的年产量达工厂有____个车间：填充车间（建筑01），原车间（建筑02）和新车间（建筑03）；三个仓库：原料和包装材料贮藏室（建筑01-2和建筑01-4）；溶媒的地下仓库（建筑06）；贮藏工具和其他仪器的仓库（建筑05）。（见附1）。 ◆公司组织机构图公司拥有充足的负责生产运行的主管人员。QA主管和生产主管分别向总经理汇报工作（见附2）。 ◆公司产品

验证总计划(超详细)

1.0 前言 …………………………… 2.0 公司概况 …………………………… 2.1 公司简介 …………………………… 2.2 公司组织机构图 …………………………… 2.3 部门职责 …………………………… 2.4 项目描述 …………………………… 3.0 总计划介绍 …………………………… 3.1 总计划目的 …………………………… 3.2 总计划范围 …………………………… 3.3 验证原则 …………………………… 3.4 依据的法律法规 …………………………… 4.0 术语和定义 …………………………… 5.0 待验证生产区域介绍 …………………………… 5.1 厂房设施及公用系统说明 …………………………… 5.2 设备仪器说明 …………………………… 5.3 人流和物流说明 …………………………… 5.4 产品清单 …………………………… 5.5 原辅材料 …………………………… 5.6 设备流程说明 …………………………… 5.7 工艺流程说明 …………………………… 5.8 公用工程流程说明 …………………………… 6.0 支持性文件 …………………………… 6.1 文件管理程序 …………………………… 6.2 预防维修程序 …………………………… 6.3 计量校验程序 …………………………… 6.4 清洁程序 …………………………… 6.5 偏差处理程序 …………………………… 6.6 变更管理程序 …………………………… 6.7 人员培训程序 …………………………… U n R e g i s t e r e d

7.0 验证组织机构及职责 …………………………… 7.1 验证组织机构图 …………………………… 7.2 验证委员会组成及职责 …………………………… 7.3 验证小组组成及职责 …………………………… 8.0 验证文件的管理要求 …………………………… 8.1 验证文件的审批程序 …………………………… 8.2 验证计划 …………………………… 8.2 验证方案 …………………………… 8.2 验证报告 …………………………… 8.2 验证证书 …………………………… 8.3 验证文件的编号 …………………………… 8.4验证文件的归档 …………………………… 9.0 验证实施 …………………………… 9.1 验证类别 …………………………… 9.2 验证方法 …………………………… 9.3 验证项目汇总 …………………………… 10.0 厂房设施的验证 …………………………… 10.1 设计确认 …………………………… 10.1.1 用户要求URS …………………………… 10.1.2 设计说明书FDS …………………………… 10.1.3 设计图纸 …………………………… 10.2 安装确认 …………………………… 10.3 性能确认 …………………………… 10.4 日常监控与再认证 …………………………… 11.0 空气净化系统的验证 …………………………… 11.1设计确认 …………………………… 11.2 安装确认 …………………………… 11.3 室内装修检查 …………………………… 11.4 检测仪器的校准 …………………………… U n R e g i s t e r e d

原料药验证主计划

氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划 VALIDATION MMASTER PLAN 文件编号： No.：起草

分发：QA及各验证小组1导言

本文件为氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划（VALIDATION MASTER PLAN）,是阐述氢溴酸加兰他敏原料药应进行验证的各个系统﹑验证所遵循的规范﹑各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划，是指导氢溴酸加兰他敏原料药进行验证的纲领性文件。氢溴酸加兰他敏（Galanthamine Hydrobromide）是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。但它易为病人耐受且不良反应少。AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。并且氢溴酸加兰他敏（galantamine hydrobromide）已于2003年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。浙江一新制药股份公司于2002年对国内外市场调研后和南京华威医药科技开发公司合作开发氢溴酸加兰他敏，该原料药于2003年8月经浙江省药品监督管理局浙药监安[2003]248号批复立项，一新公司开始筹建原料药GMP生产车间。 2公司及生产车间概况 2．1公司简介浙江一新制药股份有限公司成立于1993年，从事天然药物﹑中药化学药制剂的生产。公司生产车间面积共计平方米，符合中国GMP标准。公司有六个药品生产车间：原料药生产车间﹑提取车间﹑口服固体车间﹑口服液体车间﹑外用制剂车间﹑大容量注射剂车间（厂外）。 2．2公司组织机构图（见附件） 2．3氢溴酸加兰他敏原料药厂房设施及公用系统 2．3．1氢溴酸加兰他敏原料药车间厂区布局：原料药车间位于厂区提取大楼内（见厂区总平面图），厂区北为路，南为小路

工艺设计验证方案模板

奥美沙坦酯工艺验证方案

湖南迪诺制药有限公司目录一、引言 1、概述 2、验证目的二、生产工艺三、生产匹配文件四、生产过程验证五、验证结果与评价六、验证结果的最终审批七、再验证周期附录一、中间体Ⅰ合成工艺验证试验数据表附录二、中间体Ⅰ合成工艺验证试验数据表附录三、一次精制工艺验证实验数据表附录四、二次精制工艺验证实验数据表

一、引言 1、概述：奥美沙坦酯原料药生产工艺规程是在经初步中试研究基础上制订出的产品生产方法的文件，在对具体生产设备和生产环境验证合格的基础上以确认本工艺规程是否对产品质量产生偏移，同时确认该工艺投入批量生产的可行性。 2、验证的目的 2.1 对奥美沙坦酯进行工艺验证，用已通过设备验证的生产设备系统，在生产上验证3个连续商业化生产批量的产品，验证生产的工艺规程和“标准操作规程”的可行性和重现性，是否能够达到规定的质量标准。 2.2 根据验证过程，通过3个商业化生产批量的验证结果，确认是否需要调整工艺条件及参数。 2.3 实际考查验证工艺条件对大生产的适应性，作出结论性报告。 2.4 制定切实可行的“工艺规程”和“标准操作规程”作为商业化生产的依据。二、生产工艺： 1、生产工艺流程及说明（见奥美沙坦酯工艺规程及各岗位标准操作规程） 2、验证方法：按照工艺规程，批生产记录及岗位标准操作规程的要求和规定生产批量（投料量1.0kg／批，生产三批），并按GMP文件要求对生产过程各点进行监控、测定，分析，讨论，评估，确认工艺过程的可行性及重现性。 3、生产品名：奥美沙坦酯包装规格：1kg/桶生产批量：1kg/批，共3批 4、生产工艺：（见奥美沙坦酯工艺规程）三、奥美沙坦酯原料药生产需要的相关文件应与工艺规程中设立的软件相匹配（见奥美沙坦酯工艺规程）

化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 2015 737号附件2

附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法

3.2.S. 4.3分析方法的验证 3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资

验证总计划与年度验证计划

... . . 1. 验证方针与本文件的目的 1.1验证方针 GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。没有良好有效的验证工作，就谈不上GMP管理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是GMP管理的最重要工作之一。鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在GMP管理的重要位置，并给予高度重视。为此提出下列验证方针： ●充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证。 ●当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。 ●当验证状态发生漂移时应进行再验证。 ●关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。 ●检验方法发生变化时应进行验证。 1.2本文件的目的本验证总计划（VMP）根据本公司验证管理规程（文件号XXXXX）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足GMP有关验证的要求。

本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。 2一般概述 2.1公司简介 ●公司基本情况公司全称是，公司成立于____年，专门从事于____类产品的研究、开发和商品化生产。公司现有XX 个生产车间,车间面积共计_____多平方米，符合中国GMP标准，已通过XX认证。_____年本公司原料药的年产量达XX。简要介绍公司平面布局情况、品种情况、车间情况、生产能力情况、仓库情况、其他建筑物情况。 “附录1 ，公司总平面布局图” ●人员概况及公司组织机构图简要介绍公司人力情况：公司组织机构图（见附录2，公司组织机构图）。 2.2工艺概述工艺流程图简要介绍（见附录3，工艺流程图）生产线介绍（前处理、发酵、合成、精制、公用设施）操作流程（人员流程、物料流程、样品流程、环境控制）（可以附件形式列出） 2.3产品概述

验证总计划指南中文版

验证总计划指南中文版发布时间：2011年7月4日信息来源：中国GMP技术联盟网被阅览数：471 2. 导言 PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：验证方案安装和操作确认非无菌工艺验证清洗验证本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。 2.1 本文件的目的 2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。 2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。 2.2 范围 2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。 2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。 2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。 2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。 2.3 确认和验证的目的确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据： 2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification). 2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).

2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification). 2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification) 2.4 术语 2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。 2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。 2.5 何时进行确认和验证 2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。 2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。 2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。 2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。 2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。 2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。

原料药主要设备及用具验证方案

兰州大得利生物化学制药（厂）有限公司设备及用具清洁再验证方案原料药主要设备及用具清洁兰州大得利生化制药(厂)有限公司

兰州大得利生物化学制药（厂）有限公司设备及用具清洁再验证方案原料药主要设备及用具清洁验证方案制订人：年月日验证方案审核人：年月日验证方案批准人：年月日

1 适用范围本验证方案适用于原料车间对主要设备及用具清洁验证。 2 职责检验结果的正确可靠。 QA验证管理员：负责验证工作的管理，组织协调验证工作，并总结验证结果。质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。 3 概述 3．1．我公司原料车间采用主要设备及用具清洁。由于该设备用于三个品种（胸腺肽溶液、抑肽酶、细胞色素c溶液）的生产，为证实所制订的清洁SOP的清洁效果具有良好的重现性，故需对主要设备及用具的清洁效果进行验证。 3．2．清洁后的评估项目：微生物限度、残留物限度。 4 验证目的确认主要设备及用具按《主要设备及用具清洁SOP》进行清洁后，如果各评估项目均达到预先设定的标准，则说明按该清洁程序清洁主要设备及用具是可以达到要求的清洁效果的。 5 清洁方法每批药物生产结束后，按《主要设备及用具清洁SOP》对设备及用具进行清洁。 6 关键部位确定根据该设备的结构特点和工作原理，确定最后一次清洗收集液为验证取样的关键部位。 7 参照产品的选定由于胸腺肽溶液分子量大难以清洗，故作为本次验证的参照产品。

8 验证方法 8．1．残留物限度检查可接受标准：胸腺肽溶液的残留应小于10ppm。即取本品适量加40%氢氧化钠溶液0.5ml，摇匀再加1％硫酸铜溶液1ml，溶液应不显紫红色。微生物限度检查可接受标准：每1ml中含细菌和霉菌、酵母菌的总数不得过100个。检验方法：取样→最后一次清洗结束后，由检验人员用已灭菌的器具取最后一次清洗液100ml，依据《中国药典》2005版二部检验，应符合规定。 9 验证的实施 9.1.以每批胸腺肽溶液生产结束后，主要设备及用具的清洁作为验证数据收集及评估单位，取连续3批作试验，清洁方法见《主要设备及用具清洁SOP》，取样及检验方法见上述。 9.2.记录验证数据（见附表） 9.3.分析数据，综合整个验证过程，得出验证结论。

原料药工艺验证方案

登记号：STP-PV-07-013 .......工艺验证方案及报告 .......公司

验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证工作小组 5.验证方案审批 5.1验证方案起草 5.2验证方案会签 5.3验证方案批准 5.4验证方案实施 6. 验证内容 6.1 人员 6.2 厂房设施、主要生产设备 6.3 生产工艺 6.4 .......的精制 6.5 .......的干燥 6.9 .......的包装 6.7 标签的物料平衡 6.8 产品总物料平衡 6.9 成品质量检查 7. 验证结论 8．验证进度安排 9．验证数据汇总及结论 10. 验证结果与评价

1．概述：本公司于2002年3月完成了原料药生产用厂房设施、主要生产设备的验证工作、空调净化系统、纯化水系统及主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。并于2004年8月进行了复验。验证结果：根据相应的标准操作规程进行生产，得到的产品较稳定，各项指标符合质量要求。本品的性状为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。我们编制了.......工艺规程修订方案及标准操作规程，并对操作人员进行了培训和健康检查。 2．验证目的：在生产用厂房设施、主要生产设备验证合格的基础上，按工艺规程、批生产记录及有关的标准操作规程连续进行三批试生产，证实工艺过程所得到的产品符合预定的质量标准的要求。 3．验证范围：本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下....... 的精制、干燥、包装工序，当上述条件改变时，需重新验证。 4．验证工作小组：成立由刘荣国、赵云龙、李艳芳、景巧敏、崇金忠组成的验证工作小组，由刘荣国担任组长。 5．验证方案审批